DD283823A5 - Verfahren zur herstellung heterotetracyclischer lactamderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterotetracyclischer Lactamderivate der Formel I, worin R1 bis R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; m die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt; n die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt; Het einen an irgendeine der beiden benachbarten Stellungen gebundenen Pyrrol- oder Imidazolring darstellt und wahlweise durch ein oder zwei niedere Alkyl(e) substituiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I, worin Het wahlweise substituiertes Imidazol darstellt, die zur Behandlung kognitiver Stoerungen bei Saeugetieren verwendet werden. Sie koennen zum Beispiel durch Kondensieren einer Verbindung der Formel{heterotetracyclische Lactamderivate; Herstellung; Arzneimittel; Stoerungen, kognitiv; Saeugetier}
Description
Berlin, den 20. 2. l(;90
"^" 72 155/12
Verfahren zur Herstellung heterotetracyclischer Lactaroderivate Anwenndunysgebiet der ErfimJ
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterotetracyclisehen Lactaiiiderivate, die als Wirkstoffe; in Arzneimitteln insbesondere zur Behandlung von kognitiven Störungen verwendet wurden.
Veröffentlichungen, die uer vor] iiigsnden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharn.az&utisch wertvolle Verbindungen, die zur Behanülung kognitiver Störungen bei Säugetieren geeignet sind, bereitgestellt.
Oer vorliegenden "rf indunc; liegt die Ai1 "gäbe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung heterotbtracyclischer Lactaiiiderivatü zur Verfügung zu stellen.
Gie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter tetracyclischer Verbindungen dar allgemeinen Formel
-Ia-
<CH2>m
(I)
worin R, bis R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; m die ganze Zahle 2 oder 3 darstellt; η die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt; Het einen an irgendeine der beiden benachbarten Stellungen gebundenen Pyrrol- oder Imidazolring darstellt und wahlweise durch ein oder zwei niedere Alkyl(e) substituiert ist; und pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel I, worin Het ein wahlweise substituiertes Imidazol darstellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verbessern bei Säugetieren die kognitive Leistung einschließlich Erinnerungsvermögen und Lernfähigkeit und können für die Behandlung von kognitiven Störungen, d. h. Störungen des Erinnsrungsvermögens und der Lernfähigkeit bei Säugetieren verwendet werden, die z. B. bei Zuständen von Amnesie, Dementia (wie die Alzheimersche Krankheit oder senile Dementia), Dyslexie, transienter zerebraler Ischämie und dergleichen auftreten.
Besondere erfindungsgemäße Ausführungen betreffen die Herstellung von Verbindungen, worin wie in Formel I m die ganze Zahl 2 darstellt, und η die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt; Verbindungen, worin wie in Formel I m die ganze Zahl 3 darstellt; und η die ganze Zahle 1 oder 2 darstellt; .weiterhin Verbindungen, worin wie in Formel I m die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt, und η die ganze Zahl 1 darstellt; und auch Verbindungen, worin wie in Formel I m die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt, und η die ganze Zahl 2 darstellt.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin wie in Formel I m die ganze Zahl 2 darstellt, und π die ganze Zahl 1 darstellt.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verfahren der Formel I kann die Kingverbindung zwischen den Cyclohexan- und Lactamringen entweder eis- oder trans-kondensiert sein. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von optisch wirksamen Isomeren existieren. Die sich ergebende!) razeniisch und optisch wirksamen Isomere sind im Geltungsbereich der Erfindung enthalten.
Spezielle erfindungsgemäße Ausführungen betreffen die vorstehend angeführten Verbindungen, worin wie in Formel I Het Pyrrol darstellt, das wahlweise durch niederes Alkyl substituiert ist, und weiterhin die vorstehend angeführten Verbindungen, worin wie in Formel I Het wahlweise durch niederes Alkyl substituiertes Imidazol darstellt.
Wenn Het den Imidazolring darstellt, können die beiden Verknüpfungsstellen in Formel I die benachbarten 1- oder 2- oder die benachbarten 4- und 5-Stellungen des Imidazolringes sein.
Wenn Het den Pyrrolring darstellt, können die beiden Verknüpfungsstellen in Formel I die benachbarten 1- und 2- , die benachbarten 2- und 3- oder die benachbarten 4- und 5-Stellungen des Pyrrolringes sein.
Bevorzugt werden die zuvor angeführter) Verbindungen der Formel I, worin R1 , Rn und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen. Het stellt dar
2Β3823
+^^„s oder
10 ^N
"Vt
(d)
(β)
worin R4 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen} und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dar Verbindungen, worin Hot (c) oder (d) darstellt.
Hat
(II)
worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; Hot stellt dar
(b)
RjO ^N
(d)
oder
(Q)
worin R. bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder nie* deree Alkyl darstellen} und pharmazeutisch annehmbare Säureadditioneealze der Verbindungen, worin Het (c) oder (d) darstellt.
Bevorzugt werden wiederum die Verbindungen der Formel ΪΙ und besondere Aueführungen davon, in denen die Cyclohexan- und Pyrroiidonringe cis-kondeneiert sind wie in Formel Ha dargestellt ist
Heu
(Ila)
und worin Het die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Besondere erfindungegenäße Aueführungen betreffen wiederum die angeführten Verbindungen der Fornein I1 .11 und Ua, worin Hot die Ringe (a) oder (θ), (c) oder (d) oder (b) darstellt, beziehungsweise die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt werden die Octahydro-2H-pyrrolo/2*,1*j3,4/ pyrazinn/2,l-i/indol-2-one der Formel III
(III)
worin R1, R2* R3 und R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.
Eine bevorzugte Ausführungsform davon betrifft die Verbindungen der Formel III, worin R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff darstellen; und weiterhin die vorstehend angeführten Verbindungen der Formel III, worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe eis· kondensiert sind.
Ebenfalls bevorzugt werden die 0ctahydro-2H-pyrrolo/2·,3'»3,4/ pyrido/2,l-i/indol-2-onderivate der Formel IV
2 83 R23
τ=Ο
(IV)
worin R. bis R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen·
Bevorzugte Aueführungsformen davon betreffen die Verbindungen der Formel IV1 worin R1 bis R4 Wasserstoff darstellen« und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; und weiterhin die vorstehend angeführten Verbindungen der Formel IV, worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondeneiert sind·
Eine weitere bevorzugte erfindungsgeraäße Ausfuhrungsfora betrifft die 0ctahydro-2H-pyrrolo/3',2':3,4/pyrido/2,2-i/indol-2-one der Formel IVa
worin R1 bis darstellen.
F=O
(IVa)
Bevorzugte Aueführungeformen davon betreffen die Verbindungen der Formel IVa, worin R1 bis R3 und R'4 Wasserstoff darstellen und R'5 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt) und weiterhin die vorstehend angeführten Verbindungen der Formel IVa, worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cie-kondensiert sind.
Ebenfalle bevorzugt werden die Ootahydro-2H,8H-imidazo/4·,5*» 3,4/pyrido/2,l-i/indol-2-one der Formel V
(V)
worin R1 bis R3, R7 und R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Bevorzugte Ausführungsformen davon betreffen die Verbindungen der Formel V, worin R, bis R5 und R7 Wasserstoff darstellen und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; und weiterhin die vorstehend angeführten Verbindungen der Formel V, worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondensiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Eine niedere Alkylgruppe innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung kann 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und stellt günstigerweise Methyl dar.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind im allgemeinen Säureadditionssalze, die vorzugsweise von therapeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren herrühren wie starke Mineralsäuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwaserstoff- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Phosphoroder Salpetersäure; aliphatische oder uron.otische Carbonoder Sulfonsäuren, zum Beispiel Ameisen-, Essig-, Propion-, Sukzin-, Glycol-, Milch-, Malin-, Tartar-, Glucon-, Zitronen-, Malein-, Fumar-,Pyrovin-, PhenyJ essig- , Berizoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthraniel-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,' Pamo-, Nikotin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxoyethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon--,. Naphthalensulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylsulfaninsäure; oder Ascorbinsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind bei Säugetieren als nootrope Mittel für die Behandlung zerebraler Insuffiziens nützlich, z. B. für die Verbesserung des Erinnerungsvermögens und der Lernfähigkeit bei Zuständen von kognitiver Dysfunktion, und sie sind bei den dem Stand der Technik entsprechenden Testsystemen, die eine derartige Wirksamkeit anzeigen, wirksam, zum Beispiel wie in' "Techniques an Basic Experiements for the Study of Brain an Behaviour", Elsevier (Herausgeber), 1983, beschrieben ist.
Die vorstehend aufgeführten Eigenschaften werden anhand von Tests unter Verwendung von Säugetieren, zum Beispiel Mäusen, Ratten, Katzen oder Affen, demonstriert. Diese "erbindungen können in vivo entweder ertteral oder parenteral, günstiger·» weise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht werden, zum Beispiel in Gelatinekapseln, ale wäßrige Suspensionen oder, in wäßrigen Lösungen. Die Dosierung kann zwischen etwa 0,01 nsg/kg und 300 mg/kg liegen, vorzugsweise liegt sie zwischen etwa 0,05 mg/kg und 100 mg/kg, günstigerweise zwischen etwa 0,1 rag/kg und 50 mg/kg.
Die vorstehend aufgeführten Eigenschaften können zum Beispiel durch den Elektroschock-induzierten Amnesie-Test an Mäusen, der zum Beispiel von Mondadori u. a. in der Acta Neurol. Scand. 69, Anhang 99, 125-129 (1984) beschrieben wurde, durch den passiven Hinabschreit-Vermeidungstest an Mäusen und Ratten, der zum Beispiel von Mondadori in Psycholpharmacol. 63, 297-300 (1979) und Neuropharmacology 7, Anhang 3, 27-38 (1986) beschrieben wurde, und durch den aktiven Vermeidungstest an älteren Ratten ermittelt werden.
Der Test zur Messung der Inhibition von Elektroschock-induzierter Amnesie bei Mäusen wird wie folgt durchgeführt:
Der Apparat besteht aus einem großen Kasten (35 χ 20 χ 10 cm), der mit tele einer Schiebetür mit einem kleinen Kasten (10 χ 10 χ 18 cm) verbunden ist. Der kleine Kasten wird von oben durch eine 100-Watt-Lampe hell erleuchteί, wohingegen der große Kasten dunkel 1st. Der Boden der beiden Kammern besteht aus einem elektrisierbaren Gitterwerk, dessen Streben (Durchmesser: 6 mm) in Abständen von jeweils 13 mm angebracht sind. Für die Behandlung wurden männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 g bis 22 g in den hellerleuchteten Kasten gesetzt. Da Mäuse instinktiv die Dunkelheit bevorzugen, gehen sie gewöhnlich innerhalb von 30 Sekunden in die dunkle Kammer. Sobald alle Mäuse diese Kammer betreten haben, wird die Schiebetür geschlossen und auf die Füße der Mäuse ein Schock (1 mA, 5 Sekunden) ausgeübt. Die
233823 "
Tiere werden dann sofort aus der Testvorrichtung genommen. Es werden zwei getrennte Versuche durchgeführt (morgens zwischen 8 und 11 Uhr und nachmittags zwischen 12 und 15 Uhr).
Damit die Lernleistung der Mäuse geprüft werden kann, werden sie noch einmal einzeln in die erleuchtato Kammer gesetzt, und es wird die *eit gemessen bis sie olle in der dunklen Kammer sind (Durchschreit-Latenz). Die meisten Tiere werden jetzt normalerweise über die gesamte Beobachtungszeit von 150 Sekunden in der erleuchteten Kammer bleiben. Die Erinnerung an den auf die Füße verabreichten Schock wird mindestens teilweise eliminiert, wenn eine Amnesie-induzierende Behandlung, die aus einer kurzen Elektroschockbehandlung besteht, direkt nachdem der Schock während der Obungsphase auf die Füße angewandt wurde, verabreicht wird. Die Parameter ,des Elektroschocks sind: 50 mA, 0,4 s, 50 Hz.
Zur Ermittlung der Schutzwirkung gegen die Amnesie-induzierende Wirkung des Elektroschocks werden die Tiere in unterschiedliche Gruppen eingeteilt, und die Testverbindung wird intraperitoneal 30 Minuten vor der Übungsprozedur verabreicht, wo^ei das Vehikel allein (=» Plazebo) an die Kontrollgruppen verabreicht wird. Die Tiere werden unmittelbar nach der Obungsphase der Elektroschockbehandlung unterzogen. Der Grad der noch vorhandenen Lernleistung wird 24 Stunden nach-der Verweilzeit in dem erleuchteten Kasten (Durchschreit-Latenz-Periode) gemessen und mit der von den Kontrolltieren erhaltenen verglichen, denen nur das Vehikel verabreicht wurde.
Die Verlängerung der Durchschreit-Latenz-Periodu bei den mit Elektroschock behandelten Tieren weist darauf hin, daß durch die Testverbindung eine Erhöhung der Retentionsleistung erfolgte.
Die Erfindung wird dadurch veranschaulicht, daß die Verbindung von Beispiel 1 in dem Elektroschock-induzierenden Amnesiemodell (inhibiert die Elektroschock-induzierte Amnesie) bei einer Dosis von zura Beispiel 3 mg/kg i. p. die Durchschreit-Latenz bei Mäusen verlängert.
Der passive Hinabschreit-Verraeidungetest zum Messen der Vergrößerung der Lern- und Gedächtnieleistung (der Retentlonslelstung) bei Mäusen wird wie folgt durchgeführt:
Oer Apparat besteht aus einem elektrisierbaren Gitter (50 χ 50 cm) aus nichtrostenden Stahlstäben (Durchmesser 4 mm, Abstand zwischen den einzelnen Stäben 13 mm), das von grauen PVC-Wänden mit einer Höhe von 50 era umgeben ist. In der Mitte des Gitters befindet eich eine hölzerne Plattform von 12 mm Höhe und 67 mm Durchmesser, die von einem abnehmbaren grauen PVC-Rohr (Höhe 18 cm, Innendurchmesser 68 mm) umschlossen let.
Männliche Mäuse (20 g bis 22 g) werden einzeln auf die Plattform innerhalb des Rohres gesetzt, das nach 10 Sekunden entfernt wird. Mit wenigen Ausnahmen schreiten dir/ Mäuse innerhalb von 20 Sekunden von der Plattform herab, um die Umgebung zu untersuchen. Sobald ein Tier alle vier Füße auf das Gitter aufsetzt, erhält es über dieses einen Schock (1 mA, 1 s) und wird anschließend sofort aus dem Apparat entfernt, öle Latenzperiode bis das Tier hinuntersteigt wird gemessen (Grundlinien-Latenz).
24 Stunden nach der Übung wird jedes Tier erneut auf die Plattform gesetzt, und es wird die "Hinunterschreit-Latenz" (Wiederholungstest-Latenz) bis zu einer Grenzzeit vou 150 s aufgezeichnet. Oede Verlängerung der Wiederholungs.test-Hi; ^nterschreit-Latenz wird im Vergleich zur Grundlinie als ein Zeichen von Lernen eingeschätzt.
Die Testverbindungen werden an Gruppen von je 25 Mäusen verabreicht, wobei für jede Dosis 30 Minuten (1. p.) oder 60 Minuten (p. o,) vor der Übungsphase oder unmittelbar nach Anwendung des Schocks angesetzt werden. Oer Grad der Vergrößerung der Lernfähigkeit und des Erinnerungsvermögens werden 24 stunden später durch Messen der Hinunterschreit-Latenzperiode eingeschätzt. Oedv Zunahme der Latenzperiode im Vergleich zur Kontrolle weist auf Oie Vergrößerung der Retentionsleistung durch die Testverbindung hin.
83 8 23
Die Erfindung wird dadurch veranschaulicht, daß die Verbindung von Beispiel 1 in dem passiven Hinunterschreit-Vermeidungstest bei Mäusen die Leistung verbessert, wenn sie in einer Dosis von zum Beispiel 1 mg/kg i. p. 30 Minuten vor der Obungsphase verab reicht wird.
Die Wirkung auf altersbezogene kognitive Oysfunktion wird bei älteren Ratten wie folgt ermittelt:
Eine Gruppe Ratten (am Beginn des Versuches 27 Monate alt) wird täglich p. o. mit verschiedenen Dosen der Versuchsverbindung oder des Vehikels behandelt. 60 Minuten später werden sie einer Lernprozedur bezüglich einer aktiven Einweg-Vermeidungsaufgabe unterworfen. Eine zweite Lernprozedur wird etwa 4 Stunden später wiederholt.
Der Apparat besteht aus zwei identischen Kammern mit den Abmessungen 20 χ 20 χ 30 cm, die mit elektrisierbaren Gitterböden und einer Verbindungstür (12 χ 16 cm) ausgestattet sind. Die Obungeprozedur besteht darin, daß ein Tier in Kammer A gesetzt wird. Nach einer Zeitspanne von 10 Sekunden wird der den Schock auf die Fuße bewirkende Strom angestellt. Durch ihre Flucht in Kammer B können die Tiere dem Schock auf die Füße entfliehen bzw. ihn vermeiden. Die aktive Vermeidungsübung wird fortgesetzt bis die Tiere dem*Kriterium von 5 konsekutiven Vermeidungen entsprechen. Eine Verringerung der Anzahl der erforderlichen Übungsprozeduren stellt einen Hinweis darauf dar, daß das Erlernen der aktiven Vermeidungsaufgabe erleichtert wurde.
Die Erfindung wird dadurch veranschaulicht, daß die Verbindung von Beispiel 1, wenn sie in einer Dosis von IQ rag/kg p. o. verabreicht wird, bei älteren Ratten die Anzahl der erforderlichen Obungsprozeduren zum Erlernen der aktiven Vermeidungsaufgabe verringert.
Durch die zuvor erwähnten vorteilhaften Eigenschaften erweisen sich die erfindungegeraäßen Verbindungen für die Verbesserung der kognitiven Leistung und für die Behandlung kognitiver
- 14-
Dysfunktion bei Säugetieren einschließlich des Menschens, besonders bei der Behandlung von Zuständen gestörten Erinnerungsvermögens und beeinträchtiger Lernfähigkeit, z. B. bei seniler Dementis, Alzheimerscher Krankheit und Dyslexie als nützlich.
Gegenstand der Erfindung sind vor allem Verfahren zu.c Herstellung der Bindungen der Formel 1, gekennzeichnet durch:
a) Cyclisierung einer Verbindung der Formel
Het'-(CH2)m-N
(CH2)n-C00H
(VI)
oder eines reaktionsfähigen Esterderivats davon, worin Het1 ein Pyrrolyl- oder Imidazolradüol darstellt, das wahlweise durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist; m, η und R-, die vorstehend definierte Bedeutung haben und die Ketten (CH2) und (CH2) wahlweise durch niederes Alkyl substituiert sind; oder
b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel
Het'-(CH2)m-!)l
(VIII)
-14a-
worin Het1, m, η, R2 und R, die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben;
c) Cyclisierung einer Verbindung der Formel
R3 (VIII)
worin R und R, niederes Alkyl darstellen, oder R und Rb zusammen niederes Alkylen darstellen; R3, Hat', m und η die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen, und worin die (CHg)n- und (AH2)m-Ketten wahlweise durch niederes Alkyl substituiert sind, durch die Behandlung mit einer Säure; oder
d) Kondensieren einer Verbindung der Formel
UetMCH2)m-NH2
worin Hat1 und m die vorstehend definierte Bedeutung haben und worin die (CH2)m-Kette wahlweise durch niederes Alkyl substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel
(CH2)nCOORc
(X)
worin R3 und η die vorstehend definierte Bedeutung haben und worin die Kette (CH2)n wahlweise durch niederes Alkyl substituiert ist; R0 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; und Behandeln des resultierenden Produktes in situ mit einer wasserfreien Säure; oder
e) Reduzieren der funktioneilen Ketongruppe in einer Verbindung der Formel XI
Het /"N-
worin Het, m, heben) oder
(XI)
und R3 die vorstehend definierte Bedeutung
f) Sättigen der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel
(XII)
worin Het, m, R1, R2 und R3 die voreteheHd definierte Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel II zu gewinnen.
Bei den vorstehend geschilderten Prozessen wird das Verfahren durchgeführt, während, falls erforderlich, zeitweilig alle interferierenden reaktionsfähigen Gruppen geschützt werden, und dann die resultierende erfindungsgemäße Verbindung freigesetzt wird; und, falls erforderlich oder gewünscht, eine sich ergebende erfindungsgemäße Verbindung in eine weitere erfindungs* gemäße Verbindung umgewandelt wird, und/oder, falls gewünscht, eine sich ergebende freie Verbindung in ein Salz umgewandelt wird, oder ein resultierendes Salz in die freie Verbindung oder in ein weiteres Salz umgewandelt wird; und/oder ein Gemisch von
gewonnenen Isomeren oder Razematen in einzelne Isomere oder Razemate getrennt wird; und/oder, falle gewünscht, ein Razemat in die optischen Antipoden aufgespalten wird.
Bei Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die auf eine hierin beschriebene Weise in die erfindungsgeraäßen Verbindungen umgewandelt werden, sind funktioneile Gruppen vorhanden wie Carboxy-, Amino- (einschließlich Ring-NH) und Hydroxygruppen, die wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt werden, die in der präparativen organischen Chemie bekannt sind. Geschützte Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen sind jene, die unter schonenden Bedingungen in freie Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen umgewandelt werden können, ohne daß die Molekülstruktur zerstört wird oder andere ungewünschte Nebenreaktionen stattfinden.
Der Zweck der Einführung von Schutzgruppen besteht darin, die funktionellen Gruppen vor ungewünschten Reaktionen mit Reaktionsbestandteilen zu schützen und Bedingungen aufrechtzuerhalten, die für die Durchführung einer gewünschten chemischen Umwandlung erforderlich sind. Der Bedarf und die Auswahl der Schutzgruppen für eine spezielle Reaktion ist den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt und hängt von der Natur der funktionellen Gruppen, die geschützt werden sollen (Carboxy-, Hydroxy-, Aminogruppen usw.) ab, sowie der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen.
Bekannte Schutzgruppen, die diesen Bedingungen entsprechen, und ihre Einführung und Entfernung werden zum Beispiel von O. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York. 1973. und T.'W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984, beschrieben.
Geeignete Schutzgruppen für den Imidazolylringstickstoff urafassen tri-niederes Alkylsilyl, zum Beispiel Trimethylsilyl,
niederes Alkanoyl, zum Beispiel Acetyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, zum Beispiel Diroethylcarbamöyl oder Triarylmethyl, zum Beispiel Triphenylmethyl,
Wie aus dem Kontext der Beschreibung hervorgeht, schließen die reaktionsfähigen Esterderivate von Carbonsäuren jene ein, die im Fachgebiet allgemein bekennt sind, besonders niedere Alkylester und Cyanomethylester.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe wie sie hierin erwähnt wird, stellt eine abgehende Gruppe dar, besonders die durch eine starke Säure wie speziell Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder lodwasserstöffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, speziell eine starke organische Sulfonsäure wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, zum Beispiel Msthansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure Hydroxy-veresterte« Die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist speziell Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, zum Beispiel Methansulfonyloxy, Phenyleulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy (Tosyloxy).
Die Cyclisierung unter Verfahren (a) wird wahlweise in Anwesenheit einer wasserfreien Säure wie Eisessigsäure oder PoIyphoephorsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol, Toluen oder Xylen, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 60 0C bis 175 0C durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI werden vorzugsweise in situ hergestellt, zum Beispiel durch Kondensation einer vorstehend definierten Verbindung von Formel IX mit einer, vorstehend definierten Verbindung von Formel X, worin R„ vorzugsweise niederes Alkyl darstellt, in einem inerten Lösungomittel wie Toluen bei gleichzeitiger Entfernung von Wasser.
Die Cyclisierung entsprechend Verfahren (b) wird im wesentlichen wie unter Verfahren (a) beschrieben durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe von Formel VII können vorzugsweise in situ durch Erwärmen von zum Beispiel einem niederen Alkyleeter einer Verbindung der Formel VI in einem inerten Lösungsmittel wie Toluen durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe von Formel VIi' können auch durch Kondensieren einer Verbindung der Formel XIII hergestellt werden
Hef-(CH2)ro-X
worin Hot1 und m die vorstehend definierte Bedeutung haben, die (CH2)m-Kette wahlweise durch ein niederes Alkyl substituier; ist und X ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxy wie Halogen mit einer Verbindung der Formel XIV darstellt
(XIV) worin Ro. R3 und η die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Die Ausgangsstoffe von Formel XIV können in situ durch zum Beispiel Kondensieren eines Esters von Formol X mit Ammoniak oder einem Salz davon hergestellt worden, wobei die Entfernung des während der Kondensation erzeugten Wassers zum Beispiel durch azeotrope Destillation entfernt wird.
Die Cyclisierung nach Verfahren (c) kann durch die Behandlung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Säure, zum Beispiel Phosphor- oder Polyphosphorsäure in Toluen bei erhöhten Tempertituren durchgeführt werden.
Öle Ausgangsstoffe von Formel VIII können wiederum durch Kondensation ve zum Beispiel einer Säure von Formel XV
(CH2)nCOOH
(XV)
worin R und Rl niederes Alkyl darstellen-oder Rfl und R^ zusammen nioderes Alkylen darstellen; R, und η die vorstehend definierte Bedeutung haben, und worin die (CH2) "Kette wahlweise durch niederes Alkyl substituiert ist, mit einem Amin von Formel IX, zum Baispiel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die bevorzugte Einstufen-Kondensation entsprechend Verfahren (d) wird zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel wie Toluen oder Xylen mit Entfernung von Wasser bei oder nahe Rückflußtemperatur durchgeführt, oder in Anwesenheit einer Säure wie Essigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol oder Toluen.
Die Auegangsstoffe von Formel IX und X sind im Fachgebiet bekannt oder können nach im Fachgebiet gut bekannten oder dort dargestellten Methoden hergestellt werden.
Die Reduktion entsprechend Verfahren (e) kann nach im Fachgebiet bekannten Verfahren für die selektive Umwandlung einer Ketoncarbonylgruppierung zur entsprechenden CMg-Gruppierung, zum Beispiel unter Bedingungen einer Wolff-Kishner-Reaktion, durchgeführt werden«
Die Ausgangsstoffe von Formel XI können zum Beispiel für die Verbindungen,in denen η 1 darstellt, hergestellt »'~rden, indem zuerst eine Verbindung von Formel IX kondensiert wird, worin Het1 und m die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit
einer Verbindung von Formel X, worin η Null ist und Rc niederes Alkyl darstellt, unter Bedingungen, die bei Verfahren (d) beschrieben werden, um eine Verbindung von Formel XVI zu erhalten, die mit Oxalylchlorid kondensiert wird, um eine Verbindung von Formel XVII zu erhalten
Het (XVI)
fcOORc
R3 . (XVII)
worin Het und R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben und *R niederes Alkyl ist. Die Umwandlung in das decarboxylierte Produkt von Formel XI, worin η die ganze Zahl 1 darstellt, kann zum Beispiel durch dio Behandlung mit Magnesiumchlorid in oimethylsulfoxid durchgeführt werden.
Die Reduktion entsprechend Verfahren (f) kann durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren für die Reduktion einer Doppelbindung durchgeführt werden, zum Beispiel unter Anwendung der Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie Platin und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure.
Die Ausgangsstoffe von Formel XII können zum Beispiel aus den vorstehend erwähnten Verbindungen von Formel XI, worin η die ganze Zahl 1 darstellt, hergestellt werden, indem die selektive Reduktion der funktionellen Ketongruppierung an den entsprechenden Alcohol, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder mit einem selektiven Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Behandeln des sich ergebenden Alcohols mit zutn Beispiel Tosylchlorid in Pyridin und Erwärmen deu Derivats, zum Beispiel in Collidin bei erhöhter Temperatur erfolgt.
283323
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, zum Beispiel von Formel I, worin Het gebundenes Pyrrol oder Imidazol darstellt, wie durch (a), (c), (d) oder (e) vorstehend veranschaulicht wird, worin R-, R8, Rg oder R11 Wasserstoff darstellen, können in die be« treffenden Verbindungen, worin R5, R8, Rg oder R11 niederes Alkyl darstellen entsprechend den im Fachgebiet gut bekannten N-Alkylierungsverfahren umgewandelt werden, indem die Kondensierung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden niederen Alkylalcohols, zum Beispiel einem Halogenid wie das Brom- oder lodderivat in Anwesenheit einer wasserfreien Base wie ein Alkalimetallhydrid (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydrid), einem Alkoxid (zum Beispiel Natriummethoxid oder -ethoxid, Kalium-tert-butoxid) oder einem Alkalimetallen^ (zum Beispiel Lithiumdiisopropylaraid) unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran erfolgt.
Die vorstehend erwähnten Reaktionen werden nach den Standardmethoden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reagenzien inert und Lösungsmittel davon sind, von Katalysatoren, Kondensationsoder anderen Mitteln urH/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei ode*~ nahe dem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel), und bei atmosphärischem oder superatmosphärischem Druck durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reakcionsbedingungen sind in den beigefügten erläuternden Beispielen angegeben.
Die Erfindung schließt weiterhin jede Variante der vorhandenen Prozesse ein, in denen ein an irgendeiner Stufe davon gewonnenes Zwischenprodukt als Ausgangsstoff verwendet wird und die verbleibenden Stufen damit durchgeführt werden, oder der Prozeß en irgendeiner Stufe davon unterbrochen wird, oder in denen die Ausgangsstoffe unter Reaktionsbedingungen gebildet werden, oder in denan die Reaktionsbestandteile in Form ihrer Salze oder als optisch reine Antipoden verwendet werden.
2 β 3 8 2 3 23'
Günstigerweise werden bei den Reaktionen jene Ausgangsstoffe verwendet, die zur Bildung jener Verbindungen führen, die vorstehend als bevorzugt geschildert werden.
Die Erfindung betrifft auch alle neuartigen Ausgangsstoffe und Verfahren für ihre Herstellung.
In Abhängigkeit von der Wahl der Ausgangsstoffe und Methoden können die neuer« Verbindungen in Form eines der möglichen Isomere oder Gemische davon vorhanden sein, zum Beispiel je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, wie reine optische Isomere, als Razemate oder als Gemische von diastereomeren Razematen, einschließlich der eis- und trans-Ring-kond&neierten Isomere. Die zuvor erwähnten möglichen Isomere ode* deren Gemische liegen Im Geltungsbereich dieser Erfindung.
Alle Gemische von Isomeren können auf der Grundlage der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile auf bekannte Weise in reine Isomere, zum Beispiel durch Chromatographie und/oder fraktionelle Kristallisation, getrennt werden.
Die resultierenden Razemate können durch bekannte Methoden einschließlich chirale Chromatographie in optische Antipoden aufgespalten werden. Erfindungsgemäße razeroische basische Produkte (jene, die einen Imidazolring enthalten) können in ihre optischen Antipoden durch zum Beispiel fraktionelle Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-} Mandelat- oder Camphorsulfonat)salze aufgespalten werden. Günstigerweise wird das aktivere der beiden Antipoden isoliert.
Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form gewonnen, oder als ein Salz davon für Verbindungen, die einen Imidazolring enthalten. Oeda resultierende freie Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise bei Verwendung einer therapeutisch nützlichen Säure, oder ein resultierendes Salz kann in die entsprechende freie Base umgewandelt werden, zum Beispiel bei Verwen-
8382a
dung einer stärkeren Base wie ein Metall- oder Araraoniumhydroxid oder ein basisches SaIz1ZUm Beispiel ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, oder eine Katlonenaustauschherstellung, oder ein Alkylenoxld wie Propylenoxid. Diese oder andere Salze, zum Beispiel die Picrate, können ebenfalls für die Reinigung der gewonnenen Basen verwendet werden; die Basen werden in Salze umgewandelt, die salze werden getrennt und die Basen werden aus den Salzen freigesetzt.
Angesichts der engen Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, wann auch immer in diesem Zusammenhang auf eine Verbindung Bezug genommen wird, wird auch ein entsprechendes Salz beabsichtigt, vorausgesetzt, daß es möglich ist oder unter den Umständen geeignet erscheint.
Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder andere für ihre Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen sind jene, die für die enterale, wie zum Beispiel orale oder rektale, transdermale und parenterale Verabreichung an Säugetiere, einschließlich des Menschens, zum Beispiel für die Behandlung von Krankheitszuständen, einschließlich kognitiver Dysfunktion, geeignet sind, wobei sie eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmakologiech wirksamen Verbindung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerraittel(n) aufweisen.
Die erfindungsgemäßen pharmakologiech wirksamen Verbindungen sind bei der Herstellung von pharmazeutischen'Zusammensetzungen nützlich, die eine wirksame Menge davon in Verbindung mit oder als Beimengung bei Vehikeln oder Trägern aufweisen, die entweder für die enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff
zusammen mit a) Verdünnungsmitteln wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln wie Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, ihre Magnesium- oder Calciumsalze und/oder Polyethylenglycol; für Tabletten auch c) Bindemitteln wie Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkekleister, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn gewünscht d) Desintegrationsmitteln wie Stärken, Agar, Alginsäure oder ihre Natriumsalze, oder schäumende Gemische; und/oder e) Absorptionsmittel!), Färb-, Geschmacks- und Süßstoffen umfassen. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorian werden vorzugsweise aus fettigen Emulsionen oder Suspensionen hergestellt. Die Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Adjuvanzien enthalten wie konservierende, stabilisierende, benetzende oder emulgierende Mittel, Lösungsförderer, Salze für die Regulierung des oemotischen Drucks und/oder Puffer. Außerdem können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen werden durch herkömmliches Mischen, Granulier- oder Oberzugsmethoden hergestellt und enthalten etwa 0,1 % bis 75 %, vorzugsweise 1 % bis 50 % dos Wirkstoffes.
Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung umfassen eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Trägersubstanz. Vorteilhafte Trägersubstanzen schließen absorbierbare, pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel ein, um den Durchgang durch die Haut des Wirtes zu fördern. Typische transdermale Vorrichtungen werden in Form einer Bandage ausgeführt und umfassen eine Unterlage, einen Behälter, der die Verbindung wahlweise mit Trägersubstanzen enthält, wahlweise eine geschwindigkeitsregulierende Sperre, um die Abgabe der Verbindung auf die Haut des Wirtes mit einer gesteuerten und vorbestimmten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen, und Mittel, um die Vorrichtung auf der Haut sicher zu befestigen.
Beschrieben wird auch eine Methode zur Verbesserung der kognitiven Leistung und zur Behandlung kognitiver Krankheitszustände (Zustände kognitiver Dysfunktion) bei Säugetieren, besonders von Zuständen gestörten Erinnerungsvermögens und beeinträchtigter Lernfähigkeit wie bei seniler Dementia und Alzheimerschen Krankheit, und umfaßt auch die Verabreichung einer das Wahrnehmungsvermögen (Lernen und Erinnerung) wirksam verstärkenden Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in Form der zuvor aufgeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen an die sie benötigende Säugetiere.
Die Dosierung der verabreichten wirksamen Verbindung hängt von der Spezies des Warmblüters (Säugetier), dem Körpergewicht, Alter und dem individuellen Zustand, und von der Verabreichungsform ab.
Eine Dosierungseinheit für ein Säugetier von etw.' 50 kg bis 70 kg Körpergewicht kann zwischen etwa 10 mg bis 'üIO mg Wirkstoff liegen,
Die folgenden Beispiele dienen der Absicht, die Erfindung zu veranschaulichen und sind nicht als Einschränkungen derselben aufzufassen. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Sofern nicht anderweitig angegeben, werden alle Eindampfungen unter reduziertem Druck, vorz"gsweise zwischen etwa 15 mm Hg und 100 mm Hg durchgeführt. Die Struktur der Finalprodukte, Zwischenverbindungen und Ausgangsstoffe wird durch Standardanalyseverfahren, zum Beispiel Mikroanalyse und spektroskopische Charakteristika (zum Beispiel MS, IR, NMR) bestätigt.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Eine Lösung von 41,1 g 2-(l-Pyrrolyl)ethylamin, 69 g Ethylcyclohexanon-2-acetat in 900 ml Toluen wird gerührt und unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und es werden 100 ml Eisessigsäure zugesetzt. Die Lösung wird gerührt und wie zuvor 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und organischen Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskaltem, IN wäßrigen Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 10 g bleichender Holzkohle behandelt und filtriert. Die Methylenchloridlösung wird unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Abkühlen auf 5° aus Ether kristallisiert, um (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11, 12,13,13a-0ctahydropyrrolo/2', 1' : 3,4/pryrazino/2,2-i/indol-2-on, Schmelzpunkt 102° bis 104°, die Verbindung von Formel III zu ergeben, worin R,, R„, R-, und R, Wasserstoff darstellen und worin die 9b,13a-Ringverbindung eis ist.
Das Ausgangsmaterial 2-(l-PyrrolylNethylamin wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 140 g Ethylendiamin und 300 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 2 000 ml Dioxan und 1 700 ml Eisessigsäure werden gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt, und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 60° eingedampft. Der dunkle Rückstand wird in Methylenchlorid und Eis aufgenommen und mit 3N wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die organische
- 27a -
Schicht wird abgetrennt und in 5N wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Oer Säureextrakt wird bei Kühlung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 10 g Holzkohle behandelt.
und filtriert. Das Methylenchlorid wird unter reduziertem Druck eingedampft, um N-Acatyl-2-(l-pyrrolyl)ethylamin in Form von zu ergeben.
Ein Gemisch von 220 g N-Acetyl-2-(i-pyrrolyl)ethylamin, das wie vorstehend gewonnen wurde, und 1800 ml von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und anschließend mit 2500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 20 g Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft« um ein 01 zu ergeben, das unter hohem Vakuum bei 0,2 mm Hg destilliert, um £.-(1-Pyrrolyl)ethylamin in Form eines klaren Öles zu ergeben.
Baispiel 2
a) In gleicher Weise wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung von Formel I hergestellt, worin R^, R2 fend R3 Waeseretoff darstellen, r die ganze Zahl 1 darstellt, m die ganze Zahl 3 darstellt und Het das folgende darstellt
N 1J
und worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondensiert sind, nämlich l,4,5,H,12,13,14,14a-Octahydro-2H,6H-pyrrolo/ 21I1:3,4/diazepino/2,l-i/indol-2-on, Schmelzpunkt 78° bis 79°, beginnend mit 1,3-Diaminopropan, um 3-(l-Pyrrolyl)propylarain zu gewinnen, das dann mit Ethylcyclohexanon-2-acetat kondensiert wird.
b) In gleicher Weise wie in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung von Formel I hergestellt, worin R1, R- und R- Wasserstoff darstellen, η die ganze Zahl 2 darstellt, m die ganze Zahl 2 darstellt und Het dae folgende darstellt
nämlich 1,2,3,5,6,11,12,13,14,l4a-Decahydropyrrolo/2',1:3,4/ pyrazino/2,2-i/chinolin-3-on, durch Kondensation von Ethylcyclohexanon-2-propionat mit 2-(l-Pyrrolyl)ethylamin.
Eine Lösung von 3,3 g 2-(3-Pyrrolyl)ethylamin, 5,5 g Ethylcyclohexanon-2-acetat und 150 ml Toluen wird gerührt und 7 stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen, um die cis-kondensierte Verbindung von Formel IV zu kristallisieren, worin R. bis R5 Wasserstoff darstellen, nämlich (cis)-l,4,5,9,10,ll,12,12a-0ctahydro-2H-pyrrolo/2·,3';3,4/ pyrido/2,l-i/lndol-2-on, Schmelzpunkt 197° bis 199°.
Zu einer Lösung von 4,0 g der Verbindung von Beispiel 3 (die Verbindung der Formel IV, worin R1 bis R5 Wasserstoff darstellen) in 60 ml Oimethylformamid wird portionsweise 1,0 g 50%iges Natriumhydroxid in Mineralöl zugegeben, das zuerst von Mineralöl frei gewaschen wurde. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und anschließend abgekühlt. Methyliodid (3,0 ml) wird zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eis-
wasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert« der Etherextrakt wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. 0er Rückstand wird aus Ether auskristallisiert, um die cis-kondensierte Verbindung von Formel IV zu ergeben, worin R1 bis R4 Wasserstoff darstellen und R5 Methyl darstellt, nämlich (cis)-e-Msthyl-i,4,5,9,10,ll,12,12a-octahydro-2H-pyrrolo/2·,3':3,4/pyrido/2,l-i/indol-2-on, Schmelzpunkt 100° bis 102°.
In gleicher Weise werden nach den in früheren Beispielen beschrie benen Verfahren hergestellt:
a) (cisJ-l^.SiS.lO.H.^.^a-Octahydro^H-pyrrolo/S1 ,2' :3,4/ pyrido/2,l-i/indol-2-on. Schmelzpunkt 181° bis 183°, die eiskondensierte Verbindung von Formel IVa, worin R. bis r_, r · und Re' Wasserstoff darstellen, beginnend mit 2-(2-Pyrrolyl)ethylamin;
b) {cls)-6-Msthyl-l,4,5,9,10,ll,12,12a-octahydro-2H-pyrrolo/3·, 2·:3,4/pyrido/2,l-i/indol-2-on, Schmelzpunkt 93° bis 95°, die cis-kondensierte Verbindung von Formel IVa, worin R1 bis R, und R'4 Wasserstoff darstellen, und R'5 Methyl darstellt, beginnend mit 2 (2-Pyrrolyl)ethylamin.
Zu 1,9 g Histamlndihydrochlorid werden ungefähr 2 g Triethylamin zugesetzt, das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Triethylamin wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst, und 1,9 g Ethylcyclohexanon-2-acetat und 5 ml Essigsäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemiech wird bei Rückflußtemperatur über rächt erwärmt, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit 200 ml Ether gewaschen und auf pH 9 mit 10%iger Ammoniumhydro-
xidlöeung basisch eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden zusammengenommen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entferntr um einen Rückstand zu ergeben, der dann chromatografisch gereinigt wird, um (cie)-J.,4,5,9,10,ll,12,12a-0ctahydro-2H,8H-imidazo/4l ,5' :3,4/ pyrido/JM-i/indol^-on, Schmelzpunkt 167° bie 169°, die ciskondensierte Verbindung von Formel V, worin R1 bis R3, R7 und R8 Wasserstoff darstellen, zu ergeben.
Ein Gemisch von 2,75 g 2-(l-Pyrrolyl)ethylamin, 5,1 g Ethylcyclohexanon-2-acetat, 4 ml Eisessigeäure und 50 ml Ethanol wird über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 10%iger Aramoniumhydroxidlösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatografie getrennt um trans-kondensiertes (9b,13a-trans)-?>H-l,4,5,10,H, 12,13,13a-Octahydropyrrolo/2',1':3,4/pyrazino/2,l-i/indol-2-on, Schmelzpunkt 69° bis 71°, und c'ie entsprechende cis-kondensierte Verbindung von Beispiel 1 zu ergeben.
a) Herstellung von 10 000 Tabletten, die jeweils 25 mg des Wirkstoffes erhalten:
Formel:
(9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-
Lactose 2400,00 g
Verfahren:
Alle Pulver werden durch ein Sieb mit einer Maschenwoite von 0,6 mm gestrichen. Dann werden die Arzneimittelsubstanz, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser aufgeschlämmt, und die Suspension wird in die kochende Löeung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser gogsben. Der gebildete Brei wird zu den Pulvern zugegeben, die, falls erforderlich, mit einer zusätzlichen Menge Wasser granuliert werden. Das Granulat wird bei 35° über Nacht getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mn gebrochen und unter Verwendung von konkaven Stempeln, deren Oberteile halbiert sind, in Tabletten gepreßt,
b) Herstellung von 1000 Kapseln, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten:
Formel:
(9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10ill,12,13,13a-
0ctahydropyrrolo/2',1':3,4/pyrazino/2,l-i/lndol-2-on 10,0 g
Lactose 207,0 g
Verfahren:
Alle Pulver werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gestrichen. Dann wird die Arzneimittelsubstanz in einen geeigneten Mischer gefüllt und zuerst mit dem Magnesiumstearat gemischt, dann mit der Lactose und Stärke bis das Gsmisch homogen ist. Harte Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 werden mit jeweils 300 mg des Gemisches unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine gefüllt.
Claims (14)
- - 33 -Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung heterotetracychischer Lactamderivate der formel (I),Hetworin R, bis R-, Viasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; m die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt; η die ganze Zahl 1 uder 2 darstellt; Het einen an irgendeine der beiden angrenzenden Stellungen gebundenen Pyrrol- oder Imidazolring darstellt und wahlweise durch ein oder zwei niedere Alkyl(e) substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung von Formel I, worin Het wahlweise substituiertes Imidazol darstellt, und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch:a) Cyclisierunp einer Verbindung der FormelHet'-(CH2)m-NCH2)n-COOH(VI)oder eines reaktionsfähigen Esterderivates davon, worin Het1 ein Pyrrolyl- oder Imidazolylradikal darstellt; das wahlweise durch eine oder zwei Alkylgruppe(n) substituiert ist; m, π und R-, die vorstehend definierte Bedeutung haben und die Ketten (CH?)m und (CH2) wahlweise durch niederer Alkyl substituiert sind; oderb) Cyclisierung einer Verbindung der FormelHet'-(CH2)m-N-/-=O(VII)worin Het', m, n, R2 und R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben;c) Cyclisierung einer Verbindung der Formel-Het'(VIII)warin R und R^ niederes Alkyl darstellen, oder R und R. zusammen niederes Alkylen darstellen; R31 Het1, m und η die vorstehend definierte Bedeutung haben und worin die (CH2)- und (CH2)m-Ketten wahlweise durch niederes Alkyl substituiert sind, durch die Behandlung mit einer Säure; oderd) Kondensieren einer Verbindung der FormelHet'-(CH2J1n-NH2 . (IX)worin Het' und m die zuvor definierte Bedeutung haben und worin die (CH2)m-Kette wahlweise durch niederes Alkyl (substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel(X)worin R3 und η die vorstehend definierte Bedeutung haben und worin die Kette (CH2Jn wahlweise durch niederes Alkylsubstituiert ist; R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl dar-stellt; und Behandeln des sich ergebenden Produktes in situ mit einer wasserfreien Säure; odere) Reduzieren der funktioneilen Kotongruppe in einer Verbindung von Formel XIHet(XI)worin Het, m, n, R., R2 und R3 die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben; oderf) Gewinnen einer Verbindung der Formel I1 worin m die ganze Zahl 2 und η die ganze Zahl 1 darstellen, Sättigen der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel- 36 -'(CH2>m(XII)worin Het, R,, R„ und R-, die vorstehend definierte Bedeutung haben und m die ganze Zahl 2 darstellt, wobei in dem vorstehend geschilderten Prozeß das Verfahren durchgeführt wird, während, falls erforderlich, alle interferierenden reaktionsfähigen Gruppen zeitweilig geschützt werden, und anschließend die resultierende erfindungsgemäße Verbindung freigesetzt wird; und, falls erforderlich oder gewünscht, eine resultierende erfindungsgemäße Verbindung in eine weitere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt wird, und/oder, falls gewünscht, eine resultierende freie Verbindung in ein Salz umgewandelt wird, oder ein resultierendes Salz in die freie Verbindung oder in ein weiteres Salz umgewandelt wird; und/oder ein Gemisch von erhaltenen Isomeren und Razematen in einzelne Isomere oder Razemate getrennt wird; und/oder, falls gewünscht, ein Razemat in die optischen Antipoden aufgespalten wird und gegebenenfalls durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n).
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel ί hergestellt wird, worin Het darstelltor(e)und rn, n, R, bis R5, und R,, bis R,, die vorstehend im Anspruch definierte Bedeutung haben.- 37 -
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 1aD eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Het darstellt(b)und in, n, R, bis R, und R. die vorstehend im Anspruch definierte Bedeutung haben.- 37a-
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einu Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin
Het darstellt:or1To(d)und ni, n, R, bis R-, und R-, bis R,g die vorstehend im
Anspruch definierte Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Saureadditonssalzes davon. - 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin m die ganze Zshl 2 darstellt und η die ganze Zahl 1 darstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II hergestellt wird,Het38worin R,, R2 und R, unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; Het stellt dar(a)(c)1IOor R(e)worin R^ bis R,„ unabhängig Viasserstoff oder niederes Alkyl darstelllen; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzec einer Verbindung, worin Met (c) oder (d) darstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III hergestellt wird,worin R, , R2 R3 und R. Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, worin R1, R2J R3 und R. Wasserstoff darstellen, und worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondensiert sind.
- 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird,worin R1 bis R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird, worin R1 bis R4 Wasserstoff darstellen, R5 Methyl de. .-stellt, und worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondensiert sind.
- 11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sine Verbindung der Formel IVa hergestellt wird,(IVa)worin R1 bis R3, R'4 und R'5 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.
- 12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V hergestellt wird,(V)- '41 -worin R, bis R,, R., und Rß Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V hergestellt wird, worin R, bis R,, R7 und R„ Wafsserstoff darstellen, und worin die Cyclohexan- und Pyrrolidonringe cis-kondensiert sind; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Ha hergestellt wird,He tworin Het darstellt(a)(b)(Ha)oder(d)- 4'2< -und worin R. bis R,? unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; oder eines pharmzeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung, worin Het (c) oder (d) darstellt.
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