AT395153B - Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen - Google Patents

Description

AT 395153 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[l,5-a]-[1,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

worin A entweder die Gruppe -C(Rg)=N- bedeutet, R j Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -CORjq (worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt ) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt) bedeutet, R2 nieder-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxynieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyan-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COORjq (worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -CORjq (worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder die Gruppe -C(Rjq)=N-Rjj bedeutet, worin Rj j Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono-oder di-nieder-Alkylamino oder Arylamino und Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, Rg Phenyl, durch Halogenatome und/oder durch Nitrogruppen mono- oder di-substituiertes

Phenyl, Pyridyl oder durch Halogenatome oder Nitrogruppen mono-substituiertes Pyridyl bedeutet und eine der Gruppen a) b)

τ

bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyl oder die Gruppe R30"^J » X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, R^q Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ Wasserstoff oder zusätzlich nieder-Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, falls eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, oder worin A die Gruppe \ CH — N. oder g) bedeutet, eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, R^ Wasserstoff bedeutet undR j, Rj, R3 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welche gegebenenfalls eine Struktur aufweisen, in welcher der Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, und von deren optisch aktiven Formen.

In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck „nieder-Alkyl“ geradkettige oder verzweigte Cj-C-y-Kohlen-wasserstoffreste, vorzugsweiseC j-C4-Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck „nieder-Alkyl“ bedeutet auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl. -2-

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Der Ausdruck „nieder-Alkanoyl“ bedeutet den Säurerest einer Cj-Cp vorzugsweise C^-C^, Alkansäure, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl u. dgl., d. h. Reste der Formel -COR3Q.

Der Ausdruck „Halogen“ bezeichnet die 4 Formen Brom, Chlor, Fluor und lod.

Der Rg-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-Stellung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5'-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.

Im Falle von verschiedenen Substituenten R3 und R5 tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt

Der Ausdruck „Aryl“ bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest z. B. Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl u. dgl.

Der Ausdruck „nieder-Alkoxy“ bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwassers toffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.

Der Ausdruck „substituiertes Amino“ bedeutet eine -N^-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, z. B. Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z. B. Acetylamino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkylgruppe, z. B. Methyl; substituiert sein kann.

Der Ausdruck „ Aralkyl“ bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit aromatischen und aliphatischen Strukturen, d. h. eine Kohlenwassers toffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines nieder-Alkylrestes durch eine Arylgruppe, z. B. Phenyl, Tolyl u. dgl., substituiert ist

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel

,ÖB) worin R j' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R4' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des annelierten Benzolringes des Imidazobenzodiazepins sitzt und Rg Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, bedeuten.

Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter den Umfang der Formel I fallen, sind diejenigen der allgemeinen Formel

worin Ri', RY, RY und RY die in Formel IB angegebene Bedeutung haben, und RY nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet

Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein V erfahren, welches dem in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, Seiten 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische AktivitäL Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das (-)-Isomer. Das weniger wirksame (-)-Isomer kann erwünschtenfalls in die aktive racemische Form umgewandelt weiden, z. B. durch Behandlung mit einer nichtwässerigen Base, z. B. Natrium-t-butoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I,. worin ΓζΓ eine 8-Chlor- phenyl- oder 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Rj Wasserstoff oder Methyl, Rg 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 und R5 Wasserstoff bedeuten. -3-

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Der Ausdruck „pharmaypjirignh verwendbare Salze“ umfaßt Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden. hi den Rahmen vorliegender Erfindung fallen auch Verbindungen, welche durch Ringöffnung von Verbindungen dw Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und die Gruppe R4-Phenyl bedeutet, erhalten werden. Sol che Verbindungen haben die allgemeine Formel

worin Υθ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist und Rj, R2, R3, R4 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben.

Es wurde gefunden, daß sich bestimmte Verbindungen der Formel I in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel ID öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen derFormel TDkönnen als Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschließender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche derjenigen ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist.

Die Imidazo[l,5-a][l,4]diazepine der Formel I, die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H

worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und R nieder-Alkyl bedeuten und ^Zjj^ , Rj und R3 die in Formel I angegebene

Bedeutung haben, oder ein N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert, und b) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel

(XII) zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert, oder c) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung derFormel XII zu der entsprechenden Verbindung der Formel

-4. (xiv)

AT395 153 B reduziert, oder d) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel XTV zu der entsprechenden Verbindung der Formel

(XIX) acyliert, wobei einer unerwünschten Acylierung zugängliche Substituenten während dieser Reaktion in geschützter Form vorliegen, oder e) gewünschtenfalls die Hydroxygruppe in der 3-Stellung einer gewonnenen Veibindung der Formel XIV durch ein Halogen ersetzt, oder f) gewünschtenfalls das Halogen in dem Substituenten in 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

(XX) worin X für Halogen steht, durch ein Amin, Alkoxid oder Cyanid mittels nucleophiler Reaktion ersetzt, wobei Rj nicht Halogenalkyl bedeuten kann, und Hydroxyalkylsubstituenten während der Reaktion mit einem Alkoxid in geschützter Form vorliegen, oder g) gewünschtenfalls die Aldehydgruppe in 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

mit einem nieder-Alkyl-, Grignard- oder Lithiumreagens zur Reaktion bringt, wobei während dieser Reaktion R4-Hydroxyalkylsubstituenten in geschützter Form vorliegen, oder h) gewünschtenfalls der Substituent in 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden Verbindung der Formel

(XXIII) reduktiv dehalogeniert, wobei R4 in der Bedeutung Nitro oder Cyan durch eine Sandmeyer-Reaktion erst nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXIII gebildet werden und Rj nicht Halogenalkyl bedeuten kann, oder i) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel

(XII·) in 4-Stellung alkyliert, wobei kein Substituent mit aktivem Wasserstoff vorliegen soll, wenn die Alkylierung eines solchen Substituenten unerwünscht ist, und kein Halogenalkyl-Substituent vorhanden sein soll, oder j) gewünschtenfalls einen gewonnenen Alkohol der Formel -5- (XXII)

AT395 153 B R 10

worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, zu dem entsprechenden Acylderivat der Formel

.(XXXIV) worin Rjq die in Formel ΧΧΠ angegebene Bedeutung hat, oxydiert, wobei während der Oxydation Hydroxyalkyl-Substituenten in geschützter Form vorliegen, oder k) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel XXXIV mit einem Hydrazin der Formel H2NR20 wo™1 ^20 A”1“10» Mono- oder Dialkylamino oder Aiylamino bedeutet, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin, einem nieder-Alkylamin oder nieder-Alkoxyamin, behandelt, wobei jede R^-Acylgruppe während der Reaktion in einer geschützten Form vorliegt und R j nicht Halogenalkyl bedeuten kann, oder 1) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel

, (XXXV) worin R21 Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy und Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, oder eine gewonnene Verbindung der Formel ?10

(XXXI) worin R2Q Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei R j nicht Halogenalkyl bedeuten kann und R4 als Nitro- oder Cyan-Substituenten erst nach obiger Reaktion durch eine Sandmeyer-Reaktion hergestellt werden, oder m) gewünschtenfalls in die 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

(XXX) einen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten einführt, wobei Hydroxyalkyl- oder Aminoalkyl-Substituenten während obiger Halogenierung in geschützter Form vorliegen, und Rj nicht Wasserstoff bedeutet, oder n) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung, in der A jedoch -CH(Rg)-NH- bedeutet, -6-

AT 395 153 B reduziert, oder gewünschtenfalls o) einen in einer gewonnenen Verbindung der Formel I, worin aber, falls A die Struktur f) bedeutet, nicht Nitro und Rg nicht durch Nitro substituiert ist, vorhandenen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Cyano-, Chlor oder Brom-Substituenten umwandelt, oder p) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I, worin ^zjjjiie Gruppe a), b) oder c) und Rg Wasserstoff bedeuten, in das entsprechende N-Oxyd um wandelt, oder q) gewünschtenfalls ein gewonnenes N-Oxyd einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe a), b) oder c) und Rg Wasserstoff bedeutet, durch

Umsetzen mit einem nieder-Alkansäureanhydrid in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rg nieder-Alkanoyloxy bedeutet, umwandelt, oder r) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I, worin die Gruppe a), b) oder c) und Rg nieder-Alkanoyloxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rg Hydroxy bedeutet, umwandelt, oder s) gewünschtenfalls eine gewonnene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomere auftrennt, oder t) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

Die folgenden allgemeinen Reaktionsschemas A bis D illustrieren einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesen Reaktionsschemas bedeuten A' die Gruppe -C(Rg)=N-, A" die Gruppe -C(Rg)=N- oder -C(Rg)=I<i —> O und R nieder-Alkyl und haben Rj, R3, R4 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, daß aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäß Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI —> VII entfernt werden. (Es folgen Schema A bis D) -7-

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A

-8-

AT 395 153 B 1

-9-

AT395 153 B £

(XXXIII) (XXXV) -10-

AT395 153 B ü

-11-

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Stirfe Π —> ΙΠ

Verbindungen der Formel ΙΠ werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel Π hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Eisessig, und wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrile, z. B. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierungsreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d. h. im Bereich von -20 bis 25 °C, durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe oder Alkylaminogruppe kann während der Nitrosierungsreaktion geschützt werden, z. B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.

Stufe vm-> IX

Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphinylchlorid hergestellt weiden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Vm mit dem Phosphorylierungsmittel wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel VOI in das entsprechende Anion übeizuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert-butoxid oder Natriummethoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100 °C und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenden Salze der Veibindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Aether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z. B. Dimethylformamid.

Es ist klar, daß jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z. B. nach der Bildung der Veibindung der Formel XII, entfernt werden kann.

Stufe m oder IX —> TV

Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel

ableitet, worin R nieder-Alkyl bedeutet, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden, gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel ΙΠ oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Aether, z. B . Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw. bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.

Stufe IV->V

Veibindungen der Formel V werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Aethem oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise 60 bis 100 °C, hergestellt.

Stufe V—> VI

Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Veibindungen der Formel V durch Reaktion derselben mit salpetriger Säure, die z. B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Reaktion mit organischer oder anorganischer Säure erzeugt wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Aether, Alkohole, Wasser, Säuren, z. B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt weiden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist. -12-

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Stufe VI -> VII

Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z. B. mitRaneynickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d. h. Verbindungen der Formel COOR Ϊ/Ν”Λ / (VIIA) (VÜB) NH,=c

COOR (VIIC)

” Y— COOR

COOR (VnD)

Es wird darauf hingewiesen, daß in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z. B. eine NC>2- oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können in bekannte Weise und wie im folgenden angegeben, ersetzt werden.

Stufe IX ->X

Verbindungen der Formel X können durch Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion, das sich vom Acylaminomalonsäureester der Formel / C—

COOR

-NHCOR, OOR ableitet, worin R nieder-Alkyl und Rj' Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeuten, hergestellt werden. Das Anion wird durch Deprotonierung von Acylaminomalonsäureester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, Hydriden oder Amiden, gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel IX mit dem Acylaminomalon-säureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z. B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich von unterhalb von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.

Stufe X-> XI

Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, einem Alkohol, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gebildet. Verbindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ in Verbindungen der Formel ΧΠ übergeführt werden.

Stufe VII—> XIII

Verbindungen der Formel ΧΠΙ werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Aldehyd der Formel RjCHO, worin Rj die in Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten, wobei jede Amino- oder substituierte Aminogruppe und vorzugsweise jede R^CO-Gruppe in geschützter Form vorliegen sollte. Die Schutzgruppe kann später, z. B. nach der Bildung einer Verbindung der Formel ΧΠ, entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF, DMSO usw. Die Reaktion kann mitoder ohne Wasserbindemittel, z. B. Molekularsieb, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Stufe xm—> XII

Verbindungen der Formel ΧΙΠ können durch Oxydation in situ mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel XII, worin R4 Amino bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, mittels einer Sandmeyer-Reaktion, wie im folgenden angegeben, übergeführt werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, geht von einer entsprechenden Verbindung der Formel VII aus. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzen -13-

AT 395 153 B einer entsprechenden Verbindung der Formel IX mit einem geschützten Aminomalonsäureesfer der Formel

sCOOR O /

C-NHZ

5 ^COOR worin R nieder-Alkyl und Z Benzyloxycarbonyl bedeuten, überführen der so erhaltenen Verbindung der Formel X, worin Rj Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X —> XI und Behandeln der so erhaltenen Verbindung mit Bromwasserstoff in 10 Eisessig hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel X und XI brauchen nicht isoliert zu werden. Die so

erhaltene Verbindung der Formel VII wird weiter in die Verbindung der Formel ΧΠ über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII —> ΧΙΠ und XIII —> ΧΠ übergeführL stufe xn—>xvm 15 Verbindungen derFormel XVIII werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XII zu den entsprechen den Säuren gebildet, vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z. B. NaOH oder KOH. Diese Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführL Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der 20 Reaktionsmischung durchgeführt.

Es ist klar, daß während dieser Reaktionsstufe eine vorhandene Alkanoyloxyalkylgruppe zu der entsprechenden Hydroxyalkylgruppe hydrolysiert wird, welche in einer geeigneten späteren Stufe wieder in eine Alkanoyloxyalkylgruppe rücküberführt werden kann. Eine vorhandene Halogenalkylgruppe kann in dieser Reaktionsstufe ebenfalls angegriffen werden, wobei eine entsprechende Hydroxyalkylverbindung entsteht, welche in einer 25 späteren Stufe in üblicher Weise in die Halogenalkylverbindung rücküberführt werden kann. Jede Verbindung der

Formel ΧΠ, worin R4 Hydroxyalkyl bedeutet, sollte während dieser Halogenierungsreaktionsstufe, z. B. in Form ihres Tetrahydropyranylätherderivates, geschützt werden.

Stufe ΧΠ-> XIV 30 Verbindungen der Formel XIV können durch Reduktion von Verbindungen der Formel ΧΠ gebildet werden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reduktionsmittel. Diese Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführL Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Aether, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 2-Dimethoxyäthan, oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa -50 °C und dem Siedepunkt der 35 Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa -20 und 0 °C, durchgeführL Nitro- und Cyanogruppen können während dieser Reaktionsstufe angegriffen werdea Solche Gruppen können in einer späteren Stufe der Synthese wieder gebildet werden.

Stufe XIV -> XIX 40 Verbindungen der Formel XIV können in Verbindungen der Formel XIX durch Acylierung mit Säureanhydriden

oder Säurechloriden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors übergeführt werden. Diese Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführL Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan,Toluol, chlorierteKohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Diese Acylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -50 und 150 °C, bevorzugt 45 bei Raumtemperatur, durchgeführL Säureakzeptoren, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind z. B. Pyridin, Triäthylamin, KaliumcarbonaL

Es ist klar, daß jeder vorhandene Substituent, wie R j und/oder R4, welcher während dieser Reaktionsstufe einer Acylierung zugänglich isL in üblicher Weise geschützt werden sollte, um eine unerwünschte Acylierung solcher Gruppen zu vermeiden. 50

Stufe XIV -> XV

Verbindungen der Formel XV können durch Oxydation von Verbindungen der Formel XIV mittels bekannter Oxydationsmittel, wie Chromtrioxid und Mangandioxid, hergestellt werden. Diese Oxydation wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführL Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, 55 Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Ketone, z. B. Aceton, organische Säuren, z. B. Essigsäure, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Oxydation wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -50 °C und dran Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur, durchgeführt. -14-

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Es ist klar, daß jeder vorhandene Hydroxyalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe in üblicher Weise geschützt werden muß.

Stufe XIV-> XX

Verbindungen der Formel XX werden durch Substitution der Hydroxygruppe in dem 3-Substituent der Verbindung der Formel XIV mit einem Halogen hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Reagenzien wie Phosphorhalogenide, z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, oder Thionylchlorid, durchgeführt. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran. Die Temperatur, bei welcher diese Reaktionsstufe durchgeführt wird, liegt vorzugsweise zwischen etwa -50 und 100 °C, bevorzugt zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur.

Es ist klar, daß jede R^-Hydroxyalkylgruppe für den Fall, daß eine Überführung in das entsprechende Halogenalkylderivat unerwünscht ist, geschützt werden soll.

Stufe XX -> XVI: XXI. XVII

Verbindungen der Formel XX können so zur Reaktion gebracht werden, daß das Halogen im 3-Substituenten nucleophil durch andere nucleophile Gruppen, wie ein Amin (XVI, worin R' Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R2' Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Alkanoyl bedeuten), ein Alkoxid (XXI) und ein Cyanid (XVII), ausgetauscht wird.

In der Reaktionsstufe XX —> XVI wird eine Verbindung der Formel XX mit Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin behandelt. Eine erhaltene Verbindung, in welcher R' und/oder R" Wasserstoff bedeuten, kann, falls erwünscht, miteinem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden. Diese Reaktionsstufe kann in Abwesenheitoder in Gegenwarteines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. GeeigneteLösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chlorbenzol, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwaO °C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung mitoder ohne Anwendung von Druck durchgeführt.

Es ist klar, daß eine Verbindung der Formel XVI, in welcher Rj Halogenalkyl bedeutet, in einer weiteren Stufe, z. B. unter Verwendung des entsprechenden Hydroxyalkylderivates als Ausgangsmaterial in bekannt»* Weise hergestellt werden muß.

Die Reaktionsstufe XX —> XXI wird zweckmäßigerweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel XX mit einem Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkohole entsprechend den verwendeten Alkoxiden. Alternativ wird eine Verbindung der Formel XX mit einem Alkanol in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, behandelt Die bei dieser Reaktion angewendete Temperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa -50 °C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen Raumtemperatur und etwa 100 °C, wobei die Reaktion mit oder ohne Anwendung von Druck durchgeführt wird.

Es ist klar, daß eine Verbindung der Formel XXI, worin Rj Halogenalkyl bedeutet, wie oben angegeben, in einer weiteren Stufe hergestellt werden muß.

Es ist auch klar, daß jeder Hydroxyalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und in ein»* späteren Stufe die Schutzgruppe abgespaltet werden kann.

Die Reaktionsstufe XX —> XVII wird zweckmäßigerweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel XX mit einem Alkalicyanid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Temperatur für diese Reaktionsstufe liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa 25 und 160 °C.

Es ist klar, daß auch in dieser Stufe eine Verbindung der Formel XVü, in welcher Rj Halogenalkyl bedeutet, in einer weiteren Stufe, wie oben angegeben, hergestellt werden muß.

Stufe XX —>xxm

Verbindungen der Formel XXIII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XX mit Wasserstoff unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium oder Raneynickel, gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Wenn gewünscht, kann Druck oberhalb Atmosphärendruck angewendet werden. -15-

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Es ist klar, daß jeder Nitro-, Cyano- oder zusätzliche Halogenalkyl-Substituent einer Verbindung der Formel ΧΧΠΙ in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden muß.

Stufe XV->ΧΧΠ'

Verbindungen der Formel ΧΧΠ' werden durch Reaktion von Aldehyden mit der Aldehydgruppe in 3-Stellung der Formel XV mit einem organometallischen Reagens, wie einem Grignardreagens oder einem Alkyllithiumreagens, hergestellt. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -100 und 50 °C, bevorzugt zwischen etwa -20 °C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Es istklar, daß jede Carbonylgruppe im Substituenten während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß.

Stufe ΧΙΓ —> XXXIII

Verbindungen der Formel ΧΧΧΙΠ werden durch Alkylierung von Verbindungen der Formel ΧΙΓ mit Alkylhalogeniden in Gegenwart starker Basen, z. B. Methyljodid in Gegenwart von Kaliumtert-butoxid, gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -50 °C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen etwa -30 und -10 °C, durchgeführt.

Es istklar, daß jeder vorhandene Substituent kein Halogenalkyl-Substituent sein sollte oder ein Substituent mit aktivem Wasserstoff im Falle die Alkylierung des letzteren unerwünscht ist.

Stufe XXII—> XXXIV

Verbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) werden durch Oxydation von Verbindungen der Formel ΧΧΠ, wie sie in Stufe XIV —> XV (Rjq bedeutet Wasserstoff oder nieder-Alkyl) ausgeführt wird, hergestellt

Stufe XXXIV -> XXXI

Verbindungen der Formel XXXI, worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) mit einem Hydrazin der Formel N^R^» worin R20 Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino bedeutet, gebildet Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, organische Säuren, z. B. Essigsäure, Pyridin. Vorzugsweise wird die Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.

Es ist klar, daß jede R^-Alkanoylgruppe während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und daß jede Halogenalkylgruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXI gebildet werden muß.

Stufe XXXIV —> XXXV

Verbindungen der Formel XXXV, worin R2 j Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy undR jq Wasserstoff oder nieder-Alkylbedeuten, werden durchReaktion vonVerbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) mit Ammoniak, Hydroxylamin, einem nieder-Alkylamin oder einem nieder-Alkoxyamin gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, organische Säure, z. B. Essigsäure, Pyridin. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 150 °C, wenn gewünscht bei einem Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchgeführt.

Es ist klar, daß jede R^-Alkanoylgruppc während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und daß jede Halogenalkylgruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXV gebildet werden muß.

Stufe XXXI oder XXXV —> XXXVI

Verbindungen der Formel XXXVI, worinR^Q für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXI oder XXXV, z. B. unter Verwendung von Raneynickel und Wasserstoff, erhalten. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B.Hexan,Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B.Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, organische Säuren, z. B. Essigsäure, organische Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, in welchem Fall die Acylierung an der gebildeten Aminogruppe in situ eintritt und zu einer acylierten Verbindung der Formel XXXVI führt. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur -16-

AT 395 153 B zwischen etwa 0 und 100 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, und erwünschtenfalls, unter Anwendung eines Druckes oberhalb Atmosphärendruck, durchgefühlt.

Es ist klar, daß jede Halogenalkyl-, Nitro- und Cyanogruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXVI gebildet werden muß.

stufe xvm-> XXX

Verbindungen der Formel XXX werden durch Decarboxylierung mit oder ohne Katalysator und mit oder ohne Lösungsmittel gebildet. Diese Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise durch Anwendung von Wärme, z. B. einer Temperatur zwischen etwa 100 und 350 °C, vorzugsweise etwa 150 und 230 °C, ausgeführt Lösungsmittel, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Mineralöl, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Alkohole, z. B. Äthylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Brauchbare Katalysatoren sind z. B. Metalle, wie Kupferpulver, oder Metall-salze, wie Cu+- oder Ag+-Salze.

Stufe XXX—> XL

Verbindungen der Formel XL, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXX mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw., erhalten. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, organische Säuren, z. B. Essigsäure, anorganische Säuren, z. B. Schwefelsäure. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung in Abhängigkeit von dem verwendeten Reagens durchgeführt.

Es ist klar, daß jeder Hydroxyalkyl- und Aminoalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß. Darüber hinaus muß die Bedeutung für Rj von Wasserstoff verschieden sein.

Homologe der Verbindungen derFormelnXVI,XVII,XIX,XX,XXI und ΧΧΙΠsowie Verbindungen derFormel XXII, in denen die funktionelle Gruppe in dem Substituent R2 in einer anderen Stellung als der α-Stellung steht, können durch Homologation und/oder Modifikation geeigneter oben beschriebener Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XVII in den entsprechenden Ester übergefiihrt werden, welcher seinerseits ähnlichen Reaktionen wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel ΧΠ beschrieben ist, unterworfen werden kann. t

Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N(->0) bedeutet, werden durch Umwandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel I in die N-Oxide erhalten. Die Umwandlung wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N- bedeutet, mit einer organischen Persäure bewirkt Eine übliche organische Persäure, wie z. B. Peressigsäure, Perpropionsäure, m-Chlorpeibenzoesäure usw., kann bei Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur, oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. l

Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N (->0) bedeutet können dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, worin R^ nieder-Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet Dies erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. einePolonovski-Umlagerung unter Verwendung eines Säureanhydrids unter Bildung eines 4-Alkanoyloxyrestes, welcher durch Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Hydroxy übergeführt werden kann. Ein Beispiel einer Polonovski-Umlagerung ist in der US-PS 3,296,249 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -CH(Rg)NH- bedeutet d. h. Verbindungen der Formel

.(Γ) worin Rj, R2, R3, Rg und die in Formel I angegebene Bedeutung haben, werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel I hergestellt -17-

AT395 153 B

Die Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel Γ wird mit jedem geeigneten Reduktionsmittel, bevorzugt aber mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure, durchgeführt. Falls R4 Nitro ist oder Rg durch Nitro substituiert ist, wird die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z. B. Natriumborhydrid, empfohlen. Temperatur und Druck sind in diesem Verfahrensschritt nicht kritisch. Jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für Amino steht, zu Verbindungen, worin R4 für Nitro steht, kann in geeigneter Weise z. B. durch die Sandmeyerreaktion, wobei die Aminogruppe durch eine Nitio- gruppe ausgetauscht wird, erfolgen. Die Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin (^zj£ Aminophenyl bedeutet, mit überschüssigen Natriumnitrit in Gegenwart einer Kupfersulfat/Natriumsulfit-Mischung und unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure als Lösungsmittel führt zu einem Zwischenprodukt der Formel

worin Rj, R2. R3 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben, welches dann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden kann. Dieses Verfahren kann in einer Zweisstufen-Folge ohne Isolierung des gebildeten Zwischenproduktes durch Behandlung der Verbindung obiger Formel ID' mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei etwa -10 bis 25 °C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) und nachfolgender Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welche auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird, durchgeführt werden.

Die Sandmeyer-Reaktion ist auch anwendbar, um Verbindungen, welche eine Cyano-, Chlor- oder Bromgruppe an Stelle einer Nitrogruppe enthalten, herzustellen. Verbindungen der Formel ID' können in ihre ringgeschlossenen Analogen in gleicher Weise, wie dies oben für die Nitroverbindungen beschrieben ist, übergeführt werden.

Es ist für den Fachmann klar, daß bestimmte Substituenten während obiger Reaktionen angegriffen werden können, z. B. wenn R2 für primäres Amin, Alkohole, Carbonsäuien oder Ester davon usw. stehen, aber solche angreifbare Gruppen können durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert oder modifiziert werden, bevor obige Reaktionsfolge ausgeführt wird. Solche Methoden des Modifizierens oder Schützens von angreifbaren Gruppen sind bekannt

Verbindungen der Formel I und ID' und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.

Die pharmakologische Wirksamkeit von zwei erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde in Standardversuchen bestimmt Die Verbindungen, welche in diesen Versuchen verwendet wurden, sind:. 8-Chlor-3-hydroxymethyl-l-methyI-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzo- diazepin (Verbindung A) und 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-methyl- l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin (Verbindung B).

Die erhaltenen Resultate im Test an der geneigten Ebene, im Mäusekampf-Test und im Test an der nicht-anästhesierten Katze sind in folgender Tabelle zusammengefaßt: -18-

AT395 153 B

Verbindung Versuch an der Mäusekampftest Versuch an der nicht

geneigten Ebene 100 % Blockierungs- anästhesierten Katze PD 50 dosis MED A 20 mg/kg p.o. 5mg/kgp.o. B 150mg/kgp.o. 1 mg/kg p.o. 0,25 mg/kg p.o.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I und ID' und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können systemisch, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Herstellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen u. dgl. nach in der Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle u. dgl.

Beispiel 1: 5,3 g (0,01 M) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)-phosphinoyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt

Ein Gemisch von 12,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, 300 ml Methanol und 2,1 g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während41/2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. 200 ml Methanol werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-23-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 154-158°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°. 2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)methylen]-lH-l,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben. Nach 15-minütigem Weiterrühnen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert. 7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit (»Kieselgur) entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. DurchKristallisationdesRückstandesaus Aethanol eihält man2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]- 7- chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.). Durch Umkristallisation dieses solvatisierten Produktes aus Aether/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150° (Zers.). 0,25 ml Acetaldehyd wird zu einer Lösung von 0,5 g 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l 3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin in 25 ml Methylenchloridgegeben. NachZugabe von Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird 1 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben und während weiteren 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Hexan erhält man 8- Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 228-230°. -19-

AT 395 153 B

Beispiel 2: 2,4g(0,02M)PhenylacetaldehydwirdzueinerLösungvon3,8g(0,01M)2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin in Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 10 g Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 10 g aktiviertem Mangandioxyd versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das anorganische

Material wird durch Filtrieren durch Celit entfernt Das Filtrat wird eingedampft, und dar Rückstand wird aus Aether/Hexan kristallisiert und liefert 1 -Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-158°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 160-162°. 10

Beispiel 3:

Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 31/2 Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 15 Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/ Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.). 20 Beispiel 4:

EineSuspensionvonl,85g(5mMol)8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 25 ml 2-Propanol wird auf dem Dampfbad erwärmt und mit 2,2 ml 5N Kaliumhydroxydlösung behandelt Sobald dieLösung vollständig ist wird das Kaliumsalz durch Kühlen in Eiswasser auskristallisiert Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen, im Hochvakuum bei 90° getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-25 fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-kaliumsalzhydratalsfarbloseKristalle vom Schmelzpunkt 245-255°.

Beispiel 5:

Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-30 carbonsäure-methylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt Das Methanol wird zum Teil eingeengt worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.). 35

Beispiel 6:

Eine Lösung von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5° zu einer Lösung von 2 g (0,0 M) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne 40 Kühlung während 15 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen.

Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin, welches für analytische Zwecke aus Essigester/Methanol umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 45 233-235° zeigt

Beispiel 7:

Ein Gemisch von 4 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin,200ml Methylenchlorid und 20 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur 50 gerührt Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carboxaldehyd, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 190-192° zeigt 55 Beispiel 8:

Eine Lösung von 0,71 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin in 20 ml Pyridin wird mit 2 ml Acetanhydrid behandelt Nach S tehenlassen über Nacht wird das -20-

AT395 153 B Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonadösung verteilt. DieorganischePhase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nicht und wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Essigester (1: 3) als Fließmittel verwendet wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 3-Acetoxy-methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, welches nicht kristallisiert und durch Spektroskopie charakterisiert wird.

Eeispielfl;

Eine Mischung von 375 mg 2*[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, 20 ml Toluol und 0,5 ml Benzaldehyd wird 10 min über Molekularsieben 5A am Rückfluß erhitzt Nach dem Zusatz von 1 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen am Rückfluß weitere 10 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft Der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhält weißliche Kristalle von 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt 272-275 °C.

Beispiel 10:

Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) 8-Chlor- l-meÜiyl-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzdiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 4 h auf Rückfluß erhitzt Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise entfernt Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknetundliefem8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weißliches Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Fp. 270-273° (Zersetzung).

Beispiel 1};

Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran wirdzu einer auf-10° gekühlten Suspension von 03 g (7,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 30 min gerührt und dann durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-3-hydroxymethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[13-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Fp. 252-255°.

Beispiel 12:

Ein Gemisch von 3 g 8-Chlor-3-hydroxymethyl-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin, 300 ml Methylenchlorid und 15 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l 3-a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd vom Fp. 218-220°.

Beispiel 13: 2 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 1,83 g (5 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit verdünntem wässerigem Ammoniak gewaschen.

Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Äther erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Fp. 233-235°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Fp. 234-236°.

Beispiel 14:

Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff atüf -30° gekühlt. Nach Zugabe von 0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd und weiterem 5-minütigem Rühren werden 03 g (2,1 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 1 h auf Raumtemperatur gebracht und dann zwischen gesättigter wässeriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase -21-

AT 395 153 B wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Fp. 217-221°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 220-222°.

Beispiel 15: 0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter Stickstoff werden 0,33 g (2,26 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min auf Raumtemperatur gebracht. Hierauf verteilt man zwischen wässerigem Bicarbonat und Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-methyl-4H-imidazo [1,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Fp. 190-191° zeigt.

Beispiel 16: 3,4 g (0,01 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd wird durch Erwärmen in 200 ml Äthanol teilweise gelöst Nach Zugabe von 1,05 g (0,015 M) Hydroxylaminhydrochlorid und 4 ml Triäthylamin wird dasReaktionsgemischauf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung vollständigist. DieLösung wird teilweise eingedampft, und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim vom Fp. 280-282° (Zersetzung). Eine analytische Probe wird aus Äthanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert.

Beispiel 17: 2,1 g 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim werden durch Erwärmen in 100 ml Äthanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. DieLösung wird während 3 hbei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampfL Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Äther erhält man 3-Aminomethyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Äthanol/ Äther umkristallisiert und zeigt den Fp. 217-219°.

Beispiel 18:

Eine Lösung von 1,7 g (0,005 M) 8-Chlor-3-hydroxymethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin in 5 ml Thionylchlorid wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Essigester und Äther kristallisiert das Hydrochlorid von 8-Chlor-3-chlormethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin aus. Die Kristalle werden gesammelt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampfL Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-3-chlormethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin, welches in 50 ml Methanol, enthaltend 0,5 g Natriummethoxyd, während 10 min auf Rückfluß erhitzt wird. Das Methanol wird abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.

Durch Chromatographie dieses rohen Materials an 30 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fließmittel verwendet wird, erhält man nach Kristallisation aus Essigester/Hexan 8-Chlor-3-methoxymethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidaz [l,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Fp. 163-165°.

Beispiel 19: 2 ml Triäthylamin und 0,5 g Methoxyaminhydrochlorid werden zu einer warmen Lösung von 0,67 g (0,002 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1.4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 40 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min stehengelassen. Das Lösungsmittel wird z. T. eingedampft und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristalüsierL Die Kristalle werden gesammelt getrocknet und liefern 8-Chlor-3-(N-methoxyiminomethyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert und zeigt den Fp. 193-195°.

Beispiel 20: 13,7 g (0,077 M) N-Bromsucsinimid werden zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,030 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 450 ml Chloroform und 30 ml Eisessig gegeben. -22-

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DasReaktionsgemisch wird während 1 l/2hunter Rückfluß gerührtund dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) Chromatographien. Zuerst werden die Vereinigungen mit Methylenchlorid und dann das gewünschteProdukt mit Äthylacetat entfernt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 3-Brom-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Fp. 201-205°. Eine analytische Probe wird aus Äther/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 203-205°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Chlor-6-(2-fhiorphenyl)-l-methyl4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 185 ml 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml Äthylenglykol wird 1 h am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äther/Toluol und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer 3%igen Lösung (v/v) von Äthanol in Methylenchlorid an 7 g Silicagel chromatographiert und liefert das wenig polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin mit dem Fp. 177-179° und das 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl*4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin mit dem Fp. 151-153°.

Beispiel 21:

Eine Lösung von 0,5 g (0,00129M) 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 0,14 g ¢0,0026 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Nach 30-minütigem Rückflußerhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt. Hierauf wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ungefähr 0,2 g hydrolysiertes Produkt werden durch die Filtration erhalten und ungefähr dieselbe Menge aus den Extrakten.

Beispiel 22:

Zu einer auf Rückfluß gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-cafbonsäure-methylester in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 1/2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heißer Essigsäure gelöst und die Lösung wird dann auf 100 ml kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weißlichen Feststoff. Eine analytische Probe wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 267-269°.

Beispiel 23: 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Eine Mischung von 8,5 g (0,02 m) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinäthanol, 200 ml Toluol, 4 ml Pyridin-2-carboxaldehyd und 15 g Molekularsiebe4A wird am Rückfluß 10 min erhitzt Nach Zusatz von 20 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen und Rühren für weitere 10 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Äther liefert weißliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 282-285 °C. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 283-285°.

Beispiel 24: 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Eine Mischung von 4,5 g (0,0107 m) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-äthanolat, 100 ml Methylenchlorid, 2 ml Butylaldehyd und 5 g Molekularsiebe 5A werden bei Raumtemperatur 15 min gerührt. 10g aktiviertes Mangandioxid wird dann zugesetzt und das Rühren wird für weitere 15min fortgesetzt. Die Mischungwird über Celite filtriertund das FUtratwird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert ein Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 196-198°. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 197-198°.

Beispiel 25: 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-isopropyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 24, jedoch durch Austausch von Butylaldehyd durch Isobutylaldehyd erhält man ein Endprodukt, das aus Äther umkristallisiert wird. Für die Analyse wird es aus Äthyiacetat/Tetrahydro-furan/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 234-235°. -23-

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Beispiel 26: 8-Chlor-l-chlormethyl-6-(2-chloiphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

EineLösung von 5 ml Chloracetaldehyd, welcher durch Erhitzen einer Mischung von 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Chloracetaldehyddimethylacetal für 30 min am Rückfluß erhalten wird, wird zu einer Lösung von 5 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazepin-äthanolat in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 15 min wird die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und mit 12 g aktiviertem Mangandioxid behandelt Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wird das MnC^ durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des 10 Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther liefert das Endprodukt. Die analytische Probe wird durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat 7:3 (v/v) gereinigt. Das reine Produkt wird aus Äther kristallisiert, Schmelzpunkt 237-239° Zers.

Beispiel 27: 15 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester 5 mlDimethylamin und 2 ml Acrolein werden zu einerLösung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2- [(Amino)methoxycarbonyl-methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinäthanolat in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 10 min bei Raumtemperatur werden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt und das 20 Rühren 15 min fortgesetzt. Das MnC^ wird durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wird eingedampft.

Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther liefert das Endprodukt, welches aus Äthylacetat/Methanol/Hexan für die Analyse umkristalllsiert wird, Schmelzpunkt 203-204°.

Beispiel 28: 25 EineLösung von 1,2 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf 10° gekühlten Suspension von 0,4 g (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10min beiRaumtemperatur gerührt und durchZugabevon2mlWasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält 30 man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Fp. 215-217°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 217-218°.

Beispiel 29:

Eine gerührte Lösung von 4,1 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-35 [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Methanol, enthaltend 3 ml Wasser und 1,2 g (0,02 M)

Kaliumhydroxyd, wird während 4 1/2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert Man eihält einen weißlichen Feststoff, welcher über Nacht an der Luft getrocknet wird und 8-Chlor-6-(2-chlorphenyI)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure liefert. Durch Umkristallisation einer Probe aus 40 Methylenchlorid/Äthanol (1:1) erhält man weiße Plättchen vom Fp. 265-267° (Zersetzung).

Beispiel 30: 3,7 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl- l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin weiden unter Rühren zu 20 ml Thionylchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das 45 Hydrochlorid des Produktes durch Verdünnen mit 30 ml Essigester und 100 ml Äther auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. DieMethylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor3-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-l -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]-benzodiazepin als farblose Kristalle, welche bei langsamem Aufheizen nicht schmelzen, sondern nur beim 50 Einbringen der Kapillare bei 200-210°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.

Beispiel 31:

Ein Gemisch von 2 g 8-Chlor-3-chlormethyl-6-(2-chloiphenyl)-l -methyl-4H-imidazo[ l,5-a][l ,4]benzodiazepin, 10 ml Dimethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran wird im geschlossenen Rohr während 2 h auf 100° erwärmt. Die 55 Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin vom Fp. 136-138°. -24-

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Dieses Produkt wird in 10 ml Äthanol gelöst und mit 2 Äquivalenten äthanolischer Salzsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a]-[l,4]benzodiazepin-dihydrochloridäthanol in Form von farblosen Kristallen, welche für Analysenzwecke aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden und den Fp. 275-277° zeigen. 5

Beispiel 32:

Ein Gemisch von lg8-Chlor-3-chlormeÜiyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l15-a][l,4]benzodiazepin, 250 mg Kaliumcyanid und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit 10 Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel Chromatographien, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:2) als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-cyanomethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin vom Fp. 212-214°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 215-217°. 15 Psisptel 33;

Eine Mischung von 2,15 g (5 mMol) 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester, 50 ml Methanol, 0,84 g (15 mMol) Kaliumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wird während 5 h auf Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Hauptanteils an Methanol wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte 20 werden getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 8-Brom-1 -methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als farblose Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisiert werden und den Fp. 245-250° (Zersetzung) mit vorhergehendem Sintern zeigen. 25 Beispiel 34:

Eine Mischung von 4,25 g (0,01M) 6-(2-Chloiphenyl)- l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuieäthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 h auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und 30 mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1 -methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure vom Fp. 272-274° (Zersetzung). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Fp. 274-276° (Zersetzung). 35 Beispiel 35:

Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, 50 ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid, enthaltend 10 % Äthanol, und Wasser verteilt. Die organische 40 Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man 1 -Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Fp. 240-243° (Zersetzung) zeigen. 45 Beispiel 36: 5 g aktiviertes Mangandioxyd wird zu einer Lösung von 1 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-50 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd als farblose Kristalle vom Fp. 237-239°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 37:

Ein Gemisch von 1,4 g (4 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-55 carboxaldehyd, 2 ml Triäthylamin, 30 ml Äthanol und 0,56 g (8 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wird während 11/2 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit Wasser fallen Kristalle aus, welche gesammelt und getrocknet werden. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- -25-

AT 395 153 B carboxaldoxim vom Fp. 269-271°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Fp. 272-275°.

Beispiel 38: 0,14 g (2 mMol) Hydroxylamin werden zu einer Suspension von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlojphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Äthanol und 0,5 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung vollständig ist, worauf die Lösung während 2 h stehengelassen wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl*4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Fp. 290-292° (Zersetzung).

Beispiel 39: 5 ml einer zirka 1 molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther werden zu einer Lösung von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt Das anorganische Material wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther und Umkristallisation aus Essigester/ Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-chloiphenyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Fp. 197-199°.

Beispiel 40:

Eine Lösung von 0,1 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin in 20 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 0,5 g aktiviertem Mangandioxyd während 3 h bei Raumtemperatur gerührt Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und liefert 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chloiphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Fp. 234-236°.

Beispiel 41:

Eine gerührte Lösung von 12,4 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 200 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur portionenweise mit 12 g (0,07 M) m-Chlorperbenzoesäure behandelt Hierauf wird während 21/2 h weitergeriihrt Die Lösung wird mit IN Natriumhydroxydlösung gewaschen, und die trübe Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Methanol verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen bei vermindertem Druck erhält man einen Gummi, welcher durch Verreiben mit Äther 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd als weißliche Prismen liefert Eine analytische Probe wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol/Methylenchlorid (1:1) erhalten und zeigt den Fp. 247-249°.

Beispiel 42:

EineMischungvon370mg(lmMol)8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd, 10 ml Äthanol und 0,5 ml 1,1-Dimethylhydrazin wird während 15 min auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Äthanol/Wasser kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon-äthanol (2/1) in Form von hellgelben Kristallen. Eine analytische Probe wird aus Äthanol umkristallisiert und zeigt den Fp. 238-242°. Die Kristalle erhalten entsprechend NMR-Spektrum und Analyse 0,5 Äquivalente Äthanol.

Beispiel 43:

Zu 20 ml Äther werden unter Stickstoff 38 mg (0,001 M) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,2 g (0,000493 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt Nach 1 h werden 5 ml Essigester und dann 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert welches mit Dichlormethan gewaschen wird, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin. Durch Umkristallisation aus denselben Lösungsmitteln erhält man weißliche Prismen vom Fp. 100-110 °C, welche sich wieder verfestigen und bei 190-194° schmelzen. -26-

AT 395 153 B P?igpigl44;

Zu 10 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 0,1 g (0,000247 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[3,2-f| [1,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester und 0,028 g (0,000493 M) Kaliumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, gekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation des Niederschlages aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 8-Cftlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f|[l,4]diazepin-3-carbonsäure als weiße Prismen vom Fp. 242-247°.

PflSlMtö 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure

Eine Mischung von 43 g (0,009 mol) Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g (0,03 m) Kaliumhydroxid wird am Rückfluß 4 h erhitzt. Nach teilweisem Vardampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wobei ein kristallines Material zurückbleibt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Methanol/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 262-265° Zers.

Beispiel 46: 8-Chlor-6-phenyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure

Eine Mischung von 5 g (0,014 mol) 8-Chlor-6-phenyl4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,4 g (0,043 mol) Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 140 ml Methanol wird am Rückfluß 6 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, man erhält 8-Chlor-6-phenyl4H-imidazo[l,5-aHl,4]benzodiazepin-3-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 268-270°.

Beispiel 47: 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-isopropanolat

Eine Lösung von 25 g (0,065 Mol) 8-Chlor-6-(2-chloiphenyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methy lester in250ml Tetrahydrofuran wird bei -10° zu einer Suspension von4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200ml Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch zwischen -5° und 0° 15 min lang gerührt Das Gemisch wird dann durch Zugabe von 25 ml Wasser hydrolisiert Das anorganische Material wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Äther/Äthylacetat erhält man das solvatisierte Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol/Äther ergibt ein Solvat mit dem Schmelzpunkt 103-105°, Zers., welches entsprechend den analytischen und spektralen Daten 1 Mol Isopropanol enthält

Beispiel 4g; 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd

Eine Mischung von 0,5 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-isopropanolat, 40 ml Methylenchlorid und 2,5 g aktiviertes Mangandioxid wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das MnC>2 wird durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat eingedampft Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt vom Schmelzpunkt 213-215°.

Beispiel 49: 8-Chlor-3-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 6 g rohes 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin werden zu 30 ml Thionylchlorid gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann allmählich mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden nach 15 min gesammelt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt Die Methylenchlorid/ Äther-Phase liefert das Endprodukt. Die analytische Probe wird über Silicagel unter Verwendung von 10 % (v/v) Äthylacetat in Methylenchlorid und nachfolgende Kristallisation aus Äther gereinigt und zeigt einen Schmelzpunkt von zirka 165 °C. Die Kristalle schmelzen nicht bei langsamem sondern bei plötzlichem Erhitzen auf etwa 165°. -27-

Claims (15)

1. AT 395 153 B Beispiel 50:
2. 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin Eine Lösung von 2,8 g (7,8 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird zu 50 ml einer molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, mit über Natriumsulfat getrocknetem Tetrahydrofuran verdünnt und über Celit filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 60 g Silicagel unter Verwendung von 5 % (v/v) Äthanol in Methylenchlorid Chromatographien. Die reinen Fraktionen, enthaltend 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-(l-hydroxyäthyl)4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin, werden vereinigt undeingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 2 h bei Raumtemperatur nach Zusatz von 15 g aktiviertem Mangandioxid gerührt. Das MnC^ wird durch Filtration über Celit entfernt und das Fütrat eingedampft. Der Rückstand wird abermals durch Chromatographie an 30 g Silicagel unter Verwendung von 10 % (v/v) Äthylacetat in Methylenchlorid gereinigt. Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Äthylacetat/Hexan liefert das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 214-216°. Beispiel 51:
3. 8-CWor-6-(2-chlorphenyl)-3-methoxymethyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin Ein Gemisch von 2,7 g (7,15 mMol) 8-Chlor-3-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin, 50 ml Methanol und 3 ml Triäthylamin wird 20 min am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die Methylenchlorid-Schicht wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 2-Propanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Das ausgefallene kristalline Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt < 230°, Zers., wird gesammelt und zwischen Methylenchlorid und wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 126-130°. Die analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert Die Temperaturangaben in den Beispielen stellen °C dar. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a][l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

   worin A entweder die Gruppe -C(Rg)=N- bedeutet, Rj Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -CORjq (worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt) bedeutet, R2 nieder-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyan-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR^q (worin R^q Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -CORjq (worin Rjg Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder die Gruppe -C(R10)=N-R1 j bedeutet, worin R j j Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono-oder di-nieder-Alkylamino oder Arylamino und R jq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, Rg Phenyl, durch Halogenatome und/oder durch Nitrogruppen mono- oder di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder durch Halogenatome oder Nitrogruppen mono-substituiertes Pyridyl bedeutet und C ZT eine der Gruppen v -28- AT395153 B P i

   x a) b)

   d) bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyl oder die Gruppe ”30-4^] , X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, Rjq Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rg Wasserstoff oder zusätzlich nieder-Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, falls (^jj^ eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, oder worin A die Gruppe

   oder N=« g) bedeutet, Qzjj^ eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet undRj, R2, R3 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welche gegebenenfalls eine Struktur aufweisen, in welcher der Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, und von deren optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H

   .(XIII) worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und R nieder-Alkyl bedeuten, und und R3 die in Formel I angegebene Be deutung haben, oder ein N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert, und b) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel

   (XII) zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert, oder c) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel XII zu der entsprechenden Verbindung der Formel -29- (XIV) AT395 153 B

   reduziert, oder d) gewiinschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel XIV zu der entsprechenden Verbindung der Formel

   (XIX) acyliert, wobei einer unerwünschten Acylierung zugängliche Substituenten während dies»- Reaktion in geschützter Form vorliegen, oder e) gewiinschtenfalls die Hydroxygruppe in der 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel XIV durch ein Halogen ersetzt, oder f) gewiinschtenfalls das Halogen in dem Substituenten in 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

   (XX) worin X für Halogen steht, durch ein Amin, Alkoxid oder Cyanid mittels nucleophiler Reaktion ersetzt, wobei R j nicht Halogenalkyl bedeuten kann und Hydroxyalkylsubstituenten während der Reaktion mit einem Alkoxid in geschützter Form vorliegen, oder g) gewiinschtenfalls die Aldehydgruppe in 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

   (xv) mit einem nieder-Alkyl, Grignard- oder Lithiumreagens zur Reaktion bringt, wobei während dieser Reaktion R4-Hydroxyalkylsubstituenten in geschützter Form vorliegen, oder h) gewiinschtenfalls der Substituent in 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden Verbindung der Formel

   -30- (XXIII) AT395 153 B reduktiv dehalogeniert, wobei R4 in der Bedeutung Nitro oder Cyan durch eine Sandmeyer-Reaktion erst nach der Herstellung der Verbindung der Formel ΧΧΙΠ gebildet werden und R^ nicht Halogenalkyl bedeuten kann, oder i) gewiinschtenfalls eine gewonneneVerbindung der Formel

   (HD in 4-Stellung alkyliert, wobei kein Substituent mit aktivem Wasserstoff vorliegen soll, wenn die Alkylierung eines solchen Substituenten unerwünschtist, und kein Halogenalkyl-Substituent vorhanden sein soll, oder j) gewünschten-falls einen gewonnenen Alkohol der Formel

   (xxii), worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, zu dem entsprechenden Acylderivat der Formel

   (XXXIV), worin R jq die in Formel ΧΧΠ angegebene Bedeutung hat, oxydiert, wobei während der Oxydation Hydroxyalkyl-Substituenten in geschützter Form vorliegen, oder k) gewiinschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel XXXIV mit einem Hydrazin der Formel H2NR2Q worin R2Q Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino bedeutet, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin, einem nieder-Alkylamin oder nieder-Alkoxyamin, behandelt, wobei jedeR^Acylgruppe während der Reaktion in einer geschützten Form vorliegt und Rj nicht Halogenalkyl bedeuten kann, oder 1) gewiinschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel

   (XXXV), worin R2J Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy und Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, oder eine gewonnene Verbindung der Formel -31- , (XXXI) '0 AT 395 153 B R,

   worin R20 Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und R jqWasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei Rj nicht Halogenalkyl bedeuten kann und als Nitro- oder Cyan-Substituenten erst nach obiger Reaktion durch eine Sandmeyer-Reaktion hergestellt werden, oder m) gewünschtenfalls in die 3-Stellung einer gewonnenen Verbindung der Formel

   (XXX) einen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten einführt, wobei Hydroxyalkyl- oder Aminoalkyl-Substituenten während obiger Halogenierung in geschützter Form vorliegen, und Rj nicht Wasserstoff bedeutet, Odern) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung, in der A jedoch -CH(Rg)-NH- bedeutet, reduziert, oder gewünschtenfalls 0) einen in einer gewonnenen Verbindung der Formel I, worin aber, falls A die Struktur f) bedeutet, R4 nicht Nitro und Rg nicht durch Nitro substituiert ist, vorhandenen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Cyano-, Chlor oder Brom-Substituenten umwandelt, oder p) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I, worin f z| die Gruppe a), b) oder c) und Rg Wasserstoff bedeuten, in das entsprechende N-Oxyd um wandelt, oder q) gewünschtenfalls ein gewonnenes N-Oxyd einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe a), b) oder c) und Rg Wasserstoff bedeutet, durch durch Umsetzen mit einem nieder-Alkansäureanhydrid in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rg nieder-Alkanoyloxy bedeutet, umwandelt, oder r) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I, worin die Gruppe a), b) oder c) und Rg nieder-Alkanoyloxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rg Hydroxy bedeutet, umwandelt, oder s) gewünschtenfalls eine gewonnene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomere auftrennt, oder t) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A entweder die Gruppe -C(Rg)=N-bedeutet,Rj Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl.nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyloder die Gruppe -COR jq (worin R^q Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt) bedeutet, Rj Chlor, Brom, Jod, α-Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyl-oxymethyl, nieder-Alkoxymethyl, Halogenmethyl, α-Amino-niederalkyl, Cyanmethyl, substituiertes Aminomethyl, die Gruppe -COORjq (worin Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -CORjq (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon bedeutet, d. h. die Gruppe -C(Rjo)=N-Ru. worin Rj j Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder-Alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, Rg Phenyl, mono- -32- AT 395 153 B

   eine substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet und der Gruppen

   a)

   bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyl oder die Gruppe *30-^] X Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, Rjg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rg Wasserstoff und zusätzlich nieder- Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, falls (zf eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, oder worin A die Gruppe

   f) g) bedeutet, QzjJ^ eine der obigen Gruppen a), b) und c) bedeutet, R$ Wasserstoff bedeutet, R2 mit Ausnahme von Chlor, Brom und Jod dieselben Bedeutungen wie in Formel I hat, und Rj, R3 und Rg die in obiger Formel I angegebenen Bedeutungen haben und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welche gegebenenfalls eine Struktur aufweisen, in welcher der Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Ausführungsform a) und gewünschtenfalls nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen b) bis g), i) bis k), m), p) und r) bis v) gemäß Anspruch 1 vorgeht oder 1) gewünschtenfalls eine gewonnene Verbindung da-Formel R 10

   , (XXXV) worin R21' Hydroxy oder nieder-Alkoxy und Rjq Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei Halogenalkyl-, Nitro- oder Cyan-Substituenten nach der Reduktion gebildet werden, oder q) gewünschtenfalls einen in einer gewonnenen Verbindung der Formel I vorhandenen Aminosubstituenten mit Hilfe einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Cyan-, Chlor- oder Brom-Substituenten überführt
4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einerVerbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-, R j Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R2 nieder-Alkoxycarbonyl, -33- AT395 153 B

   die Gruppe

   R4 Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Rg Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R3 und Rg Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ΧΙΠ, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-, R j Wasserstoff oder nieder Alkyl,

   die Gruppe

   R4 Wasserstoff, Nitro, Halogen oder Amino, R3 Wasserstoff und Rg Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert und einem Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Chlor- oderBrom-Substituenten umwandelt.
5. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-,

   die Gruppe

   R2 nieder-Alkoxycarbonyl, R4 Halogen und Rg 2-Halogenphenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ΧΙΠ, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-,

   R4 Halogen- oder 8-Aminophenyl und Rg 2-Halogenphenyl bedeuten, oxydiert und einen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Chlor- oder Brom-Substituenten umwandelt.
6. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-, R2 nieder-Alkoxycarbonyl,

   die Gruppe

   R4 8-Chlor und Rg 2-Chlor- oder 2-Fluoiphenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ΧΙΠ, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-,

   R4 8-Chlor oder 8-Amino und Rg 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten, oxydiert und einen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Odor-Substituenten umwandelt. -34- AT395 153 B
7. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-, R2 nieder-Alkoxycarbonyl und R^ Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIII, worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und R j Methyl bedeuten, oxydiert
8. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2,4,5 oder 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-, R2 nieder-Alkoxycarbonyl und R3 Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIII, worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oxydiert und, falls R3 Wasser bedeutet, die gewonnene Verbindung in 4-Stellung methyliert.
9. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-,

   die Gruppe

   Rj Wasserstoff oder Methyl, R2 nieder-Alkoxycarbonyl, Rg 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl und Rg und Rg Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ΧΠΙ, worin A die Gruppe -C(Rg)=N-,

   eine der Gruppen

   Rj Wasserstoff oder Methyl, Rg Wasserstoff und Rg 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl bedeuten, oxydiert und einen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Chlor-Substituenten umwandelt.
10. 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von einem nieder Alkyl 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1.2- Dihydro-Verbindung oxydiert.
11. 10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von einem nieder Alkyl 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1,2-Dihydro-Veibindung oxydiert
12. 11. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von einem nieder Alkyl 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a] thieno[3,2-f] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man ie entsprechende 1 ,2-Dihydro-Verbindung oxydiert.
13. 12. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von einemnieder Alkyl 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1,2-Dihydro-Verbindung oxydiert.
14. 13. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von einem nieder Alkyl 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1.2- Dihydro-Verbindung oxydiert.
15. 14. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von einem nieder Alkyl 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1,2-Dihydro-Verbindung oxydiert. -35-