DE2514673C2 - Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel - Google Patents

Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel

Info

Publication number
DE2514673C2
DE2514673C2 DE2514673A DE2514673A DE2514673C2 DE 2514673 C2 DE2514673 C2 DE 2514673C2 DE 2514673 A DE2514673 A DE 2514673A DE 2514673 A DE2514673 A DE 2514673A DE 2514673 C2 DE2514673 C2 DE 2514673C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
group
diene
nona
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2514673A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2514673A1 (de
Inventor
Colin Leslie Dr. Glasgow Bearsden Hewett
David Samuel Dr. Glasgow Newton Mearns Savage
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo Nv Arnhem Nl
Original Assignee
Akzo Nv Arnhem Nl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv Arnhem Nl filed Critical Akzo Nv Arnhem Nl
Publication of DE2514673A1 publication Critical patent/DE2514673A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2514673C2 publication Critical patent/DE2514673C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und anorektische Mittel enthaltend diese Verbindungen. Sie betrifft besonders neue Benzo[b]bicyclo-[3.3.1]nona-3,6(10a)diene der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoifatom, eine C1- bis Q-Alkylgruppe, eine Phenyl-Cp bis C^alkylgruppe, in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, Cr bis C4-Alkyl- oder -Alkoxygruppen substituiert ist, oder eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer C1- bis C8-Alkansäure, einer gegebenenfalls substituierten Phenyl-Cp bis C^alkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzolcarbonsäure, bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden und X und Yjeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1-bis C6-Alkyl- oder Cr bis C6-Alkoxy gruppe bedeuten, und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit, besonders anorektische Eigenschaften (Appetitzügler).
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolring durch ein oder zwei Halogenatome (Cl oder Br) substituiert ist.
Eine sehr geeignete Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen der Formel I ist eine Substanz der allgemeinen Formel II
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y)jß-Tetralon. Das betreffende Tetralon, das im Handel erhältlich ist oder aus im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann, wird mit Pyrrolidin behandelt, wobei man das entsprechende 2-(Pyrrolidino)enamin erhält. Das Enamin wird dann mit Acrolein bei niedriger Temperatur in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonen-ll-on umgewandelt. Wahlweise kann das betreffende Tetralon direkt in Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Trimethylamin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende 4-Hydroxy-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonen-ll-on direkt erhält. Die Verbindung der Formel II wird erhalten durch Tosylierung der4-Hydroxygruppe und Entfernung der so erhaltenen Tosylgruppe auf übliche Weise, wobei eine Doppelbindung in 3-Stellung des Moleküls entsteht.
Die Kondensation des 2-Tetralpn-enarnins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von -60 bis +25° C in einer Vielzahl von Lösungsmit.tejn.durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch eine niedrige Temperatur von -50 bis -^450C für die Addition von Acrolein angewandt und die Temperatur innerhalb von einem Zeitraum bis zu 3 Stunden in gesteuerter Weise auf Raumtemperatur erhöht.
Die wahlweise angewandte direkte Kondensation des gegebenenfalls substituiertenjß-Tetralons mit Acrolein in Gegenwart einesiertiären Amin.Srkann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die
25 30 35 40 45 50 55 60
Temperatur vorzugsweise bei 30 bis 120° C liegt, vorzugsweise jedoch am Siedepunkt des augewandten Lösungs-
miAusgehend von einer Verbindung der Formel Π können die erfindungsgemäßen Amine oder Amide der Formel I sehr bequem und direkt durch reduktive Aminierung hergestellt werden. ., XT A „ ,,
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung des Ausgangsketons der Formel H mit Formamid, N-Alkylformamid, Ν,Ν-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel 1Π
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
HN
■K-2
oder einem Salz davon, wobei R', und R2 die oben für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Ein Reduktionsmittel, das für diese Umsetzung sehr geeignet ist, ist Ameisensäure oder ein Ameisensaurederivat wie ein Ameisensäuresalz und das Amin der Formel ΠΙ. Im letzteren Falle ist die getrennte Zugabe des Amins der Formel ΠΙ sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80-1500C und am besten am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel für diese Umsetzung sind Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol unter Reaktionsbedingungen, bei denen die isolierte Doppelbindung nicht wesentlich angegriffen wird. Das kann erreicht werden, indem man die Reaktion bei der niedrigst möglichen Temperatur durchführt und die Lösung oder Suspension des Metallhydrids (oder Metalls) zu dem Reaktionsgemisch sehr langsam und in einzelnen Anteilen zugibt und nicht das übliche Verfahren anwendet, bei dem das Reaktionsgemisch zu der Lösung oder Suspension des Metallhydrids zugegeben wird. '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch erhalten werden durch Reduktion der Imino-Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
NR3
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl (1-6 C) oder - gegebenenfalls substituierte - Aralkylgruppe bedeuten.
Die Reduktion des Imins der Formel IV wird unter milden Bedingungen mit Hilfe von Standard-Verfahren zur Reduktion einer Iminogruppe durchgeführt. Zum Beispiel kann die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney Nickel, Pt oder PtO2, mit einem Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden durchgeführt werden, die von Aluminium oder Bor abgeleitet sind, wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit wie Äther, mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder einem Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxidlösung. Die Reaktion sollte bei der niedrigst möglichen Temperatur durchgeführt werden, um eine Reduktion der isolierten Doppelbindung zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch die Umsetzung des Ketons der Formel II mit einem primären Amin der Formel III oder mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyläther auf übliche Weise.
An die obenerwähnten Umsetzungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können sich weitere Reaktionen anschließen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein funktionelles Derivat wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere.
So ist es möglich, einen an dem Benzolring enthaltenen Substituenten in einen anderen entsprechend der Definition für X und/oder Y umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin · HCl in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr. Eine Hydroxylgruppe kann in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Amine, die an dem Stickstoffatom nicht substituiert oder monosubstituiert sind (R) und/oder R2 = Wasserstoff), könne;* auf übliche Weise (phen)alkyliert werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem (Phen)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom sind die bekannten Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reaktion mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschließende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid bevorzugt.
Ein Acylderivat der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen R| oder R2 ein Wasserstoffatom ist, kann durch Acylierung der Verbindung auf übliche Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Säureanh^drids oder Säurehalogenids, erhalten werden.
Wenn ein N-Formylderivat der Formel I direkt bei einer der oben erwähnten primären Reaktionen erhalten
wird, kann das betreffende Amid mit Hilfe von beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid hydrolysiert werden, um das primäre Amin der Formel I zu erhalten. Zum Beispiel entsteht bei der reduktiven Aminierung, bei der das Keton der Formel II mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure (Leuckart-Wallach-Reaktion) umgesetzt wird, in erster Linie das N-Formylderivat der Formel I, das zu dem primären Amin der Formel I hydrolysiert oder zu der entsprechenden N-Methylverbindung der Formel II reduziert werden kann. s
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen, die nach den obenerwähnten primären Reaktionen durchgeführt werden können, sind bekannte Standardverfahren. Soweit im Zusammenhang mit diesen zusätzlichen Umsetzungen spezielle Reagentien erwähnt sind, können diese selbstverständlich auch durch andere in der organischen Chemie für diesen Zweck bekannte Substanzen ersetzt werden.
Bei der Herstellung des Ketons der Formel II, das als Ausgangssubstanz für die Synthese einer Verbindung der Formel I angewandt wird, erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus den beiden Enantiomeren der Formel II. Dieses racemische Gemisch der Formel II kann in das racemische Gemisch der Formel I umgewandelt werden, oder es kann auf übliche Weise in die einzelnen Enantiomere der Formel II aufgetrennt werden, und die einzelnen Enantiomere können in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons der Formel II durch eine Aminogruppe ergibt ein weiteres Asymmetriezentrum, was zu einem Gemisch von zwei Diasiercoisorneren der Formel I führt, bei denen die Aminogruppe sich in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, befindet. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können aus dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschicht-Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Wie oben beschrieben, umfaßt eines der Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie die Reduktion der Oxogruppe des Ketons der Formel II zu der entsprechenden Hydroxylgruppe. Diese Reduktion ergibt ein Gemisch von Diastereomeren, bei dem sich die Hydroxylgruppe in syn- und in antiStellung befindet. Dieses Gemisch kann in ein Gemisch der syn-Amino- und anti-Aminoverbindung der Formel I umgewandelt werden, oder es kann in die einzelnen diastereomeren Hydroxyl verb indungen umgewandelt und dann jeweils in die syn- oder anti-Aminoverbindung der Formel I umgewandelt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe, zum Beispiel in syn-Stellung, in eine Aminogruppe in der oben beschriebenen Weise führt im allgemeinen zu einer vollständigen Umkehrung der Konfiguration. Mit anderen Worten ergibt eine syn-Hydroxylverbindung im allgemeinen eine anti-Aminoverbindung der Formel I.
Die Erfindung bezieht sich auch auf alle möglichen Diastereomeren, Enantiomeren und deren Gemische.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt w orden ist, in Form pharmakologisch verträglicher Salze isoliert werden. Die pharmakologisch verträglichen Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Essigsäure, Propionsäure, Glykollsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, erhalten werden.
Der Ausdruck »Alkylgruppe«, wie er bei der Definition von X, Y, R1 ,und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet einen gesättigten, verzweigten oder nicht-verzweigten Alkylrest (einschließlich cyclischen Alkylresten) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Cyclopropyl-, Methylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, Methylcvclobutyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und Hexyl-Gruppe. Das gleiche gilt für d;ie Alkylgruppe bei dem Ausdruck »Alkoxygruppe«, wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Die Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen (1-4 C) substituiert ist, bedeutet z. B. eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-l-phenyläthyl-, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlor-benzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methyl-phenäthyl, o-, m- oder p-Hydroxy-phenäthylgruppe.
Unter »Acylgruppe«, wie sie bei der Definition von R1 und R2 angegeben ist, ist eine Gruppe zu verstehen, die von einer Cr bis C8-Alkansäure, einer gegebenenfalls substituierten Benzolcarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Phenyl-Cr bis Q-alkancarbonsäure abgeleitet ist. Die C1- bis Q-Alkansäuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentarcarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure.
Die gegebenenfalls substituierten Benzoluafbünsäuren und die gegebenenfalls substituierten Phenyl-Ci- bis C4-alkancarbonsäuren sind z. B. Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluolsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure.
Die Acylgruppe in dem Ausdruck »Acyloxygruppe«, wie er für die Definition von Xund Y verwendet wird, hat eine gleichartige Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch geeigneten Salze besitzen, wie bereits erwähnt, wertvolle anorektische Eigenschaften. Zum Beispiel ist S-CMor-ll-amino-benzolblbicyclofS.S.lJnon-3-en ■ HCl ein wertvoller Appetitzügler ffir verschiedene Tierarten. Im Gegensatz zu verschiedenen anderen bekannten Appetitzüglern führt eine lang andauernde orale Verabreichung der Verbindung nicht zur Gewöhnung.
Ferner zeigt das gesamte pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln und/oder Trägersubstanzen können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten und Dragees gepreßt oder in Kapseln eingefüllt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde folgendermaßen untersucht.
I. Anorektische Wirkung
Ratten wurde der zu untersuchende Wirkstoff, 30 min bevor ihnen Milch als Nahrungsquelle zur Verfugung gestellt wurde, i. p. verabreicht. Die Ratten waren vorher sorgfältig auf die Versuchsbedingungen vorbereitet worden. Die normale Nahrungsaufnahme in vorausgehenden Versuchen diente als Vergleichswert.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen angegeben.
MiM« Aküti'Wirküng auf die Nahrungsaufnahme (%), gemessen 30 min nach Verabreichurig.des Wirkstoffs
iPHerryPs'übst.
'lO'nigVkg
"3 img/kg
Akute ■Verbindung
Toxizität nach
LD50 Beispiel
i.;.p.
<M
-^C1H2-'OfI2-IaH2-^CH2- -^C1H2-iÖH2-^
^ *8-Cl
-32 •^40
-41
-33 -22
-329
■<i:oo-3op.
300
•100-300 300
-100-300
il8
'6
■14
■19
22 -38 '100-300 49
39 -31 >300 6
;59 -3 100-300 7
■57 -43 300 16
■46 300 7
Tabelle II
5 ,
Rj »syn« R2 Phenyl-Subst.
Akute Wirkung auf die
Nahrungsaufnahme (%),
gemessen 30 min nach Ver
abreichung des Wirkstoffs		 3 mg/kg
i. p.		 Akute
Toxizität
LD50
i. p.		 Verbindung
nach
Beispiel
10 mg/kg
i-P.		 -15
-57 -45 100-300 2
-46 -26 100-300 8
-49 -24 100-300 6
-37 -7 300 15
-33 -27 300 16
-40 -4 100-300 2
-26 100-300 19
CH3 CH3
Mazindol
CH3
CH3
CH3
8-Cl
8-Cl
S-CH3
8,9-Dichlor
8,10-Dichlor
-16
II. Untersuchung der spontanen Bewegungsaktivität (Shuttle-Box-Test)
Die Vorrichtung besteht aus einer Anordnung von Zwei-Kammer-Käfigen (Shuttle box) mit einem Gitterboden, über den den Tieren ein elektrischer Schlag versetzt werden kann, und einer Lampe zur Aussendung eines Warnlichtes.
Bei jeder Bewegung der Ratte aus einer Kammer in die andere wird der elektrische Strom unterbrochen, so daß es der Ratte möglich ist, dem Stromschlag auszuweichen.
Die Ratten werden in die Käfige gesetzt, und zwar jeweils eine Ratte in jeden Käfig, jeweils in die ihr zugewiesene Kammer. Der Versuch beginnt mit dem Aufleuchten des Lichtes als Warnung. Nach. 6 s wird ein Strom von 0,4 m A 25 s durch den Gitterboden geleitet. Der Versuch ist nach 31s abgeschlossen, und es folgt eine Zwischenzeit von 15 bis 45 s, bevor der nächste Versuch beginnt.
Die Ratten können den Stromschlag vermeiden, indem sie sich innerhalb der ersten 6 s des Versuchs in die andere Kammer bewegen.
Die Bewegungen in die andere Kammer, die nicht durch das konditionierte Signal hervorgerufen werden, d. h. zwischen den Versuchen liegen, zeigen die spontane Bewegungsaktivität und werden als Zwischenzeit-Reaktionen bezeichnet.
Die Zwischenzeit-Reaktionen (I. T. R.) jeder Gruppe von Ratten, denen 30 min vor dem ersten Versuch i. p. die zu untersuchende Verbindung verabreicht worden ist, werden mit denjenigen der Kontrollgruppe verglichen.
Die Wirkungen des Arzneimittels sind als prozentuale Veränderung der mittleren Anzahl der Bewegungen, bezogen auf die Kontrollgruppe, angegeben.
Die Zunahme der Zwischenzeit-Reaktionen (I. T. R.) zeigt eine Stimulierung der spontanen Bewegungsaktivität (Unruhe) und offensichtlich eine Abnahme das Gegenteil (Beruhigung).
Wie aus der Tabelle hervorgeht, führt Mazindol zu einer starken Hyperaktivität im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
50 Tabelle
Beispiel Verbindung
Dosis
mg/kg
% Änderung von I. T. R.
Mazindol (Vergleichs-Substanz)
10
22
+387 +364
N(CH^
10 22
-27 0
Fortsetzung
Beispiel Verbindung
Dosis
mg/kg
% Änderung von
LXR.
14
16 16
NHCHj..
NHCH3
NHCH3
CH3
C3H7
10 -43
22 +14
10 -31
22 -50
10 -27
22 -64
10 -58
22 -89
1Ö . +5
22 -36
10 -19
22 -25
-7
15
20
25
30
35
40
Bei Anwendung geeigneter flüssiger Träger können die Verbindungen der Formel I auch als injizierbare Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden.
Ausgangssubstanzen
Die Herstellung von Benzo[b]bicyelo[3.3.1]nona?3:,6a(10ä)-dieh-U-on wird ausgehend von jfr-Tetralpn beschrieben. Andere Ausgangssubstanzen der Formel 1Ϊ können auf ähnliche Weise hergestellt werden (vgl. dazu ehem. Pharm. Bull. 1970, 18 (1), 75-87),
A. jS-Tetralön-pyrrolidiri-enamin
55
60
Ein Gemisch von 500 g^-Tetralofl, 3 1 Benzol und 400 ml Pyrrolidin wurde 2. h unter Rückfluß erhitzt, wobei ein pean-und-Stark-Wasserabscheider angewandt wurde, um das entstehende Wasser zu sammeln. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstqff'darübergeleitet wurde. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 680 g (87%) /J-Tetraion-pyrrolidin-enamin, Fp. 80-830C.
B. 4-Hydroxy-benzo[b]-bicycloß.3 .l]nonen-ll-on
B.l Eine Suspension von 100 g jS-Tetralon-pyrrolidin-enamin in 700 ml über Natrium getrocknetem Äther _ wurde unter Stickstoff auf-7°C±2°C abgekühlt und eine Lösung von 50 ml Acrolein in 50 ml trockenem m Äther innerhalb von 30 min unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur innerhalb von 45 min auf 0 ±2° C stieg.
Es wurden weitere 25 ml, 15 ml und 10 ml Acrolein in gleichen Volumina Äther in Intervallen von 1 h zugegeben, wobei jede Zugabe 20 min dauerte, und die Temperatur wurde während des gesamten Verfahrens auf QO+ 2° C gehalten. Nach 5 h wurden 200 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis 5° C gehalten wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurden 100 ml 5 η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 6 zugetropft, wobei die Temperatur auf 5 ± 2°C gehalten wurde. Das Produkt wurde in 2 X 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und durch SilikaRel filtriert.
Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 50 g 4-Hydroxy-benzo[b]bicyclo[3 3.1 Jnonen-11-on als Gemisch der 4-exo- und endo-Hydroxy-Epimeren.
Die Verbindung B wurde auch folgendermaßen hergestellt:
B.2 100 gjS-Tetralon-pyrrolidin-enamin wurden unter Rühren zu einer frisch hergestellten Lösung von 55 ml Acrolein in 11 Methylenchlorid bei -55 bis -600C zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei -6O0C wurde die Temperatur der Lösung auf -12° ± 2° C innerhalb von 30 min erhöht. Nach 30 min wurde die Reaktionstemperatur innerhalb weiterer30 min (Gesamtreaktionszeit 2 h) auf -5°C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 X 250 ml 1 η-Salzsäure und 2 X 250 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Auszüge wurden eingeengt, mit Äther gelöscht und das rohe Produkt (76 g) aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 54 g 4-exo-Hydroxy-benzo|b]bicyclo[3.3.1]- ' nonen-11-on, Fp. 149-1520C.
C.
Eine Lösung von 100 g 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonan-ll-on in 250 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 5 ± 2° C abgekühlt und 78 ml Methansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min bei 5 bis 100C gerührt und das Reaktionsgemisch ungefähr 72 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 81 Eis gegossen und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Filtrat wurde abfiltriert und in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abtrennen des überschüssigen Wassers wurde die Lösung getrocknet und zur Trockne eingedampft (140 g). Beim Umkristallisieren aus Methylsnchlorid-Äther erhielt man 120 g des Mesylats als Prismen, Fp. 1O6-1O7°C.
120 g des oben angegebenen Mesylats wurden in 350 ml Collidin gelöst und das Gemisch destilliert, bis die Temperatur 165 bis 1700C erreichte. Es wurde weitere 5 h unter Rückfluß erhitzt und die Lösung nach dem Abkühlen in ein Gemisch von 5 1 Eis und 300 ml 5n-Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on, Kp. 144°C/2,66 mbar.
D. Benzolblbicyclopj.lJnona-S^ailOaJ-dien-ll-on (Tosyloxy-Verfahren)
175 g Toluol-sulfonyl-chlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 15OgB, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on in 300 ml trockenem Pyridin bei 5 ± 20C zugetropft. Nach 30 min ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion weitere 3 Tage ablaufen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, das Produkt abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, mit 1 η-Salzsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft (260 g). Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther ergab eine Probe des reinen Tosylats einen Schmelzpunkt von 150 bis 151 ° C. 260 g Lithiumcarbonat und 55 g Lithiumbromid wurden zu einer Lösung von 260 g des Tosylats in 2,5 1 Dimethylacetamid gegeben, das Gemisch wurde langsam innerhalb von 2 h destilliert, wobei ungefähr 2 1 Destillat aufgefangen wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eis gegossen
und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther verrührt und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 105 g Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on, Kp. 130-140°C/l,33 mbar.
Beispiel 1
ll-Formamido-benzotbjbicyclop.S.ll-nona-S.oailOa^dien 65
Eine Lösung von 102 g BenzoiblbicycloßJ.ll-nona^oaUOaJ-dien-ll-on in einem Gemisch von 400 ml Formamid und 200 ml Ameisensäure wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch aus Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nachdem man das Gemisch hatte 18 h stehenlassen, wurde der Feststoff abfiltriert, in
Methylenchlorid gelöst, neutral gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 22,5 g 11-syn-Formamido-benzo[b]bicyclcHP3.1]nona-3,6a(10a>dien in Form von Nadeln, Fp. 182-183°C und 27,6 g 11-anti-Formamidobenzo[bjbicycl.op.3.1]nona4)6a(10a)-dien, Fp. 173-178°C.
BeispieI2 ll-Amino-benzo[b]bicyclo[33.1]-nona-3,6a(10a)-dien · HCI
Eine Lösung von 6,0 g ll-syn-Forman;idc!-benzo[b]bicyclo[3.3.1]-iiona-3,6a(10a>dien in 60 ml Äthanol und 6 ml 10m Kaliumhydrpxidlösung wurde 4i5. h unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 6,5 g ll-syn-Amino-benzo[b]-bicyclop..3.1]non-d-3,6a(10a>dien als Öl, das in Äther gelöst und durch Zugabe einer Lösung von ChlorwasserstofTin Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5,6 g reines ll-syn-Amino-benzoJ[b]bicyclo|33.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. >280°C. Auf die gleiche Weise wurde das ll-anti-AminoTbenzo[b]bicyclo(33.1]nona-3.,6a(10a)-dien · HCl hergestellt (Sublimationspunkt ungefähr 2650C)., ausgehend von der entsprechenden U-anti-Foxmamidoverbiidung.
Beispiel3
Eine Lösung von 45 g 8-Methoxy-benzo[b]bicyclop.3.1Jnona-3,6a(10a)-dien-ll-on in 90 ml Ameisensäure und 270 ml Formamid wurde I3A h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in einem Gemisch von Eis und 10 η KOH Lösung gegossen. Man erhielt ein Gemisch von 11-syn- und ll-anti-Formamido-8-methoxy-benzo[b]bicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-dien (53 g) (ungefähr 45 :55).
Das Produkt wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und vorsichtig chromaiographiert, wobei man eine Trennung der 11-Epimeren erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther der zusammengegebenen Fraktionen erhielt man 15 g S-Methoxy-ll-anti-Formamido-benzofbjbicycloPJ.lJnona-3,6a(10a)-diene, Fp. 153-155° und 14,5 g 8-MethoXy-ll-syn-formamido-benzo[b]bicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-diene, Fp. 125-126°C.
Beispiel4
8-Chlor-ll-formamido-benzo[b]bicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-dien
33 g 8-Chlor-benzo[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on wurden in einem Gemisch aus 198 ml 98%iger Ameisensäure und 330 ml Formamid gelöst und die Lösung 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Auszüge mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 37 g eines Gemisches von 11-anti- und ll-syu-Formamido-S-chlor-benzotbJbicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-dien als Öl. Das Gemisch wird sofort für die weitere Umwandlung verwendet (s. Beispiel 6).
Beispiel 5
11-Formamido-substituiertes Benzo[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)-dien
Ausgehend von der gewünschten Benzo[b]bicycloP3.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on-Verbindung, die am Benzolring mit einer 8-Brom-, 8-Hydroxy-, 9-Chlor-, 8,9-Dichlor-, 8,10-Dichlor-, 8-Methyl- bzw. 9-CF3-Gruppe substituiert war, wurden die folgenden 11-Formamido-Verbindungen auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt:
8,10-Dichlor-ll-formamido-benzo[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)-dien, Fp. anti-Verbindung 214-22O0C,
Fp. syn-Verbindung 170-1720C
8-Brom-ll-formamido-benzofb]bicycloP3.1]nona-3,6a(10a)-dien, Fp. anti-Verbindung 147-149°C, Fp. syn-Verbindung 155-159°C
8-Hydroxy-ll-formamido-benzo[b]bicycloP3.1]nona-3,6a(10a)-dien 9-Chlor-ll-forrnamido-benzo[b]bicyclo[3.3.i]nona-3,6a(10a)-dien
S^-Dichlor-ll-formamido-benzotbjbicyclop.S.llnona-S.oaOOa^dien, Fp. anti-Verbindung 128-1310C,
Fp. syn-Verbindung 185-187°C
S-Methyl-ll-formamido-benzofbJbicyclpp.S.lJnona-S.oailOai-dien, Fp. anti-Verbindung 174-179°C, Fp.
syn-Verbindung 146-148°C und 9-Trifluor-methyl-ll-fortnamido-benzp[b]bicycloP.3.1]nona-3,6a(10a)-dien
11
Beispielö
und das entsprechende N-A.cetylderivat
37 g des Gemisches von 11-Formamidoverbindungen des Beispiels 4 wurden in 370 ral Äthanol gelöst und 3 7 ml 10 η wäßrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das roüe Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Das epimere Gemisch wurde mit ChlorwasserstofTin Äther behandelt und die Hydrochloride chromatographiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt 6,7 g 8-Chlor-ll-anti-amino-beHzo[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)dien-hydrochlorid4 Fp. 235°C und 5,2 g 8-Chlor-l-syn-amino-ben^o[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 2500C zusammen mit 9,0 g eines Gemisches der Emiperen in der Mutterlauge.
Bei Umsetzung der 11-anti-Amino-Verbirjdung mit 1 Äquivalent Acetylchlorid erhielt man das entsprechende 8-Chlor-ll-anti-acetylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien; Fp. 198-205° C.
Auf die gleiche Weise wurde die Benzoyl- anstelle der Acetylverbindung hergestellt; Fp. 145-150°C.
Beispiel 7
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
S^-Dichlor-ll-syn-amino-benzotbJbicycloß.S.IJnona^.oaflOaJ-dien · HCl, Fp. 292-312°C
8,9-Dichlor-ll-anti-amino-benzo[b]bicyclo[33.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 247-252°C
9-Trifluor-methyl-ll-syn-amino-benzo[b]bicyclo[3.3 .l]nona-3,6a(10a)-dien · HCl
S-Brom-ll-anti-amino-benzotblbicycloß.S.Ilnona-S^aUOaHien · HCl, Fp. 305-3120C
g-Chlor-ll-syn-amino-benzotblbicyclop.S.lJnona-S.oadOaJ-dien · HCl, Fp. 27O0C (Subl.)
g-Chlor-ll-anti-amino-benzotblbicycloß.S.llnona^oailOaHien · HCl, Fp. 2300C (Subl.)
S-Methyl-ll-anti-amino-benzoibJbicyclop.S.llnona-S^adOaVdien · HCl, Fp. 230-2450C
S-Methyl-ll-syn-amino-benzotblbicycloß.S.llnonaO^aOOai-dien · HCl, Fp. 240-2440C
S-Hydroxy-ll-syn-amino-benzotblbicyclop.S.llnona-^oaaOaJ-dien ■ HCl, Fp. 255°C (Zers.)
S-Hydroxy-ll-anti-amino-benzyltbjbicycloPJ.^nonaJ^ailOaJ-dien · HCl, Fp. 260°C(Zers.)
8,9-Dimethoxy-ll-anti-amino-benzo[b3b;cyclo[3.3.l]nona-3,6a(10a)-dien · HCl
8-Chlor-9-trifiuor-methyl-ll-syn-amino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien, SJO-Dichlor-ll-anti-amino-benzo^lbicycloß.S.llnona-S^adOaJ-dien · HCl
Beispiel 8 ll-Methylamino-benzotbjbicycloPJ.llnona-S.oadOaJ-dien
Eine Suspension von 9,24 g Lithiumaluminiumhydrid in 210 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde vorsichtig zu einer Lösung von 35,0 g ll-syn-Formamido-benzotblbicycloß^.rinona-S^adOaJ-dien in 25 ml Dioxan zugetropft und das entstehende Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser, 9 ml 4 η Natriumhydroxid und 25 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 35 g rohes 11-syn-Methylaminobenzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien als Öl. Die ölige Substanz wurde dann über eine Silicagelsäule chromatographiert. Bei Zugabe einer gesättigten HCl-Lösung in Äther zu einer Ätherlösung des chromatographierten Produktes erhielt man einen Niederschlag von ll-syn-Methylamino-benzotbJbicycloP.S.lJnona-S^ailOa)-dien-hydrochlorid, das durch wiederholte Kristallisation aus Methanol/Äther weiter gereinigt wurde, Fp. 260° C (Zers.)·
Auf die gleiche Weise erhielt man das 11-anti-Methylaminosalz (HCl), Sublimationspunkt 270° C, ausgehend von ll-anti-Formamido-benzotblbicyclop.S.lJnona^^aflOaJ-dien.
Das gleiche Produkt wurde bei Verwendung von Natriumcyanoborhydrid anstelle von LiAlH4 erhalten.
Beispiel 9 ll-Dimethylamino-benzoIblbicyclopi.llnona^oaOOaJ-dien ■ HCl
A. Eine Lösung von 6,0 g ll-syn-Methylamino-benzolhlbicycloß.S.llnona^oadOai-dien in einem Gemisch von 7,0 ml Ameisensäure und 6,5 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 1000C erhitzt, mit Wasser und einem geringen Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 6,0 g 11-syn-Dimethylamino-benzotblbicyclop.S.llnona-SjoailOaJ-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äther und Llmkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 4,8 g H-syn-Dimethylamino-benzofblbicycloP.S.llnonaO^adOaVdien-hydrochlorid, Fp. 230° C (Subl.).
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende 11-anti-Dimethylaminoverbindung als HCl-SaIz erhalten, Fp. 255°C (Subl.).
B. Ein Gemisch dieser 11-syn- und 11-anti-Dimethylamino-Verbindungen wurde erhalten durch Umsetzung
von BenzotbJbicycloß.S.lJnona-S^aOlOaJ-dien-ll-on mit Ameisensäure und Dimethylformamid (anstelle von Formamid) auf die in Beispiel 1 beschriebene· Weise. Das Gemisch wurde chromatographiert, um die getrennten Isomeren als ölige Verbindungen zu erhalten: Die Behandlung mit HCl ergab die einzelnen1 HCl-Salze.
Beispiel 10
ll-syn-Dimethyiartiino-benzofbJbicyclop.S.ynona-S.öailOaJidien · HCl
und Trennung der optischen Enantiomeren
Eine Lösung von 2,1 g ll-syn-Amino:tierizo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10ä)-dien in einem Gemisch von 2,4 ml Ameisensäure und 1,7 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 1000C erwärmt, mit Wasser und einem geringeren Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 2,1 g 11-syn-Dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien als Öl.
Beim Behandeln mii Chlorwasserstoff und Umkristallisieren des Produktes aus Methanoi/Äther erhielt man 1,6 g ll-syn-Dimethylamino-benzofbJbicyclofS.S.llnona-S.oaflOai-dien-hydrochlorid, Fp. 23O0C (Subl.).
Beispiel 11
S-Methoxy-ll-methylamino-benzotbJbicycloP.3.l]nona-3,6a(10a)-dien · HCl
5,0 g 8-Methoxy-ll-syn-Formamido-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien, das entsprechend Beispiel 3 erhalten worden war, wurden mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 8 beschrieben, reduziert. Man erhielt 4,5 g S-Methoxy-ll-syn-methylamino-benzotblbicycloß.S.lJnona-S^ailOai-dien, das mit Hilfe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde (4,2 g), Fp. 250 bis 252° C.
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Methylamino-Verbindung als HCl-SaIz hergestellt, Fp. 26O0C.
Beispiel 12
S-Methoxy-ll-amino-benzofblbicyclop.S.ljnona-S^ailOaJ-dien · HCl
4,0 g S-Methoxy-ll-syn-formamido-benzofbJbicyclop.S.lJnona-S.oailOai-dien wurden mit Kaliumhydroxidlösung wie in Beispiel 2 beschrieben hydrolysiert und die Base mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man erhielt3,0 g 8-Methoxy-ll-syn-amino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 255—264°C.
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende anti-Amino-Verbindung hergestellt (Fp. des HCl-Salzes 240° C) aus der 8-Methoxy-ll-anti-formamido-Verbindung.
Beispiel 13
S-Methoxy-ll-dimethylammo-benzofbJbicyclop.S.llnona-SjoailOa^dien · HCl
2,0 g S-Methoxy-ll-syn-amino-benzofbJbicycloßJ.lJnona-S^ailOa^dien-hydrochlorid wurden mit Natriumhydroxidlösung behandelt, das freie Amin isoliert und mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt Bei Behandlung des isolierten Produktes mit gesäiiigiein Chlorwasserstoff in Aihcr erhielt man 1,7 g S-Methoxy-ll-syn-dimethylamino-benzoIblbicycloß.S.llnona-S^ailOa^dien-hydrochlorid, Fp. >205°C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Ditnethylamino-Verbindung als Hydrochlorid hergestellt, Fp. 260 bis 261°C.
Beispiel 14
8-Chlor-ll-methylaniinoibenzo[b]bicyclö[3.3 .l]nona-3,6a(10a)-dien · HCl
Eine Lösung von 3,5 g 8-Chlor-ll-syn- und ll-anti-Fonnainido-benzoItybicycloß.S.rjnona^öaOOaVdien in Dioxan wurde mit Lithiumalüminiumhydriti wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt und die Epimeren durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride getrennt. Man erhielt 1,1 g S-Chlor-ll-syn-methylammo-benzo-[b]bicyclo[33.1]nonä-3,6a(10a)-dien-hydröchlorid, Fp. 225° C und 1,0 g 8-Chlor-ll-anti-methylamino-benzo[b]-bicycloP^.llnona^oaaOa^dien-hydrochlorid, Fp. 2200C.
13
Beispiel 15
S-Chlor-ll-dimethylamino-benzotbJbicycloP .3 .l]nona-3,6a(10a)-dien und Salze
Eine Lösung von 0,5 g 8-Chlor-ll-syn-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid wurde mit Alkali behandelt und die freie Base mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 9 beschrieben umgesetzt. Bei Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff erhielt man 0,4 g 8-Chlor-ll-syn-dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3 .l]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 200° C.
Auf die gleiche Weise wurde die anti-Dimethylamino-Verbindung hergestellt, Fp. des HCl-Salzes 193 bis 198° C, ausgehend von der entsprechenden 8-Chlor-ll-anti-methylamino-Verbindung.
Beispiel 16
In analoger Weise, wie in den Beispielen 8, 9 und 10 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8,9-Dichlor-ll-syn-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 246-252°C
8,9-Dichlor-ll-anti-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 270-2800C
S^-Dichlor-ll-syn-dimethylamino-benzotbJbicycloP.S.llnona-S.oadOaHien ■ HCl, Fp. 225-229°C
S-Brom-ll-anti-methylamino-benzolblbicycloß.S.llnona-SjoatlOaJ-dien · HCl, Fp. 265-2700C (Zers.)
8-Methyl-ll-anti-methyiamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 240-2450C (Zers.)
8-Methyl-ll-syn-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 237-238°C (Subl.)
S-Methyl-ll-anti-dimethylamino-benzotbJbicycloß.S.llnona-S^ailOaJ-dien · HCl, Fp. 205-2090C (Subl.) 8-Methyl-ll-syn-dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 218-2220C (Subl.) S.lO-Dichlor-ll-anti-methylamino-benzoiblbicycloß.S.lJnona-S^aUOaJ-dien ■ HCl, Fp. 228-235°C
30 Beispiel 17
8-Methoxy-ll-pyrrolidino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-HCl
g S-Methoxy-benzofbjbicyclop.S.lJnona^oaOOaJ-dien-ll-on wurden mit 20 ml Ameisensäure und 40 ml Pyrrolidin auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel
Chromatographien und die einzelnen Fraktionen mit gesättigter HCl in Äther behandelt. Man erhielt 3,5 g 8-Methoxy-ll-anti-pyrrolidinc>-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-HCl, Fp. >205°C (Zers.) und 1,2 g
der entsprechenden 11-syn-Pyrrolidino-Verbindung, Fp. >195°C (Zers.).
Bei Verwendung anderer Amine anstelle von Pyrrolidin wurden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt.
S-Methoxy-ll-syn-morpholino-benzorbJbicyclopj.ynona-S.oailOai-dien · HCl, Fp. 200-2060C
S-Methoxy-ll-anti-morpholino-benzorblbicyclop.S.llnona-S^aClOaJ-dien · HCl, Fp. 205-2120C
S-Methoxy-ll-anti-dimethylamino-benzofblbicyclopj.llnona-S^ailOai-dien · HCl Salz, 260-2610C
S-Methoxy-ll-syn-methylamino-benzorblbicycloP.S.llnona-S^ailOaJ-dien · HCl, Fp. 1700C (Subl.)
S-Methoxy-ll-phenyläthylaminc-benzorblbicycloP^.ynona-S.oailOaJ-dien (Öl)
50 Beispiel 18
Auf analoge Weise wie in Beispiel 17 für die Herstellung von 8-Methoxy-subsüiuierten Benzobicyclononenen beschrieben, wurden verschiedene unsubstituierte Benzobicyclononene hergestellt durch Umsetzung von 10 g Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on mit Ameisensäure und dem entsprechenden Amin der Formel ΙΠ. Das Gemisch der syn- und anti-Amino-Verbindung, das so erhalten worden war, wurde gegebenenfalls über Kieselsäure chromatographiert und die einzelnen Fraktionen mit einer gesättigten Lösung einer organischen oder anorganischen Säure in Äther oder Alkohol behandelt.
Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
ll-syn-Dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2300C (Subl.)
il-anti-Dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien - HCl, 255°C (Subl.)
ll-syn-Methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona3,6a(10a)-dien · HCl, 265° C (Subl.)
ll-anti-Methylaminc-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2700C (Subl.),
H-anti-p-Hydroxy-phenyläthylamino-benzofblbicyclop.S.lJnona-SjoaflOaVdien · HCl, 2500C (Subl.)
ll-syn-p-Methoxyphenyläthy^aminc>-benzo|>]bicyclo[3.3J]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 1800C (Zers.)
H-anti-N-p-Methoxyphenyläthyl-N-methylamino-benzofblbicycloßJ.ynona-S.oailOaydien· HCl.
185-189°C
ll-Phenyläthylaminc-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien (Öl)
14
Beispiel 19
Auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden verschiedene substituierte Benzo[bjbicyclo[3.3.1]-nona-3,6a(10a)-dien-ll-on-Derivate in die folgenden Verbindungen umgewandelt mit Hilfe von Ameisensäure und einem Amin als Reagenz:
8-Chlor-ll-syn-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien ■ HCl, 2250C (Zers.) 8-Chlor-ll-anti-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2600C (Zers.) 8-Chlor-ll-syn-dimethylamino-benzotb]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2000C (Zers.) 8-Chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2050C (Zers.) S-Hydroxy-ll-syn-dimethylamino-benzolblbicyclop.S.lJnona-S^ailOaJ-dien ■ HCl, 220-2230C S^-Dichlor-ll-syn-dimethylamino-benzotblbicyclop.S.lJnona-SjoaOOa^dien · HCl, 223-228°C S-Brom-ll-anti-methylamino-benzoIblbicycloP.S.lJnona-S^ailOaHien · HCl, 265-27O0C SJO-Dichlor-ll-dimethylamino-benzotblbicycloß.S.llnona-S^aOOaJ-dien, syn-Verbin lung Fp. 233 bis 241°C S-Chlor-ll-anti-äthylamino-benzoiblbicyclop.S.lJnona-S^ailOaJ-dien · HCl, 2550C (Subl.) S-Chlor-ll-anti-isopropylamino-benzotbJbicyclop.S.llnona-S.oailOai-dien · HCl, 2440C (Subl.) 8-Chlor-ll-anti-cyclopentylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 204-2120C S-Chlor-ll-anti-pyrrolidino-benzotblbicycloßJ.llnona-S.oaQOaHien · HCl, 225-232°C
Beispiel 20
! - ll-Amino-benzoIblbicyclop.S.llnona-S.oadOaJ-dien-HCl
ι Ein Gemisch aus 0,6 g Benzofbl-bicycloß.S.lJnona-S^aOOaJ-dien-ll-on, 1,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
ξ P 18 ml Natriumhydroxidlösung (5%) und 6 ml Äthanol wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch j I wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die ölige Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die ölige Substanz (das Oxim) wurde dann in Isopropanol gelöst und anschließend vorsichtig und in einzelnen Anteilen 2 g Natrium zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Natrium vollständig gelöst war, und dann 1 weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden gesammelt und getrocknet und der Äther abgedampft, wobei man eine ölige Substanz erhielt, bestehend aus einem Gemisch der syn- und anti-Amino-Verbindung. Die ölige Substanz wurde durch Destillation im Vakuum weiter gereinigt.
Das erhaltene gereinigte Öl wurde in Äther gelöst und mit gesättigter HCl in Äther behandelt, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Das erhaltene HCl-SaIz wurde durch vorsichtige fraktionierte Kristallisation abgetrennt, wobei man die HCl-Salze der 11-anti- und 11-syn-Amino-diastereo-isomeren in reinem Zustand erhielt, Fp. 265° C (Subl.) bzw. >280°C.
Auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die erhaltene 11-Amino-Verbindung alkyliert, wobei man die entsprechenden 11-Methylamino- und 11-Dimethylamino-Verbindungen erhielt.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
S-Methoxy-ll-syn-amino-benzofblbicyclop.S.rjnona^oatlOaVdien · HCl, 255-2600C S-Methoxy-ll-anti-amino-benzofblbicycloßJ.^nona-S^aüOa^dien · HCl, 2400C (Zers.) S-Chlor-ll-syn-amino-benzofblbicyclop.S.llnona-S.oailOai-dien · HCl, 2500C (Zers.) S-Chlor-ll-anti-amino-benzotblbicyclop.S.llnuna-S^aQOaHien ■ HCl, 2600C (Subl.) S-Methyl-ll-syn-amino-benzotbJbicyclopj.llnona-S^aQOaHien - HCl, 240-2440C (Subl.) 8-Methyl-ll-anti-amino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 2300C (zers.)
Beispiel 21
H-syn-N-Cyclopropylmethylarnino-benzo[b]bicyclG[3.3 .l]nona-3,6a(10a)-dien · HCl
6,85 g ll-syn-Amino-benzo[b]bicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-dien in 35 ml Toluol wurden mit 7,8 g Natriumbicarbonat und anschließend einer Lösung von 4,0 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 35 ml Toluol behandelt und das Gemisch 6 h gerührt, anschließend in Wasser gegossen, 1 h stehengelassen und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert. Man erielt 7,2 g ll-syn-Cyclopropan-carboxamido-benzo[b]bicyclop.3.1]nona-3,6a(10a)-dien.
Eine Suspension von 1,6 g LiAlH4 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 7,2 g des oben angegebenen Produktes in 60 ml warmem Tetrahydrofuran zugetropfl und das Reaktionsgemisch 20 h gerührt, dann abgekühlt, 6 ml Wasser, 6 ml 4n-Natriumnydroxidlösung und 18 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand gelöst und über Kieselsäure chromatographiert.
Bei Behandlung des Rückstandes nach Entfernung des Lösungsmittels mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhielt man ll-syn-N-Cyclopropylmethylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-HCl, Fp. >230°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor-ll-anti-N-cyclopropylmethylamino-.benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-HCl,224°C(Zers.) 8-Chlor-ll-anti-N-Äthylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, 255°C (Subl.)
ll-syn-N-p-Methoxyphenäthylamino-benzotblbicycloß.S.llnona-SjoaQOaydien ■ HCl, 180-200°C (Zers.) ll-anti-N-p-Hydroxyphenäthylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 250-260°C(Zers.) 8-Chlor-ll-anti-N-p-methoxyphenäthylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, 200 bis 225° C (Zers.)
Ausgehend von dem entsprechenden 11-Methylamino-Derivat wurden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt:
ll-anti-N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid
ll-syn-N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-citrat und das entsprechende HCl-SaIz,
ll-anti-N-p-Methoxyphenäthyl-N-methylamino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien · HCl, Fp. 182
bis 1890C
ll-anti-N-p-Hydroxyphenäthyl-N-methylamino-benzolbjbicycloßJ.llnona-SjoaClOaj-dien · HCl, Fp. 260° C (Zers.)
H-anti-N-p-Chlor-phenäthyl-N-methylamino-benzofblbicyclop.S.llnona-S.oaflOaJ-dien · HCl, Fp. 180 bis
185°C
Beispiel 22 25
ll-syn-N-p-Hydroxyphenethyl-N-methylamino-benzotblbicycloß.S.llnona-S.oailOaJ-dien - HCl
4,12 g H-syn-N-p-Methoxyphenäthyl-N-methylamino-benzotblbicyclop.S.lJnona-S^ailOaJ-dien-hydrochlorid wurden zu 25 g geschmolzenem Pyridinhydrochlorid bei 170 bis 210°C zugegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 25 ml Wasser zugegeben und anschließend 1,1g festes Natriumbicarbonat. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,41 g ll-syn-N-p-Hydroxyphenethyl-N-methylamino-benzotbJbicyclop.S.ynona-S^ailOa)-dien-hydrochlorid, Fp. 260-266°C.
Beispiel23
HCl
11g S-Methoxy-ll-syn-dimethylamino-benzotblbicyclop.S.ynona-S^ailOaVdien-hydrochlorid wurden mit g geschmolzenem Pyridinhydrochlorid auf 170 bis 220° C 15 min unter Stickstoff erhitzt und das Gemisch anschließend abgekühlt und Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 12 eingestellt und das Produkt mit Hilfe von Methyienchiorid isoliert und mit einer gesättigten.Lösung von Chlorwasserstoff in Methyienchiorid behandelt, man erhielt 8-Hydroxy-ll-syn-dimetriylamino-benzo[b]bi-
45 cyclo[3.3.13nona-3,6a(10a)-dien-HCl, Fp. >240°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
8-Hydroxy-ll-syn-amino-benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, 255°C (Zers.)
S-Hydroxy-ll-anti-amino-benzofbJbicycloß.S.llnona-S.oailOa^dien-hydrochlorid, 260°C (Zers.).
16

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene der allgemeinen Formel
    in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1- bis Q-Alkylgruppe, eine Phenyl-Cr bis Q-alkylgruppe, in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, C1- bis C4-Alkyl- oder -Alkoxygruppen substituiert ist oder eine Acylgruppe, die von einer C1- bis C8-Alkansäure-, einer gegebenenfalls substituierten Phenyl-Cr bis C4-alkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzolcarbonsäure abgeleitet ist, bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden und X und Yj eweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1- bis C6-Alkyl- oder C1- bis C6-Alkoxygrappe bedeuten, und deren Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    (HaI)n
    R2''
    in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom und η 1 oder 2 bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (Π)
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt,
    HN
    st
    (ΙΟ)
    in der R1 und R2 die für R) und R2 angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe, oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und anschließend
    a) die so erhaltene Verbindung, in der R1 eine Formylgruppe ist, gegebenenfalls zu der entsprechenden Verbindung hydrolysiert, in der R1 ein Wasserstoffatom ist oder gegebenenfalls zu einer Verbindung reduziert, in der R1 eine Methylgruppe ist und/oder
    b) die so erhaltene Verbindung, in der mindestens eine der Gruppen R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls (phen)alkyliert, acyliert und acyliert und anschließend die N-Acylgruppe zu der entsprechenden Verbindung reduziert, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkyl-, Phenalkyl- oder Acylgruppe ersetzt ist und/oder die so erhaltene Verbindung, in der X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, gegebenenfalls zu der entsprechenden Verbindung hydrolysiert, in der X und/oder Y eine Hydroxygruppe ist und/oder die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt, wobei jeweils die erhaltene Verbindung vor oder nach diesen Umsetzungen in die einzelnen Diastereomeren und/oder einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden können.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Iraingruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NR3
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Cr bis C6-Alkoxy-, C]- bis Q-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeutet oder ein Salz davon reduziert und anschließend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls analog Anspruch 3, Stufe b) weiter umsetzt
  6. 6. Anorektisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
DE2514673A 1974-04-08 1975-04-04 Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel Expired DE2514673C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15558/74A GB1504694A (en) 1974-04-08 1974-04-08 Benzo-bicyclononene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2514673A1 DE2514673A1 (de) 1975-10-23
DE2514673C2 true DE2514673C2 (de) 1985-10-10

Family

ID=10061285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2514673A Expired DE2514673C2 (de) 1974-04-08 1975-04-04 Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4008277A (de)
JP (1) JPS5929573B2 (de)
AT (1) AT337664B (de)
BE (1) BE827686A (de)
CA (1) CA1049019A (de)
CH (2) CH616142A5 (de)
DD (1) DD120430A5 (de)
DE (1) DE2514673C2 (de)
DK (1) DK146718C (de)
ES (1) ES436271A1 (de)
FI (1) FI64138C (de)
FR (1) FR2266498B1 (de)
GB (1) GB1504694A (de)
HU (1) HU176049B (de)
IE (1) IE40879B1 (de)
NL (1) NL7504005A (de)
PH (1) PH12265A (de)
PL (1) PL103415B1 (de)
SE (1) SE425906B (de)
ZA (1) ZA751899B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156694A (en) * 1975-04-29 1979-05-29 Akzona Incorporated Benzobicyclononene derivatives
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
DK145080A (da) * 1979-04-04 1980-10-05 Merck Sharp & Dohme Fremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten
US4341904A (en) * 1980-02-19 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
DE3467297D1 (en) * 1983-03-29 1987-12-17 Akzo Nv Benzobicyclononane amino derivatives with anticonvulsive properties
US4540806A (en) * 1983-12-22 1985-09-10 American Home Products Corporation Benzocycloalkane amines
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds
US6544918B1 (en) 2001-07-17 2003-04-08 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4118944Y1 (de) * 1964-08-10 1966-09-03
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
US3931328A (en) * 1972-06-14 1976-01-06 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane ketones

Also Published As

Publication number Publication date
IE40879B1 (en) 1979-08-29
BE827686A (fr) 1975-10-08
ATA237275A (de) 1976-11-15
DD120430A5 (de) 1976-06-12
HU176049B (en) 1980-12-28
US4299984A (en) 1981-11-10
FI64138C (fi) 1983-10-10
JPS5929573B2 (ja) 1984-07-21
PH12265A (en) 1978-12-12
DK146718B (da) 1983-12-12
ZA751899B (en) 1976-02-25
AT337664B (de) 1977-07-11
FR2266498A1 (de) 1975-10-31
CH622239A5 (de) 1981-03-31
DK146718C (da) 1984-05-21
IE40879L (en) 1975-10-05
FI64138B (fi) 1983-06-30
JPS50142554A (de) 1975-11-17
ES436271A1 (es) 1977-01-01
SE7503868L (sv) 1975-10-09
DE2514673A1 (de) 1975-10-23
GB1504694A (en) 1978-03-22
FI751010A (de) 1975-10-09
DK137075A (de) 1975-10-09
SE425906B (sv) 1982-11-22
PL103415B1 (pl) 1979-06-30
US4008277A (en) 1977-02-15
FR2266498B1 (de) 1978-10-06
CH616142A5 (de) 1980-03-14
US4264626A (en) 1981-04-28
AU7969575A (en) 1976-10-07
NL7504005A (nl) 1975-10-10
CA1049019A (en) 1979-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0084164B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
CH633536A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate.
CH623571A5 (de)
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
DE3329628C2 (de)
DE2047658A1 (de)
DE2514673C2 (de) Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0110869A1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
CH615412A5 (de)
DE2548045A1 (de) Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen
DE1720023C3 (de) Pyranopyridin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH630902A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
CH635834A5 (de) Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.
DE3026602A1 (de) 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von 14-oxo-15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivaten und die ersteren enthaltende arzneimittel
DD251289A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung
DE1035150B (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden
CH623574A5 (de)
CH663615A5 (de) Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat.
DE2747987A1 (de) 4-amino-benzo(b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu -nonen-derivate und verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen
DE2252811A1 (de) In 8-stellung substituierte dibenzobicyclo eckige klammer auf 3,2,1 eckige klammer zu - octadiene
AT228790B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracenen und ihren Säureadditionssalzen
DE1793521A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee