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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und von deren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten u. zw. von 1, 4-Benzodiazepinen, welche in l, 2-Stellung eine cyclische, stickstoffhaltige Gruppe aufweisen und die folgende allgemeine Formel besitzen :
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worin n 0 oder 1, Rl und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyan, Rg, Rg, Rg und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Phenyl, Monohalogenphenyl oder Pyridyl und Rg ein fakultatives Sauerstoffatom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle vier Vertreter, d. h. Chloc, Fluor, Jod und Brom, ausser in den speziell angegebenen Fällen. Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Isobutyl, Äthyl, Propyl u. dgl.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I her, worin R,R,R,R-undR je Wasserstoff sind und R2 sich in 8-Stellung befindet, falls n 0 ist, bzw. sich in 9-Stellung befindet, wenn n 1 ist. R2 ist dabei mit Vorteil Wasserstoff, Nitro, Halogen, besonders zweckmässig Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl.
Ausserdem sind die N-Desoxyverbindungen (kein R-Substituent) bevorzugt. Wenn R4 in Formel I eine Monohalophenylgruppe darstellt, so ist das Halogenatom mit Vorteil an der 2'-Stellung der Phenyl - gruppe vorhanden. Dieses Halogenatom ist zweckmässigerweise Fluor. Ausserdem ist bei R in der Be-
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deutung von Pyridyl, diese Pyridylgruppe zweckmässigerweise in 2-Stellung mit dem Rest des Moleküls verknüpft.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass eine der vorteilhaftesten Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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besteht, worin n'1 oder 2, R'Nitro, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und R'Phenyl, o-Halophenyl, vorzugsweise o-Fluorphenyl, oder Pyridyl- (2) bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure u. dgl.
Verbindungen der Formel I bilden auch quartäre Ammoniumsalze mit üblichenQuaternisierungs- mitteln, wie z. B. niederen Alkyl- oder niederen Alkenylhalogeniden, z. B. Methyljodid und Allyl- bromid, und Di-niederen Alkylsulfaten, wie Dimethylsulfat.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R.,R,,R,R.,R, R., R-und Rg die obige Bedeutung haben, erhitzt, wobei Cyclisation eintritt, und dass man erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überführt.
Verbindungen der Formel II können durch übliche Dehydratisierungsmassnahmen in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel II in irgendeinem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl., Äthern, wie Äthyläther, Dioxan od. dgl. oder irgendeinem andern geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird sodann erhitzt, zweckmässigerweise zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder auf etwa 1000 C unter Druck. Auf diese Weise cyclisiert die Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel I.
In einer speziellen Ausführungsform ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es durch Umsetzung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Amin derallgemeinenFormelIIeinesl, 4-Ben- zodiazepin-2-ons, welches eine Halogen-niedere Alkylgruppe, z. B. eine 2 -Halogen thylgruppe oder eine 3-Halogenpropylgruppe in Stellung-1 enthält, d. h.
einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R.R,R,R und Ra die obige Bedeutung haben, aus, welche man, vorzugsweise nach Umwandlung dieser Verbindung in das entsprechende l-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R,RundR obige Bedeutung haben, die Halogengruppe zweckmässigerweise Chlor oder Brom ist und X eine Carbobenzoxyamido-, Phthalamido-, Succinamido-, oder niedere Alkanoylamido-, z. B. Acetamidogruppe ist, umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, n, R,RR,R,R,R, R und R obige Bedeutung haben, erhält.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV indie entsprechenden Verbindungen der Formel VI kann durch Reaktion der ersteren mit einer Verbindung der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer Lösungsmittelpartner, wie Methanol, Äthanol, Di- methylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol od. dgl. durchgeführt werden. Temperatur und Druck sind nicht kritisch in diesem Verfahrensschritt, weshalb die Reaktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder höheren Drucken oder bei verminderten Temperaturen und/oder verminderten Drucken durchgeführt werden kann. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist zwischen etwa 25 und etwa 500 C. Übliche Reagenzien zur Herstellung der l-Natriumverbindung sind Natriummethoxyd, Natriumhydrid od. dgl.
Die Verbindungen der Formel VI werden sodann anschliessend einer Solvolyse unterworfen, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden, die man anschliessend erfindungsgemäss in die Verbindungen der Formel I wie vorstehend beschrieben umwandelt.
Die Solvolyse kann unter Verwendung irgendeines geeigneten Solvolisierungsmittels durchgeführt werden. Man kann die Solvolyse in einem sauren Milieu, einem neutralen Milieu oder in einem alkalischen Milieu entsprechend den üblichen aus der Literatur bekannten Methoden durchführen. Für die Entfernung der Carbobenzoxygruppe ist z. B. eine Behandlung mit Eisessig und einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff, bevorzugt.
N-Oxyde der Formel I sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte zur Herstellung der ent- sprechendenDesoxyverbindungen der Formel I. Die Umwandlung von N-Oxyden in die entsprechenden Desoxyde kann durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel, wie einem Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlorid, bei einer Temperatur zwischen etwa 75 und etwa 1000 C in einem Lösungsmittel, welches Phosphortrichlorid selbst sein kann oder welches ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, umfasst, durchgeführt werden. Wenn man Phosphortrichlorid in grossem Überschuss verwendet, so kann es in zweifacher Hinsicht, nämlich als Reduktionsmittel und als Lösungsmittel, dienen.
Verbindungen der Formel I, welche Nitrogruppen aufweisen, insbesondere solche, worin R Wasserstoff ist und R2 eine Nitrogruppe darstellt, können durch übliche Hydrierung, z. B. durch Hydrieren in Gegenwart vonRaney-Nickel in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt werden. Die erhaltenen Aminoverbindungen können erwünschtenfalls in die entsprechenden Halogen-oderCyanverbindun- gen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, mit anschliessender Behandlung des erhaltenen Produktes mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B.
Cuprohalogenid, wie Cuprochlorid, falls man eine Umwandlung der Aminogruppe in ein Halogenatom wünscht, bzw. Cuprocyanid, falls man eine Umwandlung der Aminogruppe in eine Cyangruppe wünscht. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel L die im ankondensierten Benzolkern unsubstituiert ist, mit Salpetersäure und Schwefelsäure entsprechend den üblichen Methoden, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhalten, worin R Nitro ist.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend, psychostimulierend und sedativ wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder an-
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organischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stär- ke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : EineLösung von 122g g 7 -Chlor -1, 3 -dihydro-5 - (2 -fluorphenyl) -2H -1, 4-benzodiaze- pin-2-onin400ml trockenem N, N - Dimethylformamid wird bei etwa 150 mit 17,2 g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl behandelt. Die Reaktionsmischung wird 15 min gerührt, sodann mit 113 g des Carbobenzoxyderivates von 2 -Brom-äthylamin behandelt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zuerst 1 1/2 h bei 200 und sodann 15 min bei 480 gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wird in 800 ml Wasser gegossen. Das ge- bildete wässerige Medium wird dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert.
Die organischenSchich- ten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 1-[2- (Benzyloxycarbonyl- amino)-äthyl]-7-chlor-1. 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on als Öl erhält. Dieses Produkt wird mit Hexan geschüttelt und das Hexan verworfen. Anschliessend wird das Öl in einer Benzol/Hexan (1 : 1)-Mischung gelöst und durch 200 g Kieselsäure filtriert. Man eluiert so lange mit der Benzol/Hexanmischung, bis alles Material aus der Kolonne eluiert ist. Die Eluate werden eingedampft und das erhaltene Öl aus Methanol kristallisiert, wobei man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 145 erhält.
Eine Suspension von 50, 7g 1- [2- (Benzyloxycarbonylamino)-äthyl]-7-chlor-1, 3-dihydro-5- (2-fluor- phenyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 130 ml Eisessig wird mit 130 ml einer zuigen (Gew./Gew.) Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig behandelt. Die erhaltene Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam unter Rühren in 4 l Äther gegossen. Es scheidet sich 1-(2-Aminoäthyl)- 7-chlor-1, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-hydrobromidaus, dasabfiltriertund mit Äther und Aceton gewaschen wird (weisse Prismen vom Schmelzpunkt 217 bis 2300 ; Zers. ).
Die Base 1- (2-Aminoäthyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on erhält man durch Lösen des Hydrobromids in 150 ml Wasser, Zusatz von 150 ml Dichlormethan und anschliessendes Einstellen des PH-Wertes auf 9 mit Hilfe von Ammoniumhydroxyd.
Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und liefern nach Eindampfen die Base in Form eines Öls.
Die Base wird sodann als Hydrochlorid durch Lösen in Äthanol und Zusatz eines leichten Überschusses von äthanolischer Salzsäure charakterisiert. Die Lösung wird eingeengt und gekühlt. Es kristallsiert 1- (2-Aminoäthyl)-7-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid aus, das abfiltriert und aus einer Methanol/Äthanol-Mischung umkristallisiert das reine Produkt in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 221 bis 2230 (Zers.) liefert.
Eine Lösung von 5, 0 g (15 mMol) 1-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphe- nyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-on wird während 24 h in 100 ml Äthanol zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt, wobei man ein rohes gummiartiges Produkt erhält, das nach Erhitzen mitCyclohexan 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -l, 2-dihydro-4H-imidazo[1, 2-a][l, 4]benzo- diazepin in Form von schwach gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 174 bis 1790 liefert. Umkristalli -
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diazepin-2-on in einer Mischung von 500 ml Tetrahydrofuran und 200 ml N, N-Dimethylformamid wird 2 h bei 500 und unter trockenem Stickstoff in Gegenwart von 4,5 g (0, 115 Mol) Natriumamid gerührt.
Die halbfeste Mischung des Natriumsalzes und der Lösungsmittel wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und sodann auf einmal mit 60 g (0, 3 Mol) 1, 3-Dibrompropan versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann über Nacht ohne äusserer Kühlung gerührt. Man entfernt das Natriumbromid durch Filtrieren und giesst das Filtrat in Wasser. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zu einem schwachgelben gummiartigen Produkt ein. Dieses rohe Produkt wird an einer Kolonne von Aluminiumoxyd (Aktivität I, neutral) chromatographiert. Man leitet Petroläther durch die Kolonne.
Das Eluat wird eingedampft und liefert 1- (3 -Brompropyl) -7 -chlor -1, 3-di -
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des Produktes aus Äther/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 89 bis 930.
Eine Lösung von 11,7 g (0, 03 Mol) l- (3-Brompropyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 225 ml Äthanol und 30 g Ammoniak wird bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Man entfernt sodann das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer 5% igen Natriumcarbonatlösung, Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Benzol versetzt und das Lösungsmittel und das Wasser im Vakuum entfernt, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses wird in Benzol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Hexan bis zur Trübung versetzt. Nach dem Stehen scheidet sich ein schwach gelb gefärbtes gummiartiges Produkt aus.
Durch Lösen in 25 ml Äther und Behandeln mit 50 ml Hexan erhält man ein gummiartiges Produkt und eine klare Mutterlauge, welche getrennt werden. Nach dem Stehen der Mut-
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Schmelzpunkt nicht verändert.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 45 g (0, 13 Mol) 7-Chlor-1- (3-chlorpropyl)-1, 3-dihydro-5-phe- nyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 21, 6 g (0, 13 Mol) Kaliumjodid und überschüssigen Ammoniak in 250 ml Äthanol wird 10 h unter Schütteln in einem verschlossenen Gefäss auf 750 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von Kaliumjodid filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 9-Chlor-7 -phenyl-I, 2, 3, 5-tetrahydropyrimido [1, 2-a] [1, 4]benzodiazepin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 270 bis 2750 erhält. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt vom selben Schmelzpunkt.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 10, 0g (0, 035 Mol) 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-3H-l, 4-benzodiaze- pin-2- (lH)-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml destilliertem Dimethylformamid wird mit 2,0 g (0, 05 Mol) Natriumamid unter Stickstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 1/2 h bei 500 gerührt, auf 100 abgekühlt und auf einmal mit 40,4 g (0, 2 Mol) 1, 3-Dibrompropan versetzt. Die Mischung wird sodann auf 500 erhitzt und 2 h gerührt. Man filtriert über Aluminiumoxyd und giesst in einen Überschuss von Wasser. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Entfernung des Lösungsmittels und des Wassers und Kristallisieren aus Äther/Hexan erhält man 1- (3-Brompropyl)-7-chlor-5- (2-fluorphenyl)-' 1, 3 -dihydro-2H -1, 4-benzodiazepin-2 -on vom Schmelzpunkt 92 bis 95 .
Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 95 bis 980.
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tur stehen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man ein festes Produkt erhält, das man zwischen 5% iger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem gelben glasartigen Material eingeengt. Dieses wird in Äther gelöst und mit Hexan bis zur Trübung versetzt. Nach dem Stehen erhält man ein aus mehreren Stoffen bestehendes gummiartiges Produkt, das man von der klaren Mutterlauge trennt. Nach längerem Stehen der Mutterlauge erhält man 9-Chlor -7 - (2 -fluorphenyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydropyrimido[l, 2-a] [1, 4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 160 bis 1610. Durch längeres Stehen erhält man ein weiteres Reaktionsprodukt vom
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UmkristallisierenBeispiel 5: Eine Lösung von 50, 0 g (0, 137 Mol) 7 -Chlor-1- (3-chlorpropyl) -5- (2 -fluorphenyl) - 1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 300 ml Äthanol und überschüssigem Ammoniak (41 g) wird 10 h bei 750 in Gegenwart von 44, 8 g (0, 27 Mol) Kaliumiodid in einem verschlossenen Behälter unter Aufdrücken von Ammoniak geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von Kaliumjodid filtriert. Das erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und zusätzliches Kaliumjodid durch Filtration entfernt. Nach dem Abkühlen des Filtrates erhält man ein braunes Kristallisat von 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-1,2,3, 5-tetrahydropyrimido[l,2-a] [1, 4] - benzodiazepin-monohydrojodid vom Schmelzpunkt 234 bis 2350, das man durch Filtration abtrennt.
Die analytische Probe in Form von farblosen Plättchen aus Äthanol/Äther schmilzt bei 286 bis 2890.
Durch Neutralisation des zuletzt genannten kristallisierten Monohydrojodids erhält man die freie Base, die in 100 ml Isopropanol gelöst wird und mit 1, 1 Äquivalenten äthanolischer Salzsäure versetzt
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50 bis 600 und unter Stickstoff mit 3, 12 g (30 mMol) Natriumamid behandelt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einmal mit 39,4 g (0, 25 Mol) I-Brom -3 -chlorpro- pan versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einen Überschuss von Wasser gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein kristallisiertes Produkt.
Dieser Rückstand wird in Äther gelöst und an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert, wobei durch Eluieren mit Hexan farbloses 1- (3 -Chlorpropyl) -7 -trifluormethyl-5 -phenyl-1, 3 -di- hydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 118 bis 1230 erhalten wird. Durch Umkristalli-
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Äthanol wird in einem Druckgefäss, auf das man 3,5 atm Ammoniak aufgedrückt hat, 10 h bei 80 bis 900 geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird sodann vom nicht umgesetzten Kaliumjodid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abermals in Äthanol gelöst und mit Äther behan-
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sieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2 78 bis 2820.
Durch Neutralisieren des Hydrojodids erhält man die freie Base, die aus Cyclohexan umkristallisiert braun gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 179 bis 1810 bildet.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 30, 0 g (0, 127 Mol) 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on in 275 ml Tetrahydrofuran und 225 ml N, N-Dimethylformamid wird zu 5,85 g (0, 15 Mol) Natriumamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann 1 h auf 520 erhitzt. Das so gebildete Natriumsalz wird anschliessend auf einmal mit 78,7 g (0, 5 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird über Nacht bei 750 gerührt. Man verteilt sodann zwischen Methylenchlorid und Wasser und chromatographiert die organische Phase an Aluminiumoxyd. Durch Eluieren mit Hexan erhält man flüssiges 1- (3-Chlorpropyl)-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, das im Dünnschichtchromatogramm einheitlich ist.
Eine Mischung von 15, 0 g (48 mMol) der erhaltenen flüssigen Verbindung, 8, 3 g (50 mMol) Kaliumjodid und ein Überschuss von Ammoniak in 200 ml Äthanol wird unter Rühren in einem Druckgefäss 10 h auf 750 erhitzt. DieReaktionsmischung wird zur Entfernung von nicht-umgesetztem Kaliumjodid filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Durch Zusatz von Äther erhält man einen Niederschlag von 7-Phenyl-1, 2, 3, 5-tetrahydropyrimido [1, 2-a] [1, 4] benzodiazepin-monohydrojodidvomSchmelz- punkt 289 bis 2950. Umkristallisieren aus Äthanol liefert farblose Stäbchen vom Schmelzpunkt 293 bis 2950.
Durch Neutralisieren des Monohydrojodids erhält man die freie Base, die aus Äther umkristalli- siert braungefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 143 bis 1450 bildet.
Beispiel 8 : Eine Mischung von25, 0g (79mMol) 7-Brom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-ben- zodiazepin-2-on und 3,9 g (100 mMol) Natriumamid in 150 ml Dimethylformamid und 200 ml Tetrahydrofuran wird 2 h bei 500 gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 47, 1 g (300 mMol) 1-Brom- 3-chlorpropan und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie einer Benzollösung des erhaltenen Rückstandes mit Hexan als Eluier-
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Prismen vom Schmelzpunkt 103 bis 1060 liefert.
Eine Mischung von 5, 2g (13, 2 mMol) l- (3-Chlorpropyl)-7-brom-5- (2-pyridyl)-1. 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 2, 2 g (13,2 Mol) Kaliumjodid und 30 ml Äthanol mit einem Überschuss an Ammoniak wird unter Schütteln 10 h auf 750 erhitzt. Man entfernt nicht-umgesetztes Kaliumjodid durch Filtration und verdünnt das Filtrat mit einer geringen Menge Äther. Nach Stehen erhält man kristallisiertes 9 -Brom -7 - (2 -pyridyl) -1, 2,3, 5-tetrahydropyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazepin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 269 bis 2720. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man braun-gefärbte kleine Prismen vom Schmelzpunkt 272 bis 2750.
Nach Neutralisieren des Hydrojodids erhält man die freie Base, die umkristallisiert aus Cyclohexan schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 181 0 bildet.