DE2155403C3 - 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoeckige Klammer auf 2,3-e eckige Klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man

(a) ein 2-Aminoacetoamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (II)

R₁ O

N-C-CH₁NH,

C== O

(II)

35

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in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 und R3 Halogenatome bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung der Cyclisierung unterwirft oder zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein

2-(N-Phthalirnidoacetamido)-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (III)

R₄ O

N C-CH₅-N

C)

in der R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und Ra einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

mit Hydra2Jnhydrat umsetzt und gegebenenfalls diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, zur entsprechenden Halogenverbindung halogeniert oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri e.n Wasserstoffatom ist, zu der entsprechenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Die Bezeichnung Haiogenatome umfaßt Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratorae.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) können sich von anorganischen oder organischen Sauren wie Chlor- oder Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsaure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Athansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure, ableiten.

Die Cyclisierung des 2-Aminoac:etamido-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (ill) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol. Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol. XyIo! oder Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind z. B. die Salze mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure.

Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 50⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.

Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet.

Die als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Aminoacetamido-3-benzoyIthiophene der allgemeinen Formel

(II) oder ihre Salze werden z. B. durch Umsetzung eines 2-Amino-3-benzoylthiophens der iillgemeinen Formel

(IV) R₁

S NH-R.

(IV)

C = O

in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem cs-Halogenacetylhalogenid, wie Bromacetylbromid, hergestellt. Hierbei erhält man ein 2-Halogenacetamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel

^(V) R- ο

N-C-CH₂-Y

60 (V)

in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird anschließend mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt

Die Umsetzung des 2^N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (III) mit Hydrazinhydrat wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, Alkylhalogenide, wie Dichlormethan oder Chloroform, Wasser oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.

Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem Überschuß an Hyd^azinhydrat bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (HI) kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rz ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Geeignete Lösungsmitte! sind z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthylächer oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.

Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber(II)-oxid. Die Halogenierung wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger akuter Toxizität, hohem EDw-Wert im Drehstabtest und vergleichsweise niedrigem EDm-Wert im Anti-Pentamethylentetrazolschocktest.

Auf Grund dieser Eigenschaften sind diese Verbindungen günstiger wirkende »minor tranquilizers«, d. h. Tranquil lantia, als Diazepam (zum Ausdruck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 1. Auflage [1968J Bd. 1, S. 426, Abb. 7, verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor:

1. Untersuchte Verbindungen:

»A«: 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-

1,3-dihyiro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on.

»B«: 1 -MethyI-5-(o-chlorphenyI)-

7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1 ^-diazepin^-on.

»C«: 5-{o-Fluorphenyl)-7-chlor-

13-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on.

»Diazepam«: l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
2. Versuchsmethoden:

a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A. Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc.(ScLEd.)Bd. 38 (1949), S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive Wirkung.

Versuchsmethodik:

Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g bestimmt 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis von 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die EDso wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.

b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.

Versuchsmethodik:

Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die EDso, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet.

c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LDm ist die Dosis einer Verbindung, die 50% der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.

In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

Verbindung	Anti-Pentamethylen-	Drehstablest	Akute Toxizität LD50	Drehstabiest EDso
	tetrazolschocktest	EDw(p.o.)	(P-0)
	EDso (p. 0.)			Anti-Pentamethylen-
				tetrazolschocktest
	mg/kg	mg/kg	mg/kg	EDso
"A"	1,5	20	>5000	13
"B"	2,4	24	>1000	10
"C	3,3	18	>5000	5,5
"Diazenam"	1.15	2.4	640	2,1

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung auf Grund ihrer geringen muskelrelaxierenden und die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia sind als Diazepam.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit Säuren werden vorzugsweise oral verabreicht Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen u«d Verarbeitungs- ι ο failfsmiueln, z.B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Beispiel 2

"5

Eine Lösung von 350 mg l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on in 2 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit 190 mg Sulfurylchlorid in 1 ml Dichlormethan versetzt Das Reaktionsgemisch wird 130 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert. Die DichlormethanschicM wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Hierbei erhält man einen öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Äther das l-Methyl-5-(of luorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on vom F. 101 bis 103°C ergibt Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmelzen die farblosen Prismen bei 101,5 bis 103⁰C.

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

1 -Methyl-5-(o brom"^u ?ryl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, F. 86 bis 89°C (Ausbeute 49,2% d. Th.);
l-Methyl-S-io-jodphenylJ^-chlor-l.S-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on-hydrochlorid, F. 217 bis 221⁰C (Ausbeute 32% d.Th.).

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Eine Lösung von 800 mg 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on in 8 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 490 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50⁰C und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

Das so erhaltene Gemisch wird in Eiswasser _so eingegossen und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak {28gewichtsprozentig) mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Chroma _ss tographieren des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Volumteil Athylacetat und 9 Volumteilen Chloroform erhält man das kristalline 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-l,3· dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, das beim <*> Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 246° C ergibt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 425 mg l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on in 3 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 217 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Dichlormethan versetzt Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel das ölige l-Methyl-5 (o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, das beim Kristallisieren aus Diäthyläther/Hexan ein weißes Pulver vom F. 81,5 bis 84° C ergibt Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man farblose Prismen vom F. 82,5 bis 84° C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 350 mg 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[23-e]-l,4-diazepin-2-on in 4 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 222 mg Sulfurylchlorid in 4 ml Eisessig versetzt Das Reaktionsgemisch wird 6,5 Stunden bei 50⁰C gerührt

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak (28gewichtsprozentig) neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wild mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Volumteil Athylacetat und 1 Volumteil Chloroform über Kieselgel chromatographiert Hierbei erhält man das kristalline 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 249°C (Zers.) ergibt

Beispiel 5

1,0 g 1 Methyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[23-e]-l,4-diazepin-2-on, 0,93 g Jod und 0,897 g gelbes Quecksilberoxid werden in 50 ml Benzol suspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet Sodann wird die Benzollösung auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit Chloroform eluiert Das Eluat wird eingedampft Ausbeute 0,99 g (55,2% d. Th.) l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-jod-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol werden hellgelbe Prismen vom F. 205 bis 207⁰C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,0 g 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, 24 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,714 g N-Bromsuccinimid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach wird das Gemisch vom teerigen Produkt dekantiert, das mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen wird. Die Tetrachlorkohlenstofflösungen werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 352mg (30,4% d.Th.) l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on in hellgelben Prismen vom F. 167 bis 169°C erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diäzepin-2-on-derivate der allgemeinen Formel (I)

(D

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in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Halogenatome bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.