FI64138C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat - Google Patents

Description

U,-·»--1 ri , KUULUTUSJULKAISU ΖΑΛΤΆ (11) UTLÄGGNINGSSKRI FT 641 60 C <45) Γ.. ; ' K 3 (51) Kv.ik3/Int.ci3 C 0? C 87Λ58, C 07 D 295/04- SUOMI—FINLAND W Patanttlhakemui — Patenttnsbknlng 751010 (22) H»k*ml*pälvä— Ansttkningsdag 04.OU.75 (23) Alkupäivä— Glltlghatadag 04.04.75 (41) Tullut Julklsakal — Bllvlt offantllj Q£. , jjj

Patentti- ja rekisterihallitus .... ....... ... . , ' (44) Nähtäväksi panon ja kuuLjulkalaun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' Anadkan utlagd och utl.ikrlfMn publicarad 30.06.83 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkeua—Begärd prlorltat 08.04.74

Englanti-England(GB) 15558 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Amhem, Hollanti-Holland(NL) | (72) Colin Leslie Hewett, Glasgov, Scotland, David Samuel Savage,

Glasgow, Scotland, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeeni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya bensobicyklononenderivat

Tämä keksintö koskee uusien, biologisesti aktiivisten trisyklisten yhdisteiden vaLrristusmenetelmäA. Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

N I

Y

jossa R^ ja merkitsevät vetyä, ^-alkyyliä, asyyliryhmää, joka on johdettu Cj_^-alkaanihaposta tai Cy ^Q-fenyylialkaanihaposta, tai fenyylialkyyliryhmää, jossa on C^_^-alkyyliryhmä ja mahdollisesti hydroksi-, halogeeni- tai Cj^-alkoksi-substituoitu fenyyliryhmä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai morfolinoryhmän, X ja Y merkitsevät vetyä, hydroksia, 2 641 38 halogeenia, Cj^-alkyyliä, C^^-alkoksia tai nitroa, ja niiden suolojen valmistamiseksi .

FX-patenttijulkaisussa 53 967 on kuvattu mm. bentsobisyklononeeneja, jotka kuitenkin eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä, sillä a) niiden bentso i_bj bisyklononeenimolekyylin 3(^)-asemassa ei ole kaksoissidosta, b) niiden asemassa 1 on aina substituentti (alkyyli- tai fenyylialkyyli), c) bentsobisyklononeenin bentseenirenkaassa mahdollisesti oleva substituentti on aina 9-asemassa.

Rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä on kuvattu myös julkaisussa CA 72 111 156 m (Chem. Pharm. Bull. 18,75, 1970). Tämän artikkelin lähtökohtana ovat samat tutkimukset kuin edellä mainitussa FI-patentissa 53 967- Tässä artikkelissa korostetaan, että molekyylin 1-asemassa olevaa substituenttia on pidettävä välttämättömänä yhdisteen analgeettisen aktiivisuuden kannalta. Yhdisteiden biologinen aktiviteetti on siis erilainen kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä niiden ollessa analgeetteja ja tulehdusta estäviä aineita, kun sen sijaan suoritetuissa kokeissa on todettu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden bentsobisyklononeenin 3(l+)-asemassa oleva kaksoissidos on merkitsevä ruokahalua vähentävän terapeuttisen ominaisuuden kannalta.

Seuraavassa taulukossa on tulokset rotilla suoritetuista kokeista, joissa verrattiin julkaisusta CA 72,111 156 m tunnettujen yhdisteiden 3(l+)-kak-soissidos puuttuu) ja vastaavien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ruokahalua vähentävää vaikutusta. Kokeiden suoritustapa oli sama kuin jäljempänä esitettyjen taulukon I ja II kokeissa.

Ruokahalua Vastaavan yhdisteen vähentävä ruokahalua vähentävä vaikutus vaikutus 3(l+)-kaksois- sidoksen puuttuessa

Koe 11-amino- X ^ ^1 ^2 Am103» vaikutus, Annos, Vaikutus, no ryhmän mg/kg % mg/kg % asema * 1 11-anti H H CH3 H 10 i.p. -1+6 30 i.p. -23 2 11-anti H H CH3 CH^ 30 i.p. -50 30 i.p. -2k 3 11-syn H H H H 10 i.p. -57 10 i.p. +13 k 11-syn H H CH3 H 10 i.p. -1+6 10 i.p. +19 30 i.p. -61+ 5 11-anti H 8-0CH3 H H 30 i.p. -79 30 i.p. -13 6 11-syn H 8-0H H H 30 i.p. -1+7 30 i.p. -20 li 3 64138

Ruokahalua vähentävän vaikutuksen kannalta erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R^ ja ovat vety tai metyyli ja/tai, joissa bentseenirengas on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla (Cl tai Br).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) bentsohisyklononadienonjohdannainen, jolla on kaava II

Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin, N-alkyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai kaavan III

\ ** } 111 \r· / mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R'^ ja R'^ merkitsevät samaa kuin R ja R^» mutta eivät kuitenkaan asyylia, pelkistysaineen läsnäollessa, minkä jälkeen sellainen yhdiste, jossa R^ on formyyli, hydrolysoidaan vastaavasti yhdisteeksi, jossa R^ on vety, tai pelkistetään yhdisteeksi, jossa R^ on metyyli, tai

b) kaavan IV

Y

mukaisessa bentsobisyklononadieeni-imiinijohdannaisessa tai sen suolassa, jossa kaavassa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään imiiniryhmä, ja menetelmällä a) tai b) saatu yhdiste, jossa yksi symboleista R ja Rg on vety, haluttaessa alkyloidaan, asyloidaan tai asyloidaan ja N-asyyliryhmä pelkistetään, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa vedyn tilalla on alkyyli-, fenyylialkyyli-tai asyyliryhmä, ja/tai saatu yhdiste jossa X ja Y ovat metoksiryhmiä, haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on hydroksi, ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste joko ennen edellä kuvattua reäktiosarjaa tai sen jälkeen jaetaan erillisiksi dia-stereoisomeereiksi ja/tai enantiomeereiksi.

u 64138

Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan tavallisella tavalla lähtemällä valinnaisesti substituoidusta (X ja/tai Y) "’-tetralonista. Kun kyseistä tetralonia, jota on saatavissa kaupallisena tuotteena tai jota voidaan valmistaa tunnetulla tavalla kaupallisesti saatavissa olevista lähtöaineista, käsitellään pyrrolidii-nillä, saadaan vastaava 2-pyrrolidinoenamiini. Sitten enamiini muutetaan akrole-iinin kanssa alhaisessa lämpötilassa vastaavaksi H-hydroksi-bentso[bJbisyklo 3,3,1] nonen-ll-oniksi. Vaihtoehtoisesti kyseinen tetraloni saatetaan suoraan reaktioon akroleiinin kanssa korotetussa lämpötilassa tertiäärisen amiinin kuten trietyy-liamiinin tai trimetyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan suoraan vastaava U-hydroksi-bentso ^bjbisyklo ;3,3,lj nonen-ll-oni. Kaavan II mukainen yhdiste saadaan siten, että tosyloidaan ^-hydroksyyliryhmä ja poistetaan normaaliin tapaan näin syntynyt tosyylioksiryhmä, jolloin molekyyliin tulee kaksoissidos asemaan 3.

2-tetralonienamiinin kondensointi akroleiinin kanssa suoritetaan sopivasti -60- +25°C:ssa liuottimessa, jolloin edullisesti akroleiini lisätään -50 - U5°C:ssa ja lämpötilan annetaan sopivasti säätämällä nousta 3 tunnin aikana ympäristön lämpötilaan .

Vaihtoehtoisessa menetelmässä substituoitu ^-tetraloni kondensoidaan suoraan akroleiinin kanssa tertiäärisen amiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa noin 30 - 120°C:ssa, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.

Menetelmävaihtoehdossa a) käytetään pelkistimenä muurahaishappoa tai muurahaishapon johdannaista kuten muurahaishapon suolaa yhdessä kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Jälkimmäisessä tapauksessa erillisesti lisättävää amiinia III käytetään edullisesti ylimäärin. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, kuten lämpötila-alueella 80 - 150°C, edullisimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä.

Muita sopivia tässä reaktiossa käytettäviä pelkistimiä ovat metallihydri-dit, varsinkin kompleksiset metallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi, nat-riumboorihydridi, natriumtrimetoksiboorihydridi ja di-isobutyylialumiiniumhydridi tai aikaiimetalli, sopivimmin natrium, alkoholissa kuten etanolissa tai isopropa-nolissa ja lisäksi sellaisissa olosuhteissa, jotka eivät lainkaan vaikuta tai vaikuttavat vain hyvin vähän erillään olevaan kaksoissidokseen. Tämä saavutetaan suorittamalla reaktio mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa ja lisäämällä metalli-hydridin (tai natriumin) liuos tai suspensio reaktioseokseen vähin erin ja hyvin hitaasti sen sijaan, että ftäytettäisiin tavanomaista menettelyä, jossa reaktio-seos lisätään metallihydridin liuokseen tai suspensioon.

Menetelmävaihtoehdossa b) pelkistetään yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen imino-osa.

Imiinin IV pelkistys suoritetaan miedoissa reaktio-olosuhteissa käyttäen niitä menetelmiä, joita imino-osan pelkistämisessä yleensä käytetään. Pelkistys suoritetaan esimerkiksi sopivan katalyytin, kuten Raney-nikkeli, Pt tai Pt0o, lä3nä-

II

5 641 38 ollessa hydraamalla metallihydridillä, varsinkin aluminiumia tai booria sisältävillä kompleksisilla metallihydridillä kuten litiumaluminiumhydridillä, sopivan nesteen kuten eetterin liuoksessa tai suspensiossa, alkalimetallilla, sopivammin natriumilla, sopivassa liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä tai alkoholissa tai natriumamalgaamalla tai sinkkipölyllä esimerkiksi natriumhydrok-sidissa. On selvää, että reaktio pitää suorittaa mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa, jotta vältettäisiin erillään olevan kaksoissidoksen pelkistyminen.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla ketoni II reaktioon kaavan III mukaisen primäärisen amiinin kanssa tai hydroksyyliamiinin tai hydrok-syyiiamiinialkyylieetterin kanssa tavalliseen tapaan.

Edellä kuvatuilla primäärisillä reaktioilla valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä I; lisäksi voidaan suorittaa sellaisia reaktioita, joilla kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan funktionaaliseksi johdannaisekseen, kuten suolaksi, tai toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Niinpä on mahdollista modifioida fenyyliryhmän substituentti toiseksi subs-tituentiksi, kunhan X:n ja/tai Y:n merkitykset pysyvät edellä määriteltyinä. Esimerkiksi metoksiryhmä muutetaan hydroksyyliryhmäksi esim. käsittelemällä sulalla pyridiini-HCl:11a ilman liuotinta tai hydrolysoimalla HBr:llä; hydroksyyliryhmä muutetaan alkoksiryhmäksi, halogeeniksi tai asyylioksiryhmäksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Kaavan I mukaiset amiinit, joiden typpiatomi on substituoimaton tai mono-substituoitu (R ja/tai on vety), (ar) alkyloidaan tavallisella tavalla esim. saattamalla yhdiste reaktioon (ar) alkyylihalogenidin kanssa tai asyloimalla yhdiste ja sen jälkeen pelkistämällä karbonyyliryhmä.

Jos halutaan liittää metyyliryhmiä typpiatomiin, on sopivinta käyttää tunnettua Eschveiler-Clarke-menetelmää (reaktio formaldehydi-muurahaishapposeoksen kanssa) tai reaktiota formaldehydin tai halogeenimuurahaishapon estereiden kanssa, mitä seuraa pelkistys esim. natriumsyanoboorihydridin avulla.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden asyylijohdannainen, jossa vähintään toinen R^rstä tai R^-'sta on vety, voidaan valmistaa asyloimalla yhdiste tavalliseen tapaan, mieluiten käyttämällä anhydridiä tai happohaloidia.

Kun jossakin edellä mainituista primäärisistä reaktioista saadaan yhdisteen I N-formyylijohdannainen, niin kyseinen amidi hydrolysoidaan primääriseksi amiiniksi I esim. kalium- tai natriumhydroksidin avulla. Esimerkiksi pelkistävä aminointi, jossa ketoni II saatetaan reaktioon formamidin kanssa muurahaishapon läsnäollessa (Leuckart-Wallach-reaktio), tuottaa ensin N-formyylijohdannaisen I, joka johdannainen hydrolysoidaan primääriseksi amiiniksi I tai pelkistetään vastaavaksi N-me-tyyliyhdisteeksi I.

Kaikki menetelmät, joilla nämä lisäreaktiot suoritetaan edellä kuvattujen primääristen reaktioiden jälkeen, ovat tavanomaisia ja hyvin tunnettuja.

6 64138

Mikäli näiden lisämuunnosten yhteydessä on mainittu joitakin spesifisiä reagensseja, on kuitenkin ymmärrettävää, että nämä reagenssit voidaan korvata muilla orgaanisessa kemiassa hyvin tunnetuilla reagensseilla, joilla on samanlainen vaikutus kuin mainituilla spesifisillä reagensseilla.

Kun valmistetaan ketonia II, jota käytetään lähtöaineena kaavan I mukaisen yhdisteen synteesissä, syntyy raseeminen seos, joka sisältää kaksi kaavan II mukaista enantiomeeria. Tämä raseeminen seos II muutetaan kaavan I mukaiseksi ra-seemiseksi seokseksi, tai raseeminen seos II jaetaan tavanomaisella tavalla erillisiksi enantiomeereiksi II, jonka jälkeen erotetut enantiomeerit muutetaan halutuiksi optisesti aktiivisiksi, kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi.

Kun kaavan II mukaisen ketonin asemassa 11 oleva oksiryhmä korvataan amino-ryhmällä, saadaan toinen asymmetrinen keskus, joka aiheuttaa kahden kaavan I mukaisen diastereoisomeerin seoksen, joissa diastereoisomeereissa aminoryhmä on syn-tai anti-asemassa bentseenirenkaan suhteen. Diastereoisomeeriset muodot eristetään seoksesta tavalliseen tapaan käyttämällä esimerkiksi pylväskromatografiaa, pre-paratiivista ohutkerroskromatografiaa ja/tai fraktiokiteytystä.

Kuten aiemmin mainittiin, on yksi keksinnön mukaisten yhdisteiden pääval-mistusmenetelmä sellainen, että ketonin II oksiryhmä, pelkistetään ensin hydrok-syyliksi. Tämä pelkistys johtaa sellaisten diastereoisomeerien seokseen, joissa hydroksyyliryhmä on syn- tai antiasemassa. Tämä seos muutetaan kaavan I mukaisten syn-amino- ja anti-aminoyhdisteiden seokseksi, tai jaetaan erillisiksi diastereo-isomeereiksi, jotka muutetaan kaavan I mukaisiksi syn- tai antiaminoyhdisteiksi.

Kun hydroksyyliryhmä, joka on esimerkiksi syn-asemassa, muunnetaan aminoryhmäksi edellä kuvatulla tavalla, tapahtuu yleensä konfiguraation täydellinen inversio. Toisin sanoen syn-hydroksyyliyhdiste muuttuu yleensä antiaminoyhdisteeksi I.

Reaktio-olosuhteista riippuen kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään reak-tioseoksesta emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan myös käsittelemällä vapaata emästä I orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla kuten suolahapolla, bromivedyllä, jodivedyllä, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, hydroksietikkaha-polla, maleiinihapolla, malonihapolla, meripihkahapolla, viinihapolla, sitruuna-hapolla , bentsoehapolla, askorbiinihapolla jne.

Yleisimmin kaavan I ryhmien X,Y,R^ ja määritelmissä alkyylillä tarkoitetaan tyydyttynyttä, haarautunutta tai haarautumatonta hiiliyetyryhmää (syklohiili-vedyt mukaanluettuina) kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyylia, syklo-propyyliä, metyylisyklopropyyliä, syklobutyyliä, metyylisyklobutyyliä, isojiropyy-liä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, isopentyyliä, syklopentyyliä ja heksyyliä. Sama koskee alkyylirybmää, joka sisältyy X:n ja Y:n määritelmässä esiintyvään termiin "alkoksi”.

I! 7 64138 R^rn ja Rgin määritelmässä mainittu fenyylialkyyliryhmä voi olla esim. bentsyyli, fenyyli etyyli, fenyylipropyyli, fenyylibutyyli, 1-metyyli-l-fenyyli-etyyli, o-, m- tai p-anisyyli, o-, m- tai p-klooribentsyyli, veratryyli, o-, m-tai p-metyylifenyylit, o-, m- tai p-hydroksifenetyyli jne.

R^n ja Rgin määritelmässä mainittu "asyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on johdettu esimerkiksi etikkahaposta, propionihaposta, voihaposta, iso-voihaposta, bentsoehaposta o-, m- tai p-tolueenihaposta tai fenyylietikkahaposta.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on, kuten jo aiemmin mainittiin, hyö-dyllinen ruokahalua vähentävä vaikutus. Esimerkiksi 8-kloori-ll-amino-bentso (b J-bisyklo /*3,3, lj nona-3, 6a(l0a)dieeni-HCl:llä on voimakas ruokahalua vähentävä vaikutus moniin eläinlajeihin. Päinvastoin kuin tunnetut ruokahaluttomuutta aiheuttavat yhdisteet ei tämän yhdisteen pitkäaikainen suun kautta nauttiminen aiheuta ruokahaluttomuusvaikutuksen heikkenemistä.

Lisäksi kaikkien keksinnön yhdisteiden farmakologinen profiili osoitti masennusta poistavaa vaikutusta.

Seuraavissa taulukoissa on rotilla tehtyjen kokeiden tuloksia, jotka osoittavat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ruokahalua vähentävää vaikutusta. Rotille annettiin kokeiltavaa yhdistettä intraperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen ruokintaa. Ruokana oli maito. Rottia oli etukäteen valmistettu sopivasti koeolosuhteisiin ja niiden normaalisti nauttima esikokeissa määritetty ruokamäärä oli kontrollina.

8 641 Tift

H

>1 a: u >1 a "i . OOO oo o OOO oo o 3 r1 _. ro ro ro ro ro ro

3 S O * III II I

3» in ft OOOOO O OO OOO

-i j Q : OOOOO O OO OOO

CiHm*h *-h »-· ro vh γ*") «h I m *h ro m

A

c §3 s 3 0 \ · U n O' ft a· cn o ro cn σ' t— co ro '^2 *·“* ro m cn <n *-< n m ro

£ § O I I I I I I II I I I

(0 4-1 C 4-1 C ID <D (A 4-1 m P M ____ .. ...

4-> a «—I --- 3 «0 M C -n •<4 «0 (β «0 C > M 0 «0 C O'

Dig < 4-) (0 0) O' .

2 -¾ a a 32 :2 — · r'oj^ <M cno σ. r~ o Ο ·γ4 τί O Ti m ro CN Γ0 in in Ti

*-< I III I II III

' 1 i ' —

+J

S *H

—I tM s ·§ M 1 05 « -H 0) g \ / f 3 a a 2 " ti ro Ό z\ P1 Jj* "H H Ή ·—I —I l-ι BO 1 \ S Ϊ VV o u u m u o \ Φ 3 II I I I I I - iilMffi i ft 4-) EC S3 EÖ 00 00 00 CO CO oococo 4h f^vJk \ 8

//* \ / «N I

/ \ o

2\i ιΓ bT bT U

\\ υ υ S

\\ Ij tC 03 EC S3 S3 EC S3 '- o O 00

CN

----—EC-- 0 04 _ * « υ

K I

h EtT

0 ro ro o 9 xxi

S u U CN

1 ! \/ ? b" 3 : ro ro ro ' / I ro

ί KECBSSCJsOBC

^ bc υ o aj o o i « u as ________________ I! 9 64138 f—λ >1 λ; μ £? -Η Ο Ο Ο ο ο Ρ Μ Ο Ο Ο Ο Ο Ρ >ι ro m ro mm

3 >1 Ο · III II

3 Dl m a ΟΟΟΟΟΟΟ Λ! -HQ· ΟΟΟΟΟΟΟ

rtj I—I Ή '—ι τ—I *—I ro ro *ρ *—I

Φ C Οι

3 C

I Ρ Φ H

Ρ Ρ Φ •η β Λ Cn •Ρ -Ρ r—ι χ in in ο mr r- 3 ·ρ 'Φ \ «ρ cm cm r'· cm mr Φ S ·η Ο ι ι ι ι ι ι ι e e c c 10 m3 O ro

3 ·Φ C

P O c-- 3 «0 (0 · ϋ «3 1) Οι "S § ä > a; >φ o h tn •h 3 a: t'- vo <m r" ro o eo

P O fi \ tn Φ· ro no Φ* CM

p -h tn ι ι ι ι ι ι ι

3 C S S

3 3

3 O O

<C P ro m

I -H

•H -H p

P PO

ID 0 0 S .O O i-l e 3 ra a; >i ω as ·ρ en ι -po

= -Ρ -P ro Ό I

rp P fp fp ffi ι o >i p u u ö en ή S e lii»'

C Φ B B 00 CO 00 00 CO

φ 3

! Pli P

m CM

K « *\l/-- ! 2 / mmm

/ CM B S3 SQ

/ « b o b u ö b b / V-- en co ή «

M

H

O

S

3 ro ro s m

3 B E B U O B B

<

H

« ' - · - - " ' " ' “ Γ π"“'Τ " ** “ —— 10 641 38

Keksinnön yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti vuorokausiannoksen ollessa 0,005 - 50 mg, mieluimmin 0,01 - 10 mg, ruumiinpainon kiloa kohti.

Sopiviin apuaineisiin sekoittamalla voidaan yhdisteet I puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi kuten pillereiksi, tableteiksi ja päällystetyiksi tableteiksi tai valmistan, kapseleiksi.

Sopivien liuosten avulla yhdisteitä I voidaan myös käyttää injektiovalmis-teina liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa.

Lähtöaineet

Bentso£57bisyklo/3>3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin valmistus esitetään lähtemällä /0-tetralonista. Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan samalla tavalla.

A. ^-tetralonipyrrolidiinienamiini

Seosta, jossa oli 500 g /9-tetralonia, 3 1 bentseeniä ja ^00 ml pyrroli-diinia, refluksoitiin 2 h typpi-ilmakehässä käyttäen Dean-Sterk-vedenerotinta, johon syntynyt vesi kerättiin. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa siten, että tislauksen loppuvaiheessa tuuletettiin typellä. Kun jäännös kiteytettiin pet-rolieetteristä, saatiin P-tetralonipyrrolidiinienamiinia (680 g 87 %), sp. 80 - 83°C.

B. U-hydroksi-bentso/b7bi syklo/3,3.l7nonen-11-oni B.1. ye-tetralonipyrrolidiinienamiinin (100 g) natriumilla kuivattuun eetteriin (700 ml) tehty liuos jäähdytettiin typpi-ilmakehässä lämpötilaan -7 - 2°C, ja siihen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana akroleiinin (50 ml) kuivaan eetteriin (50 ml) tehty liuos samalla sekoittaen ja antaen lämpötilan nousta U5 minuutin aikana arvoon 0-2°.

Akroleiinia lisättiin vielä (25 ml, 15 ml ja 10 ml) yhtä suurissa eetterimää-rissä tunnin välein, joista kukin lisäys kesti 20 minuuttia, ja lämpötila pidettiin koko ajan arvossa 0 - 2°. 5 tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 200 ml vettä, ja lämpötila pidettiin 0 - 5°C:ssa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 5 N

suolahappoa (100 ml) niin, että pH laski arvoon 3 - 6, ja lämpötila pidettiin koko +0 .. .....

ajan 5 ~ 2 C:ssa. Tuote uutettiin metyleenikloridiin (2 x 250 ml), ja uute pestiin vedellä pH-arvoon 7, kuivattiin ja suodatettiin silikageelin läpi.

Kun kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saatiin 50 g U-hydroksi-bentso/b7bisyklo/3»3,i7nonen-11-onia U-ekso- ja endo-hydroksyyliepimeerien seoksena.

Il 11 64138

Yhdiste B voidaan valmistaa myös seuraavasti: B. 2. ^-tetralcnipyrrolidiinienamiinia (100 g) lisättiin -55 —60°C:ssa sekoitettuun, juuri valmistettuun liuokseen, jossa oli 55 ml akroleiinia metyleeni-kloridiaa (1 1). Sekoitettiin 30 minuuttia -60°C:ssa, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin 30 minuutin aikana nousta -12 - 2°C:een. Puolen tunnin kuluttua lämpötilan annettiin nousta -12 - 2°C: een. Puolen tunnin kuluttua länpötilan annettiin nousta -5°C:een puolen tunnin aikana (kokonaisreaktioaika 2 h) ja lisättiin 100 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin IN suolahapolla (3 x 250 ml) ja vedellä ( 2 x 250 ml) pH-arvoon 7 ja kuivattiin.

Kun kuivatut uutteet väkevöitiin, väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä, ja saostunut tuote (76 g) uudelleenkiteytettiin metanolista, saatiin 4-ekso-hydroksi-bentso/b/bisyklo/3,3,1/nonen-11-onia (54 g), sp. 149-152°C.

C. bentso/b7bisyklo/5,3, l7nona-3,6a (1 Oa) -dien-11 -omi

Liuos, jossa oli 4-ekso- ja 4-endo-hydroksi-bentso/b7bisyklo/3,3, ncnen-11-onia (100 g B) pyridiinissä (250 ml), jäähdytettiin sekoittaen 5 - 2°C:een ja lisättiin tipoittaan 78 ml metaanisulfanyylikloridia länpötilan pysyessä 10°C:een alapuolella. Sekoitusta jatkettiin 5-10°C:ssa vielä puoli tuntia, ja sen jälkeen reaktioseos jätettiin seisomaan 72 tunniksi tähän lämpötilaan.

Seos kaadettiin jäähän (8 1) ja jätettiin 18 tunniksi seisomaan huoneen lämpötilaan. Mesylaatti suodatettiin ja liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Vesiylimäärä erotettiin, liuos kuivattiin ja hauhdutettiin kuiviin (140 g). Kun uudelleenkiteytettiin netyleeniklor id in ja eetterin seoksesta, saatiin mesylaatti prismoina (120 g), sp. 106-107°C.

Tämä mesylaatti (120 g) liuotettiin kollidiiniin (350 ml), ja seosta tislattiin kunnes länpötila nousi 165-170°C:een. Tämän jälkeen refluksoitiin vielä 5 g, jonka jälkeen jäähdytetty liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 5 1 jäätä ja 300 ml 5N suolahappoa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja liuotettiin eetteriin (250 ml). Liuos pestiin vedellä neutraaliksi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.

Kun jäännös tislattiin alipaineessa, saatiin bentso/b^isyklo/3,3, l7ncna-3,6a-(10a)-dien-11-onia, kp. 144°/166 Pa.

D. bentso/hTbisyklo/3,3,T7nona-3,6a (10a) -dien-11-oni (tosyylioksitietä)

Tblueenisulfonyylikloridia (175 g) lisättiin pienissä erissä 5 - 2°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-ekso- ja 4-endohydroksi-bentso/b/bisyklo /3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien-11-onia (150 g B) kuivassa pyridiinissä (300 ml). Puolen tunnin kuluttua länpötilan annettiin nousta, ja reaktiota jatkettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Liuos kaadettiin veteen, ja tuote suoda- 12 641 38 tettiin talteen, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin ensin IN suolahapolla sitten vedellä pH 7Jään, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin (260 g). Kun kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saatiin puhdasta tosy-laattia. 260 g litiumkarbonaattia ja 55 g litiumbromidia lisättiin liuokseen, jossa oli 260 g tosylaattia dimetyyliasetamidissa (2,5 l), ja seosta tislattiin hitaasti 2 tuntia niin, että kertyi 2 litraa tislettä. Jäähdyttyään jäännös kaadettiin jäähän ja jätettiin yön ajaksi seisomaan. Kiinteä aine suodatettiin talteen, uutettiin eetterillä ja epäorgaaninen jäännös poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä pH 7Jään, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.

Kun jäännös tislattiin alipaineessa, saatiin bentso[b]bisyklo[3,3,l] nona-5,6a(lOa)-dien-ll-onia, kp. 130 - 140°C/l33 Pa (105 g).

Esimerkki 1 ll-formamido-bentsofblbisyklof 3.5.l]nona-3.6a(lOa)-dieeni

Formamidin (400 ml) ja muurahaishapon (200 ml) seokseen tehtyä bentso [b]bi8yklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dien-ll-oniliuosta (102 g) refluksoidaan 1 1/2 tunsia, ja sen jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on jäätä ja kalium-hydroksidiliuosta. Kun seoksen annetaan seisoa 18 h, kiinteä aine suodatetaan talteen, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja kro-matografoidaan, saadaan ll-syn-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3,l]nona~3,6a (lOa)-dieeniä (22,5 S) neulasina, joiden sp. on 182 - 183°C, ja 11-anti-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dieeniä (27,6 g), jonka sp. on 173 - 178°C.

Esimerkki 2 11-ainino-bentsoi blblsykloF 5.5.1 lnona-5.6a(lOa)-dieeni.HCl

Etanolin (60 ml) ja 10 M kaliumhydroksidiliuoksen (6 ml) seokseen tehtyä 11-syn-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3»l]nona-3,6a(lOa)-dieeniliuosta (6,0 g) refluksoitiin 4,5 h, väkevöitiin ja amiini seostettiin lisäämällä vettä ylimäärin. Kun uutetaan eetterillä, saadaan ll-syn-amino-bentso[b] bisyklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dieeniä (6,5 g) öljynä, joka liuotetaan Petteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteciliuc3ta.

Kun kiteytetään metanolista, saadaan puhdasta ll-syn-amino-bentso[b]bisyklo [3,3,l]nona 3,6a (lOa)-dieenihydrokloridia (5,0 g), sp.280°C.

Samalla tavalla valmistetaan ll-anti-amino-bentso[b]bisyklo[3,3»l] nona-3,6a(lOa)-dieenihydrokloridia (sublimoitumiBpiste 265°C) lähtemällä vastaavasta 11-anti-formamidoyhdisteestä.

Il 13 641 38

Esimerkki 3 8-metoksi-11 -fonnamido-bentso/b7bisyklo/5,3,17nona-3,6a(1 Oa) -dieeni

Kun liuosta, jossa ai 8-matoksi-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nana-3,6a (10a) -dien-11-onia (45 g) muurahaishapon (90 ml) ja formamidin (270 ml) seokseen, refluk-soidaan 1 3/4 h, jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa an jäätä ja 10N kalium-hydroksidiliuosta, saadaan 43 g seosta, jossa on 11-syn- ja 11-anti-formamido-8-metoksi-bentso/b/bisyklo/3,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeniä (noin 45:55).

Kun tuote liuotetaan tolueeniin, suodatetaan alumiiniumoksidin läpi ja kromatografoidaan huolellisesti, saadaan 11-epimeerit erilleen toisistaan. Kun yhdistetyt jakeet kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 8-metoksi-11-anti-formamidobentso/l37bisyklo£3,3,l7noia-3,6a(10a)-dieeniä (15 g), sp. 153-155° ja 8-metoksi-11-syn formamido-bentso/S/bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä (14,5 g), sp. 125-126°C.

Esimerkki 4 8-kloori-11-fonramido-bentso/b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni 8-kloori-bentso/b/bisyklo/3,3, l/nona-3,6a(10a)-dien-11-oni (33 g) liuotetaan seokseen, jossa on muurahaishappoa (98 %, 198 ml) ja formamidia (330 ml), ja liuosta refluksoidaan 3,5 h, jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja tehdään alka-liseksi 5 % natriumkarbanaattiliuoksella. Kun seos uutetaan metyleenikloridillä, uutteet pestään neutraaleiksi vedellä, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 37 g öljymäistä seosta, jossa on 11-anti- ja 11-syn-formamido-8-kloori-bentso/£7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä, jota seosta käytetään edelleen jatkoreaktioihin (katso esim. 6).

Esimerkki 5 11 -formamido-substituoitu bentso/b/blsyklo/3,3, l7nona-3, 6a (10a) -dieeni

Kun lähdetään halutusta bentso/b7bisyklo/3,3,l7nana-3,6a(10a)dien-11-onista, jonka fenyylirenkaassa on substituenttina 8,10-dikloori-, 8-brani-, 8,9-dikloori-, metyyli-, saadaan seuraavat 11-formamidoyhdisteet esimerkissä 1 esitetyllä tavalla: 8,10-dikloori-11-formamido-bentso/£7bisyklo/3,3,l7nona-3,6-a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 214-220°C, syn-yhdiste 170-172°C, 8-brani-11-fQrmamido-bentso/67bisyklo/3,3,l7ncaia-3,6a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 147-149°C, syn-yhdiste 155-159°C,

8,9-dxkloori-11-fonrmiido-bentso/lä7kisyklo/3,3,l7nana-3,6a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 128-131°C, syn-yhdiste 185-187°C

8-metyyli-11-fonramido-bentso/S7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a) -dieeni, sp. anti-yhdiste 174-179°C, syn-yhdiste 146-148°C.

14 641 38

Esimerkki 6 8Hcloori-11 -amira>-bentsOy4ä7blsyklo/3,3, l7rkna-3,6-a (1 Oa) -dleenl ja vastaava N-asetyylijohdannainen

Esimerkin 4 11 -f ormamidoyhdisteiclen seos (37 g) liuotetaan etanoliin (370 ml) ja lisätään 10 N kaliumhydroksidin vesiliuosta (37 ml). Liuosta refluk-soidaan 4 h, jäähdytetään laimennetaan vedellä ja epäpuhdas tuote eristetään eetterin avulla. Kun epimeeriseos käsitellään kloorivedyllä eetterissä ja hydrokloridit kranatografoidaan ja fraktio kiteytetään metanolista, saadaan 6,7 g 8-kloori-11-anti-amino-bentso/b/bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 235°, ja 5,2 g 8-kloori-11-syn-aminoHDentso^7bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(10a)dieenihydrokloridia, sp. 250°, sekä 9,0 g epimeeriseosta emäliuoksista.

Kun 11-anti-aminoyhdiste saatetaan reaktioon asetyylikloridin (1 ekvivalentti) kanssa, saadaan vastaava 8-kloori-11-anti-asetyyliamino-bentso/^Tbisyklo-^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, sp. 198-205°C.

Samalla tavalla valmistetaan yhdiste, jossa ase tyylin sijasta on bentso-yyli sp. 145-150°C.

Esimerkki 7

Seuraavat yhdisteet valmistetaan seuraamalla esimerkin 6 menettelyä: 8,9-dikloori-11 -syn-amino-bentso^/l>isyklo^5,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeni. HC1, sp. 292-312°C, 8,9-dikloori-11-anti-amino-bentso/B7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 247-252°C,

8- brami-11-anti-amino-bentso^b7bisyklo^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl, sp. 305-312°C

9- kloori-11-syn-amincHDentsoJ^isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, HCl, sp. 270°C (subl.), 9-kloori-11-anti-amino-bentsoJ^isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl sp. 230°C (subl.),

8-metyyli-11-anti-amino-bentso/b7it)isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl sp. 230-245°C

8-metyyli-11-syn-araino-bentso^7bisyklo^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieaii. HCl, sp. 240-244°C (subl.), 8-hydroksi-11-syn-aminoHDentso^b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl, sp. 255°C (haj.), 8-hydroksi-11-anti-amino-bentso/b7kisyklo£3,3,l7ncna-3,6a(10a)-dieeni, HCl, sp. 260°C (haj.), 8-nitro-9-kloori-11-amino-bentso/b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeni, maleaatti-suolan sp. 165-172°C, li 15 6413 8

Esimerkki 8 11-metyyliamino-bentso/h7bisykloZ3,3 , j?nona-3,6a( 1 Oa)-dieeni

Suspensio, jossa on litiumalumiiniumhydridiä (9,2k g)kuivassa tetrahydrofuraanissa (210 ml), lisätään varovaisesti tipoittain liuokseen, jossa on 11-syn-formamido-bentso/k7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä (35,0 g) 25 mlrssa diok-saania, ja syntynyttä seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 5 tuntia. Lisätään vettä (10 ml), U N natriumhydroksidia (9 ml) ja vettä (25 ml) ja suodatetaan epäorgaaninen kiinteä aine pois. Kun suodos väkevöidään, laimennetaan vedellä ja lopputuote uutetaan eetteriin, saadaan 35 g epäpuhdasta 11-syn-metyyliamino-bentso-/h7bisyklo/3,3,Πηοη&~3,6a(10a)-dieeniä öljynä. Sitten öljymäinen aine kromatografoi-daan silikageelipylvään läpi. Kun lisätään kloorivedyn kyllästettyä eetteriliuosta kromatografoidun tuotteen eetteriliuokseen, saadaan 11-syn-metyyliamino-bentso£h/-bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridi sakkana, joka puhdistetaan kiteyttämällä muutamaan kertaan metanoli-eetteriseoksesta. Sulamispiste on 260°C (haj.).

Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-metyleeniaminosuola (HCl) (sublimoitumis-piste 2T0°C) lähtemällä 11-anti-formamido-bentsoi/b7bisyklo/3»3,J7nona-3,6a( 10a)-dieenistä.

Sama tuote voidaan valmistaa käyttämällä natriumsyanoboorihydridiä LiAlH^:n tilalla.

Esimerkki 9 11-dimetyyliamino-bent3QJ/^7bisyklo^,3,l7nona-3>6a( 10a)-dieeni . HCl A. Kun liuosta, jossa on 11-syn-metyyliamino-bentso^a7bisyklo/3»3,l7nona-3,6a(10a) dieeniä (6,0 g) muurahaishapon (7,0 ml) ja formaliinin (6,5 ml) seoksessa, kuumennetaan 90 - 100°C:ssa 1 h, laimennetaan vedellä ja pienellä ylimäärällä kaliumhydroksidiliuosta ja tuote uutetaan eetteriin, saadaan 6,0 g öljymäistä 11-syn-dimetyyliamino-bentso7b7bisyklo^,3,i7nona3,6a( 10a)-dieeniä. Kun käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella ja kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, saadaan t,8 g 11-syn-dimetyyli-amino-bentso/^7-bisykloZ3,3,^nona-3,6a(10a)-dieenihydroklori-dia, sp. 230°C (subl.).

Samalla tavalla valmistetaan vastaavan 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteen HC1-suola, sp. 255°C (sublimoituu).

B. Näiden 11-syn- ja 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteiden seos voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kun saatetaan bentso^>7bisyklo/3»3,]7nona-3,6a(10a)-dien~11-oni reaktioon muurahaishapon ja dimetyyliformamidin kanssa (formamidin sijasta). Kun seos kromatografoidaan, saadaan isomeerit erilleen öljyrriäisinä yhdisteinä. Kun käsitellään suolahapolla, saadaan HCl-suolat.

Esimerkki 1Q

11-3yn-diinetyyliamino-bentsoZb7bisykloZ3.3.17nona-3.6a( I0a)dieeni ♦ HCl ja optisten enantiomeerien erottaminen

Kun liuosta, jossa on 11-syn-amino-bentso^Ji/bisyklo/3,3,i7nona~3, 6a (10a)-dieemä (2,1 g) muurahaishapon (2,1+ ml) ja formaliinin (1,7 ml)seoksessa, kuu- ie 64138 mennetaan 90 -100 C:ssa 1 h, laimennetaan vedellä ja pienellä ylimäärällä kalium-hydroksidiliuosta ja tuote uutetaan eetteriin, saadaan 2,1 g öljymäistä 11-syn-dimetyyliamino-bentsoZVtisyklo^,3, T7nona~3,6a( 10a )-dieeniä.

Kun käsitellään kloorivedyllä ja tuote kiteytetään metanolieetteriseok-sesta, saadaan 1,6 g 11-syn-dimetyyliamino-bentso^b7bisyklo/3,3, i7nona~3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 230°C (subl.).

Esimerkki 11 8-metoksi-11-metyyliamino-bentso/)b7bisykloZ3,3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.

HC1

Kun esimerkissä 3 saatu 8-metoksi-11-syn-formamido-bentso/ia7bisykloZ3,3,\j nona-3,6a(10a)-dieeni (5,0 g) pelkistetään litiumalumiiniumhydridillä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, saadaan 8-metoksi-11-syn-metyyliamino-bentso/^7bisyklo/3,3,l7 nona-3,6a(10a)-dieeniä (l+,5 g), joka muunnetaan hydrokloridiksi (1,2 g), sp. 250 -o 252 C, kloorivedyllä kyllästetyllä eetteriliuoksella.

Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-metyyliaminoyhdisteen HCl-suola, sp.

260°C.

Esimerkki 12 8-metoksi-11-amino-bentsoib7bisyklo/3,3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.HCl Kun 8-metoksi-11-syn-formamido-bentso£b.7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni(l,0 g) hydrolysoidaan kaliumhydroksidiliuoksella esimerkissä 2 kuvatulla tavalla ja emäs käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella, saadaan 3,0 g 8-metoksi-11-syn-aminobentsq/bJbisyklo^3,3,j7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 255-261°C.

Samalla tavalla valmistetaan vastaava anti-aminoyhdiste (HCl-suolan sp. 2l+0°C) 8-metoksi-11-antiformamidoyhdisteestä.

Esimerkki 13 8-metoksi-11-dimetyyliamino-bentsoA7bisyklo/3.3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1 8-metoksi-11-syn-amino-bentso/BTbisyklo^,3, j7nona-3,6a(10a)dieenihydroklo-ridi (2,0 g) käsitellään natriumhydroksidiliuoksella, vapaa amiini eristetään ja käsitellään muurahaishapolla ja formaldehydilla esimerkissä 10 kuvatulla tavalla.

Kun eristetty tuote käsitellään kloorivedyn kyllästetyllä eetteriliuoksella, saadaan 1,7 g 8-metoksi-11 -syn-dimetyyliamino-bent so^ij/bi syklo/§,3, l7nona~3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp.^2050 (hajoaa).

Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteen hydrokloridi, sp. 260-261°C.

Esimerkki 1¾.

ö-kloori-11-metyyliamino-bent8o/fr/bisyklo/3,3.l/nona-3.6a(10a)dieeni. HC1 Kun 8-kloori-11-syn- ja -11-anti-formamido-bentso/ii7bisyklo^,3,l7nona-3,6a(10a)-dieenin (3,5 g) dioksaaniliuos käsitellään litiumalumiiniumhydridillä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja epimeerit erotetaan hydroklorideina käyttämällä fraktionaalista kiteytystä, saadaan 1,1 g 8-kloori-1l-syn-metyyliamino-bentso/b/- it 64138 bisyklo ,3,j7nona-3>6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp. 225°, ja 1,0 g 8-kloori-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,I7nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp. 220°C.

Esimerkki 1$ 8-kloori-11-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3 J7nona~3,6a(10a)-dieeni ja suolat 8-kloori-11 -syn-metyyliamino-bent so^/i^bi syklo £3, 3,1/ nona-3,6a( 10a )-dieenihyd-rokloridin (0,5 g) liuos käsitellään alkalilla ja vapaa emäs saatetaan reaktioon muurahaishapon ja formaldehydin kanssa esimerkissä 9 kuvatulla tavalla. Kun vapaa emäs käsitellään suolahapolla, saadaan 0,U g 8-kloori-11-syn-dimetyyliaminobentso /^/bisyklo/3,3,f7 nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 200°C.

Samalla tavalla valmistetaan anti-dimetyyliaminoyhdiste, jonka HCl-suolan sp. on 193 ~ 19Ö°C, lähtemällä vastaavasta 8-kloori-11-anti-metyyliaminoyhdistees-tä.

Esimerkki 16

Analogisesti esimerkeissä 8, 9 ja 10 kuvattujen menetelmien kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8.9- dikloori-11-syn-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3»3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni.

HC1, sp. 2i+6-252°C, 8.9- dikloori-11-anti-metyyliamino-bentsoZjb7bisyklo£3,3 jJnona-3,6a(10a)-dieeni.

HC1, sp. 270-280°C, 8.9- dikloori-11 -syn-dimetyyliamino-bentso/[b/bisyklo/3,3,j7nona-3,6a( 1 Oa )-dieeni.

HC1, sp. 225-229°C, 8-bromi-11-anti-metyyliamino-bentso/ij7bisykloZ3,3,17nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 265-270°C (haj.), 8-metyyli-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, HC1, sp. 2U0-2l*5°C (haj . ), 8-metyyli-11-syn-metyyliaxnino-bentso/T)7bisyklo/3,3, T7nona-3,6a( 10a)-dieeni . HC1, sp. 237-238°C (subl.), 8-metyyli-11-anti-dimetyyliamino-bentsoZb7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 205-209OC (subl.), 8-metyyli-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 218-222°C (subl.), 8.10- dikloori-11-anti-metyyliamino-bentso/^bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 228-235°C.

Esimerkki 17 S-metoksi-n-pyrrolidino-bentsoZUbisykloZ^S, T7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1 8-metoksi-bentso/b7bisyklo/3,3,I7nona-3,6a(lOa)-däen-11-oni (10 g) käsitellään muurahaishapolla (20 ml) ja pyrrolidiinillä (Uo ml) samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kun epäpuhdas tuote kromalogrnfoiduun oilikageed in läpi ja jakeet käsitellään suolahapolla kyllästetyllä eetterillä, saadaan 3,5 g 8-metoksi-11-antipyrro- 641 38 18 lidino-bentso/^7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl:a, sp. 205°C (hajoaa), ja 1,2 g vastaavaa 11-synpyrrolidinoyhdistettä, sp. > 195°C (hajoaa).

Kun käytetään amiineja pyrrolidiinin tilalla, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet samalla tavalla: 8-metoksi-11-syn-morfolino-bent soZiJbi syklo/3,3,i?nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 200-206°C, 8-metoksi-11-anti-morfolino-bentso/h7bisyklo£3,3,l7nonu-3,£a(10a)-dieeni. HC1, sp. 205-212°C,

8-metoksi-11-anti-dimetyyliamino-bentso/Vbisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 260-26l°C

8-metoksi-11-syn-metyyliamino-bentso/l7bisyklo/5,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 170°C (subl.), 8-metoksi-11-fenyylietyyliamino-bentso/b/bisyklo^3,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieer.i (öljy).

Esimerkki 18

Samoin kuin esimerkissä 17, jossa valmistettiin 8-mstoksi-substituoituja bentsobisyklononeeneja, voidaan myös valmistaa erilaisia substituoimattomia bent-sobisyklononeeneja siten, että saatetaan bentso^b7bisyklo£3j3*(7nona-3,6a(10a)-dien-11-oni (10 g) reaktioon muurahaishapon ja halutun, kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Näin saatu syn- ja anti-aminoyhdisteseos kromatografoidaan haluttaessa si-likageelin läpi ja erilliset jakeet käsitellään orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kyllästetyllä eetteri- tai alkoholiliuoksella.

Tällä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: 11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3»3,j7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 230°C (subl.), 11-anti-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo^5,3,1^nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp.

255°C (subl.), 11-syn-metyyliamino-bentso/b/bisyklo£},3,l7nona-3,6a(I0a)-dieeni. HC1, sp.

265°C (subl.), 11-anti-metyyliamino-bentso/!b7hisyklo/3,3,i7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp.

270°C (subl.), 11-anti-p-hydroksi-fenyylietyyliamino-bentso/^7bisyklo/3,3,i7nona-3,6a(lOa)-dieeni. HC1, sp. 250°C (subl.), 11-syn-p-metoksifenyyli etyy1iamino-bent so/b/bi syklo/3,3,77nona_3»6a(10a)-dieeni.

HC1, sp. 180°C (haj.), 11-anti-N-p-metoksifenyylietyyli-N-metyyliamino-bentso^b7bisyklo/3,3, V7nona-3,6a(10a)- dieeni, HC1, sp. 185_189°C.

Esimerkki 19

Toimimalla aamulla tavalla kuin esimerkissä 17 muunnetaan riubsti tuoidut b<.ntso/h7bisyklo£3« 3, l7nona-3,6l (lOa)-dien-l 1 -on i-johdannaiset seuraaviksi yhdisteiksi käyttämällä reagensseina muurahaishappoa ja amiinia: 8-kioori-11-syn-metyyliamino-bentso^7bisyklo^,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 225°C (haj.),

Il 19 641 38 8-kloori-11-anti-metyyliamino-bentso,/b7bisyklo£3,3» f/nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 260°C (haj.), 8-kloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso^8/bisyklo/3,3> 1^nona-3,6a(1Oa)-dieeni.

HC1, sp. 200°C (haj.), 8-kloori-11-ant i-dimetyyliamino-bent so 7b7bi syklo £3»3, nona_ 3,6a(1Oa)-di een i.

HC1, sp. 205°C (haj.), 8-hydroksi-11-syn-dimetyyliamino-bentsoZb7bisyklo,/3,3,t7nona-3»6a(1Oa)-dieeni.

HC1, sp. 220-223°C (haj.) 8,9~dikloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo£3,3,J7nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 223-228°C, 8-bromi-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,T7nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 265-270°C, 8,10-dikloori-11- syn-dimetyyliamino-bentso/b/bisyklo/*3 »3 ,l7nona-3,6a(l0a)-dieeni , sp. 233-2U'1°C, 8-kloori-11-anti-etyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(I0a)-dieeni, HC1, sp. 255°C (subl.), 8-kloori-11-anti-isopropyyliamino-bentso/b/bisyklo/3»3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 2UU°C (subl.), 8-kloori-11-ant i-syklopentyyliamino-bentso/B/bi syklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-di eeni.

HC1, sp. 201+-212°C (subl.),

Esimerkki 20 11-amino-bentsoZb7bisyklo/3,3,17nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1

Seosta, jossa on 0,6 g bentso/^7bisyklo/3,3,17nona-3,6a(10a)-dien-11-onia, 1,5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 18 ml natriumhydroksidia (5 %) ja 6 ml etanolia, refluksoidaan 1+ tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Öljymäinen faasi erotetaan vesifaasista, ja öljymäinen faasi pestään kahdesti vedellä.

Öljymäinen aine (oksiimi) liuotetaan isopropanoliin, ja sen jälkeen lisätään varovaisesti, pienissä erissä 2 g natriumia. Seosta sekoitetaan kunnes natrium on liuennut kokonaan ja sen jälkeen vielä yksi tunti. Reaktioseos kaadetaan veteen (300 ml) ja uutetaan eetterillä. Kun eetteriuutteet kerätään yhteen ja kuivataan, ja eetteri haihdutetaan, saadaan öljymäinen aine, joka sisältää syn- ja anti-amino-yhdisteseoksen. Öljymäinen aine puhdistetaan tyhjötislauksella.

Kun näin saatu puhdistettu öljy liuotetaan eetteriin ja käsitellään suolahapolla kyllästetyllä eetterillä, saadaan seikka, joka eristetään suodattamalla. Kun näin saatu HCl-suola erotetaan suorittamalla huolellinen fraktionaalikiteytys, saadaan puhtaat 11-anti- ja 11-syn-aminodiastereoisomeerien HC1-suolat, joiden sulamispisteet ovat 265°C (sublimoituu) ja > 280°C, tässä järjestyksessä.

Toimimalla aikaisemmissa esimerkeissä kuvatuilla tavoilla voidaan valmistetut 11 -aminoyhdisteet alkyloida, jolloin saadaan vastaavat 11-metyyl.iamino-ja 11-dimetyyliaminoyhdisteet.

20 641 38

Samalla tavalla valmistetaan: 8-metoksi-11-syn-amino-bentso£b/bisyklo^,3, j7non&~3,6a( 1 0a)-dieeni . HC1, sp. 255-260°C, 8-metoksi-11-anti-amino-bentso^bJbisyklo/3,3, ]7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 2U0°C (haj.), 8-kloori-11-syn-amino-bentso/V/bisyklo/3,3 , ]7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 250°C (haj.), 8-kloori-1 1-anti-amino-bentso£B7bisyklo/5,3,Jl7nona-3,6a( 10a)-dieeni . HC1, sp. 260°C (subl.), 8-metyyli-11-syn-amino-bentso£fc7-bisyklo£j,3, f7nona-3,6a( 1 0a)-dieeni. HC1, sp. 2U0-2l^OC (subl.), 8-metyyli-11-anti-amino-bentso/b7bisyklo/3,3, f7nona-3,6a(10a)-dieeni . HC1, sp. 230°C (haj.).

Esimerkki 21 11-syn-N-syklopropyylimetyyliamino-b entsoZb7bisyklo^,3,1?nona~3,6a( 10a)-dieeni. HC1

Seosta, jossa on 11-syn-amino-bentso£ii7Disyklo/3,3,l/nona-3,6a( 10a)-di-eeniä (6,85 g) tolueenissa (35 ml), käsitellään natriumbikarbonaatilla (7,8 g) ja sen jälkeen liuoksella, jossa on syklopropaanikarboksyylihappokloridia (U,0 ml) tolueenissa (35 ml), ja seosta sekoitetaan 6 h. Kun seos kaadetaan veteen, jätetään tunniksi seisomaan ja uutetaan metyleenikloridilla, saadaan 7,2 g 11-syn- syklopropaanikarboksiamid0-bentso/k7bisyklo£5,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeniä.

Suspensio, jossa on LiAlH^ (1,6 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 7,2 g äsken saatua tuotetta liuotettuna 60 ml:aan lämmintä tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 6 ml vettä, 6 ml U N natriumhydroksidiliuosta ja 18 ml vettä. Seos suodatetaan, suodos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetteriin. Eetteri haihdutetaan ja jäännös liuotetaan ja kromatografoidaan silikageelin avulla. Kun jäännös liuottimen poiston jälkeen käsitellään kloorivedyllä kyllästetyllä eetterillä, saadaan 11-syn-N-syklo- propyylimetyyliamino-bentsofb7bisyklo/5,3,l7nona-3,6a(1Oa)-dieeni-hydrokloridia, sp.> 230°C.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-kloori-11-anti-N-syklopropyylimetyyliamino-bentso/Vbisyklo£3» 3, l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 22k°C (haj.), 8-kloori-11-anti-N-etyyliamino-bentso^7bisyklo/3,3, lJnona-3,6a( 10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 255°C (subl.), I; 64138 11-syn-N-p-metoksifenetyyliamino-bentsoZb/bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(I0a)-dieeni. HC1, sp. 180-200°C (haj.), 11-anti-N-p-hydroksifenetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni .

HC1, sp. 250-260°C (haj.), 8-kloori-11-anti-N-p-raetoksifenetyyliamino-bentso/^/bisyklo/S,3,l7nona-3,6a(1Oa)- dieeni. HC1, sp. 200-225°C (haj.), 11-anti-N-syklopropyylimetyyli-N-metyyliamino-bentso/5>7bisyklc>/(3,3, l7nona~3,6a(1Ca)- dieeni hydrokloridi, 11-syn-N-3yklopropyylimetyyli-N-metyyliamino-bentso£b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(1Oa)- dieeni sitraatti, ja vastaava HCl-suola, 11-ant i-N-p-metoksifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/V7bisyklo/3,3, f7nona-3,6a(1 Ca)- dieeni. HC1, sp. 182-189°C, 11-anti-N-p-hydroksifenetyyli-N-metyyliajnino-bentso^7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a( 10a)- dieeni. HC1, sp. 26o°C (haj.), 11-anti-N-p-kloorifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/b/bisyklo<0,3, lJnona-3,6a(10a)- dieeni. HC1, sp. 180-185°C.

Esimerkki 22 11-syn-N-p-hydroksifenetyyli-N-metyyliamino-bentsoib7bisyklo/1.3.l7-nona-

3,6a(10a)-dieeni. .HCI

U,12 g 11-syn-N-p-metoksifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,17 nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia lisättiin sulaan pyridiinihydrokloridiin (25 g) o 170-210 C:ssa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos jäähdytettiin, lisättiin vettä (25 ml) ja sen jälkeen kiinteätä natriumbikarbonaattia (1,1 g). Kun saostunut kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin pienellä vesimäärällä ja uudelleen kiteytettiin metanoli-eetteriseoksesta, saatiin 2,Ul g 11-syn-N-p-hyd-roksifenetyyli-N-metyyliaminobentso/b7bisyklo73»3» f7nona-3»6a(1Oa)-dieenihydroklo-ridia, sp. 260-266°C.

Esimerkki 23 8-hydroksi-1 l-syn-dimetyyliamino-bentsoZbT'bisyklo/i^, l7nona-3,6a( 10a)

dieeni. HCI

8-metoksi-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloi(3,37nona-3,6a( 10a)-dieenihydrokloridia (11 g) kuumennetaan 15 minuuttia sulan pyridiinihydrokloridin kanssa 170-220 C:ssa, seos jäähdytetään ja lisätään vettä. Kun pH säädetään arvoon 12 lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia, tuote uutetaan metyleenikloridiin ja käsitellään kloorivedyllä kyllästetyllä metyleenikloridilla, saadaan 8-hydroksi-11-syn-dimetyyliamino-bentso<fb7bisyklo/3,3»l7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 'y2hQ°C.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla: 8-hydroksi-11-syn-amino-bentso/^/bisyklo/3,3,l7nor.a-3,6a(10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 255°C (haj.), 641 38

2fL

8-hydroksi-11-ant i-amino-bentso/b/bisyklo/3,3,nona-3,6a(10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 260°C (haj.).

Esimerkki 2k 8-kloori-11-dimetyyliamino-bentso/fa7bisykloZ5,3«i7nona-3,6a(lOa)-dieeni. HC1 8-kloori-bentsoZh7bisyklo^3,3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin (0,5 g) liuosta dimetyylifomamidin (2 ml) ja muurahaishapon (1 ml) seoksessa keitetään palautus jäähdyttäen 5 tuntia, sitten seos jäähdytetään alle 30°C. Liuokseen lisätään vettä, ja seos uutetaan eetterillä, eetteriuute hyljätään. Vesifaasi tehdään emäksiseksi U-m natriumhydroksidiliuoksella, ja saatu sakka uutetaan eetteriin, jolloin saadaan 11 syn- ja 11-anti-dimetyyliamiinien seosta (0,U3 g). Kromatografoimalla seos saadaan puhtaat epimeerit, joista käsittelemällä HCl-eetteriliuoksella saadaan 8-kloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7-bisyklo/3>3,i7nona-3,6a(10a)-dieeni.

HC1, sp. 190-201°, ja 8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso/l27bisyklo/.3»3,l/nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 19^-197°C.

Esimerkki 25 8-kloori-11-etyyli-amino-bentso/^7bisykloZ3,3,l7nona-3.6a(10a)-dieeni. HC1 8-kloori-bentso/b7bisykloi3,3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin liuosta (1 g) 70-$:isessa (paino/paino)etyyliamiinissa (5 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Liuokseen lisätään sitten natriumboorihydridiä (0,7 g) ja seosta sekoitetaan yön yli. Seos kaadetaan varovasti 1-molaariseen (ylimäärin)kloorivetyhappoon ja uutetaan eetterillä. Vesifaasi erotetaan, tehdään emäksiseksi U-m NaOH-liuok-sella, uutetaan eetterillä, ja eetteriuute pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan syn- ja anti-epimeerien seos värittömänä öljynä. Kromatografoimalla öljy aluminiumoksidilla saadaan puhtaat epimeerit, joita käsitellään erikseen eetteriin liuotettuina HCl-eetteriliuoksella, jolloin saadaan 8-kloori-11-anti-etyyli-amino-bentso/^7bisyklo^3,3, f7nona-3,6a(10a)dieeni.

HC1 (sublimoi 250°:sta lähtien) ja 8-kloori-11-syn-etyyli-amino-bentso/t>7bisyklo-Z5»3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.HCl, sp. 230°C (haj.).

Esimerkki 26 dl-ll-anti-amino-8-kloori-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dieenin jakaminen optisiksi isomeereiksi

Kuumaan dl-ll-anti-amino-8-kloori-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(lOa)-dieenin (30 g) liuokseen etanolissa (200 ml) lisätään dibentsoyyli-d-viinihapon (51,3 g) kuuma liuos etanolissa (200 ml). Saatua sakkaa keitetään etanolin (2, 5 1) ja tetrahydrofuraanin (2,5 l) seoksessa 30 min, ja sitten liuottimia tislataan pois normaalipaineessa 1,85 1. Liuos jäähdytetään, ja saostunut dibentsoyylitatraatti-suola suodatetaan (33,5 g, erä 1). Qnäliuoksista tislataan pois 1,3 1 liuotinta, ja liuos jäähdytetään, jolloin saadaan dibentsoyylitartraattia (8,3 g, erä 2). Etaäliuoksista tislataan jälleen 1,3 1 liuotinta, liuos jäähdytetään, jolloin saadaan dibentsoyylitartraattisuolaa (22,7 g erä 3).

Edellä saatu erä 1 hydrolysoidaan NaOH-liuoksella vapaaksi emäkseksi ja

II

23 64138 saatu amiini (11,1* g) liuotetaan tetrahydrofuraanin (1+00 ml) ja etanolin (1+00 ml) seokseen. Lämpimään liuokseen lisätään dibentsoyyli-d-viinihapon (19,52 g) lämmin liuos tetrahydrofuraanin (1+00 ml) ja etanolin (1+00 ml) seoksessa, ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Suodattamalla muodostuneet kiteet saadaan dibentsoyylitatraattisuolaa, joka hydrolysoidaan vapaaksi amiiniksi ja muutetaan HCl-suolaksi, jolloin saadaan (l)-11-anti-amino-8-kloori-bentso/h/bisyklo /3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dieeni. HC1 (7 g), sp. 255-260°C, DxJ^ -26,1+° (c = o,57, etanoli).

Edellä saatu erä 3 hydrolysoidaan vapaaksi emäkseksi ja muutetaan HCl-suolaksi, joka kiteytetään metanolista, jolloin saadaan pieni määrä raseemista amiini.HCl-suolaa. Emäliuoksia haihdutetaan, jolloin niistä kiteytyy (d)-1i-anti-amino-8-kloori-bentso^b7bisyklo^3,3,JL7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1 (5,6 g), sp. 2b0°C, [°Qp +33,1° (c * 0,51, etanoli).

Claims (1)

1. 24 641 38 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeenojoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I _ , k'' I Y ^ jossa Rj ja I?2 merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä, asyyliryhmää, joka on johdettu _^-alkaanihaposta tai Q-fenyylialkaanihaposta, tai fenyylialkyyliryhmää»jossa on _^-alkyyliryhmä ja mahdollisesti hydroksi-, halogeeni- tai C^_^-alkoksi substituoitu fenyyliryhmä, tai ja muodostavat yhdessä typpiatonin kanssa pyrrolidino- tai morfolinoryhmän, X ja Y merkitsevät vetyä, hydroksia, halogeenia, C^_^-alkyyliä, C^_^-alkoksia tai nitroa ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) bentsobisyklononadienonjohdannainen, jolla on kaava II 11 Y jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin, N-al-kyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai kaavan III ^ 'n ' in mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa ja Rl, merkitsevät samaa kuin R^ ja Itj/ mutta eivät kuitenkaan asyyliä, pelkistysaineen läsnäollessa, minkä jälkeen sellainen yhdiste, jossa on formyyli, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, tai pelkistetään yhdisteeksi,jossa R^ on metyyli, tai ii 25 6 4 13 8 b) kaavan IV f li NOH Y mukaisessa bentsobisyklononadieeni-imiinijohdannaisessa tai sen suolassa, jossa kaavassa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään imiiniryhmä, ja menetelmällä a) tai b) saatu yhdiste, jossa yksi symboleista ja on vety, haluttaessa alkyloidaan, asyloidaan tai asvloidaan ja N-asyyliryhmä pelkistetään, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa vedyn tilalla on alkyyli-, fenyylialkyy-li- tai asyyliryhmä, ja/tai saatu yhdiste jossa X ja Y ovat metoksiryhmiä, haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on hydroksi, ja/ tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste joko ennen edellä .kuvattua reaktiosarjaa tai sen jälkeen jaetaan erillisiksi diastereoisoneereiksi ja/tai enanticmeereiksi. 26 6 413 8 Pörfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya bensobi-cyklononenderivat med fontein I Y väri och R^ betecknar väte, C^_g-alkyl, en acylgrupp, san Mr härleäd av en C^-alkansyra eller en C^^Q-fenylalkansyra, eller en fenylalkylgrupp med en C^_^-alkylgrupp och en eventuellt hydroxi-, halogen- eller C^_^-alkoxisubstitu-erad fenylgrupp, eller och bildar tillsamnans med kväveatanen en pyrrolidi-no- eller morfolinogrupp, X och Y betecknar väte, hydroxi, halogen, -alkyl, C^-alkoxi eller nitro, och för framställning av salter därav, känneteck-n a t därav, att man a) ansätter ett bensobicyklononadienonderivat med fontein II Y / väri X och Y har ovan nämnda betydelse, med formamid, N-alkylformamid, N,N-di-alkylformanid eller med en amin med fontein III af i 111 '^V'"R2 " 7 eller ett sait därav, i vilken fontel och bar sauma betydelse san R^ och 1*2 utan acyl, i närvaro av ett reduceringsmedel, varefter man hydrolyserar en sädan förening, i vilken R^ är formyl, till en motsvarande förenlng, i vilken R^ är väte, eller reducerar tili en förening, i vilken R^ är metyl, eller