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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer tricyclischer Verbindungen, nämlich neuer Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-dienen der allgemeinen Formel I
(I)
in welcher
Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nieder-alkyl- oder -alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-nieder-alkylgruppe oder Ri die Formylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, oder Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring, und
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Alkyl-(1-6C), Alkoxy-(l-6C), Nitro-, Tri-fluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
(II)
in welcher R'i und R'2 die für Ri und R2 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und gegebenenfalls mit 35 einer Säure in das entsprechende Salz umwandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit besonders anorektische Eigenschaften (Appetitzügler).
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Ra und 40 R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolring durch ein oder zwei Halogenatome (Cl oder Br) substituiert ist.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen der Formel I ist eine Substanz der allgemeinen 45 Formel II
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in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, mit Formamid, N-Nieder-alkylformamid, N,N-Di-nieder-alkylformamid oder Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
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in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls sub-55 stituierten (X und/oder Y) /3-Tetraion. Das betreffende Te-tralon, das im Handel erhältlich ist, oder aus im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann, kann mit Pyrrolidin behandelt werden, wobei man das entsprechende 2-(Pyrrolidino)-enamin erhält. 60 Das Enamin kann dann mit Acrolein bei niedriger Temperatur in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nonen-ll-on umgewandelt werden. Wahlweise kann das betreffende Tetraion direkt mit Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder (III) 65 Trimethylamin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on direkt erhält. Die Verbindung der Formel II kann erhalten werden durch Tosylierung der 4-Hydroxygruppe und Entfer-
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nung der so erhaltenen Tosylgruppe auf übliche Weise, wobei eine Doppelbindung in 3-Stellung des Moleküls entsteht.
Die Kondensation des 2-Tetralon-enamins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von - 60 bis + 25° C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch eine niedrige Temperatur von — 50 bis —45° C angewandt für die Addition von Acrolein und die Temperatur innerhalb von einem Zeitraum bis zu 3 Stunden in gesteuerter Weise auf Raumtemperatur erhöht.
Die wahlweise angewandte direkte Kondensation des gegebenenfalls substituierten /3-Tetralons mit Acrolein in Gegenwart eines tertiären Amins kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die Temperatur vorzugsweise bei 30 bis 120° C liegt, vorzugsweise jedoch am Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.
Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die neuen Verbindungen der Formel I sehr bequem und direkt durch reduktive Aminierung hergestellt werden.
Dieses Verfahren umfasst die Umsetzung des Ausgangs-ketons der Formel II mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel III
HN « III
oder einem Salz davon, wobei R'j und R'2 die oben für Rx und Ri angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Formylgruppe, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Ein Reduktionsmittel, das für diese Umsetzung sehr geeignet ist, ist Ameisensäure oder ein Ameisensäurederivat wie ein Ameisensäuresalz und das Amin der Formel III. Im letzteren Falle ist die getrennte Zugabe des Amins III sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 150° C und am besten am Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel für diese Umsetzung sind Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimeth-oxyborhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid oder ein Al-kalimetall, vorzugsweise Natrium, in Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol unter Reaktionsbedingungen, bei denen die isolierte Doppelbindung nicht wesentlich angegriffen wird. Das kann erreicht werden, indem man die Reaktion bei der niedrigst möglichen Temperatur durchführt und die Lösung oder Suspension des Metallhydrids (oder Metalls) zu dem Reaktionsgemisch sehr langsam und in einzelnen Anteilen zugibt und nicht das übliche Verfahren anwendet, bei dem das Reaktionsgemisch zu der Lösung oder Suspension des Metallhydrids zugegeben wird.
An die oben erwähnte Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen I können sich weitere Reaktionen anschliessen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein funktionelles Derivat wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung in eine andere.
So ist es möglich, einen an dem Phenylring enthaltenen Substituenten in einen anderen entsprechend der Definition für X und/oder Y umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, zum Beispiel durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin • HCl in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr. Eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Amine, die an dem Stickstoffatom nicht substituiert oder monosubstituiert sind
(Ra und/oder R2 = Wasserstoff), können (ar)alkyliert werden auf übliche Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem (Ar)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom sind die bekannten Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reaktion mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyano-borhydrid bevorzugt.
Ein Acylderivat der erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen Rt oder R2 ein Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden durch Acylierung der Verbindung auf übliche Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids.
Wenn ein N-Formylderivat I direkt bei einer der oben erwähnten primären Reaktionen erhalten wird, kann das betreffende Amid hydrolysiert werden mit Hilfe von beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, um das primäre Amin I zu erhalten. Zum Beispiel entsteht bei der reduktiven Aminierung, bei der das Keton II umgesetzt wird, mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure (Leuckart-Wallach-Reaktion) in erster Linie das N-Formylderivat I, das zu dem primären Amin I hydrolysiert oder zu der entsprechenden N-Methyl-verbindung I reduziert werden kann.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen, die nach den oben erwähnten primären Reaktionen durchgeführt werden können, sind bekannte Standardverfahren. Soweit im Zusammenhang mit diesen zusätzlichen Umsetzungen spezielle Reagenzien erwähnt sind, können diese selbstverständlich auch durch andere in der organischen Chemie für diesen Zweck bekannte Substanzen ersetzt werden.
Bei der Herstellung des Ketons II, das als Ausgangssubstanz für die Synthese einer Verbindung der Formel I angewandt wird, erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus den beiden Enantiomeren der Formel II. Dieses racemi-sche Gemisch II kann in das racemische Gemisch I umgewandelt werden oder es kann auf übliche Weise in die einzelnen Enantiomere II aufgetrennt werden und die einzelnen Enan-tiomere können in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons der Formel II durch eine Aminogruppe ergibt ein weiteres Asymmetriezentrum, was zu einem Gemisch von zwei Diastereoisomeren I führt, bei denen die Aminogruppe sich in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, befindet. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können aus dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschicht-Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung aller möglichen Diastereoisomeren, Enantiomeren und deren Gemische.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt worden ist, in Form pharmazeutisch verträglicher Salze isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3PO4, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw.
Der Ausdruck «Alkylgruppe», wie er bei der Definition von X, Y, R] und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet einen gesättigten, verzweigten oder nicht verzweigten Kohlenwasserstoffrest (einschliesslich cyclischem Kohlenwasserstoff) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine
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Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Methyl-cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Methylcyclobutyl-, Isopropyl-, Iso-butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und He-xyl-Gruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppe bei dem Ausdruck «Alkoxygruppe», wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Unter «Alkenylgruppe» ist eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Allyl-(2)-Butenyl-gruppe usw. zu verstehen.
Mit «Aralkylgruppe», wie sie bei der Definition von Ra und R2 erwähnt ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die substituiert ist durch mindestens eine aromatische Gruppe. Vorzugsweise ist eine Phenylalkyl-gruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen (1-4 C) substituiert ist, wie eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-1-phenyl-äthyl-, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlor-benzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methyl-phenäthyl, o-, m-oder p-Hydroxy-phenäthylgruppe usw.
Unter «Acylgruppe», wie sie bei der Definition von Ra und R2 angegeben ist, ist eine Gruppe zu verstehen, die abgeleitet ist von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen im allgemeinen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen carboxyclischen Ring enthalten können, und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valerian-säure, Hexansäure, Heptansäure, Trimethylessigsäure, Cyclo-pentan-carbonsäure und Cyclohexan-carbonsäure. Die araliphatischen oder aromatischen umfassen — gegebenenfalls substituierte — aliphatische oder aromatische Carbonsäure mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die - gegebenenfalls substituierten — Phenyl-carbonsäuren und die — gegebenenfalls substituierten - Phenylalkyl-carbonsäuren, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt sowie ungesättigt sein kann, wie Benzoesäure, o-, m- oder p-To-luolsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoe-säure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phe-nylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure usw.
Die Acylgruppe in dem Ausdruck «Acyloxygruppe», wie er für die Definition von X und Y verwendet wird, hat eine ähnliche Bedeutung.
Die heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ringe, wie sie bei der Definition von Rt und R2 (zusammen mit dem Stickstoffatom) erwähnt sind, sind abgeleitet von 5- oder ógliedrigen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel III wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Imidazol oder Mor-pholin.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze besitzen, wie bereits erwähnt, wertvolle anorektische Eigenschaften. Zum Beispiel ist 8-Chlor-ll-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(lOa)-dien-HCl ein wertvoller Appetitzügler für verschiedene Tierarten. Im Gegensatz zu verschiedenen anderen bekannten Appetitzüglern führt eine lang andauernde orale Verabreichung der Verbindung nicht zur Gewöhnung.
Ferner zeigt das gesamte pharmakologische Profil der neuen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln und/oder Trägersubstanzen können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten und Dragées gepresst oder in Kapseln eingefüllt werden.
Bei Anwendung geeigneter flüssiger Träger können die Verbindungen I auch als injizierbare Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden.
Herstellung der Ausgangssubstanzen Die Herstellung von Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-dien-ll-on wird ausgehend von /3-Tetraion beschrieben. Andere Ausgangssubstanzen der Formel II können auf ähnliche Weise hergestellt werden.
A. /3-Tetralon-pyrrolidin-enamin Ein Gemisch von 500 g/i-Tetralon, 3 1 Benzol und 400 ml Pyrrolidin wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Dean-und-Stark-Wasserabscheider angewandt wurde, um das entstehende Wasser zu sammeln. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff darübergeleitet wurde. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 680 g (87%) /3-Tetralon-pyrrolidin-enamin, Fp. 80 bis 83° C.
B. 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on B.l Eine Suspension von 100 g /3-Tetralon-pyrrolidin-enamin in 700 ml über Natrium getrocknetem Äther wurde unter Stickstoff auf — 7°C±2°C abgekühlt und eine Lösung von 50 ml Acrolein in 50 ml trockenem Äther innerhalb von 30 min unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur innerhalb von 45 min auf 0 ± 2° C stieg.
Es wurden weitere 25, 15 und 10 ml Acrolein in gleichen Volumina Äther in Intervallen von 1 h zugegeben, wobei jede Zugabe 20 min dauerte, und die Temperatur wurde während des gesamten Verfahrens auf 0 ± 2° C gehalten. Nach 5 h wurden 200 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis 5° C gehalten wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurden 100 ml 5n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 6 zugetropft, wobei die Temperatur auf 5 ± 2° C gehalten wurde. Das Produkt wurde in 2 x 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und durch Silikagel filtriert.
Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 50 g 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on als Gemisch der 4-exo- und endo-Hydroxy-Epimeren. Die Verbindung B wurde folgendermassen hergestellt:
B.2 100 g /3-Tetralon-pyrrolidin-enamin wurden unter Rühren zu einer frisch hergestellten Lösung von 55 ml Acrolein in 11 Methylenchlorid bei - 55 bis - 60° C zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei — 60° C wurde die Temperatur der Lösung auf —12 ± 2° C innerhalb von 30 min erhöht. Nach 30 min wurde die Reaktionstemperatur innerhalb weiterer 30 min (Gesamtreaktionszeit 2 h) auf — 5° C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 x 250 ml In Salzsäure und 2 x 250 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Auszüge wurden eingeengt, mit Äther gelöscht und das rohe Produkt (76 g) aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 54 g 4-exo-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,11-nonen-ll-on, Fp. 149 bis 152° C.
C. Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-l 1-on Eine Lösung von 100 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-
benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nonan-ll-on in 250 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 5 ± 2° C abgekühlt und 78 ml Methan-sulfonylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min bei 5 bis 10° C gerührt und das Reaktionsgemisch ungefähr 72 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 8 1 Eis gegossen und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Filtrat wurde abfiltriert und in 500 ml Methylenchlorid gelöst.
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Nach Abtrennen des überschüssigen Wassers wurde die Lösung getrocknet und zur Trockne eingedampft (140 g). Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 120 g des Mesylats als Prismen, Fp. 106 bis 107° C.
120 g des oben angegebenen Mesylats wurden in 350 ml Collidin gelöst und das Gemisch destilliert bis die Temperatur 165 bis 170° C erreichte. Es wurde weitere 5 h unter Rück-fluss erhitzt und die Lösung nach dem Abkühlen in ein Gemisch von 51 Eis und 300 ml 5n Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on, Kp. 144° C/2 mm Hg.
D. Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on (Tosyloxy-Verfahren) 175 g Toluol-sulfonyl-chlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 150 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-dien-11-on in 300 ml trockenem Pyridin bei 5 ± 2° C zugetropft. Nach 30 min liess man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion weitere 3 Tage ablaufen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, das Produkt abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, mit In Salzsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft (260 g). Beim Umkristallisieren aus Methylen-chlorid-Äther ergab eine Probe des reinen Tosylats einen Schmelzpunkt von 150 bis 151° C. 260 g Lithiumcarbonat und 55 g Lithiumbromid wurden zu einer Lösung von 260 g des Tosylats in 2,5 1 Dimethylacetamid gegeben und das Gemisch langsam innerhalb von 2 h destilliert, wobei ungefähr 2 1 Destillat aufgefangen wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eis gegossen und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther verrührt und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 105 g Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6-(lOa)-dien-ll-on, Kp. 130 bis 140° C/l mm Hg.
Beispiel 1 1 l-Formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-( 10a)-dien Eine Lösung von 102 g Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-dien-ll-on in einem Gemisch von 400 ml Formamid und 200 ml Ameisensäure wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt und in ein Gemisch aus Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nachdem man das Gemisch hatte 18 h stehenlassen, wurde der Feststoff abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, neutral gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 22,5 g ll-syn-Formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(lOa)-dien in Form von Nadeln, Fp. 182 bis 183° C und 27,6 g ll-anti-Formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien, Fp. 173 bis 178° C.
Beispiel 2
11 - Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien - HCl Eine Lösung von 6,0 g ll-syn-Formamido-benzo-(b)-bi-cyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien in 60 ml Äthanol und 6 ml 10m Kaliumhydroxidlösung wurde 4,5 h unter Rückfluss erhitzt, eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 6,5 g ll-syn-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien als Öl, das in Äther gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hy-drochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5,6 g reines ll-syn-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. >280° C. Auf die gleiche Weise wurde das 11-anti-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl hergestellt (Sublimationspunkt ungefähr 265° C) ausgehend von der entsprechenden 11-anti-Formamidoverbindung.
Beispiel 3
8-Methoxy-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien Eine Lösung von 45 g 8-Methoxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on in 90 ml Ameisensäure und 270 ml Formamid wurde l3/4 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und lOn KOH-Lösung gegossen. Man erhielt ein Gemisch von 11-syn- und 11-anti-Formamido-8-methoxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien (43 g) (ungefähr 45:55).
Das Produkt wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und vorsichtig chromatographiert, wobei man eine Trennung der 11-Epimeren erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther der zusammengegebenen Fraktionen erhielt man 15 g 8-Methoxy-ll-anti-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-diene, Fp. 153 bis 155° und 14,5 g 8-Methoxy-ll-syn-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-diene, Fp. 125 bis 126° C.
Beispiel 4
8-Chlor-l l-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien 33 g 8-Chlor-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on wurden in einem Gemisch aus 198 ml 98%iger Ameisensäure und 330 ml Formamid gelöst und die Lösung 3,5 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Auszüge mit Wasser neutral gewaschen, über MgS04 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 37 g eines Gemisches von 11-anti- und 1 l-syn-Formamido-8-chlor-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien als Öl.
Beispiel 5
11-Formamido-substituiertes Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien Ausgehend von der gewünschten Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on-Verbindung, die am Phenylring mit einer 8-Brom-, 8-Hydroxy-, 9-Chlor-, 8,9-Di-chlor-, 8,10-Dichlor-, 8-Methyl- bzw. 9-CF3-Gruppe substituiert war, wurden die folgenden 11-Formamido-Verbindun-gen auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt:
8,10-Dichlor-l l-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-
3,6a-(10a)-dien, 8-Brom-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8-Hydroxy-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
9-Chlor-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8,9-Dichlor-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8-Methyl-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien und
9-Trifluor-methyl-ll-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien.
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616 142
Beispiel 6
8-Chlor-ll-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien und das entsprechende N-Acetylderivat 37 g des Gemisches von 11-Formamidoverbindungen des Beispiels 4 wurden in 370 ml Äthanol gelöst und 37 ml lOn wässrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das rohe Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Das epi-mere Gemisch wurde mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt und die Hydrochloride chromatographiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt 6,7 g 8-Chlor-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien-hy-drochlorid, Fp. 235° C und 5,2 g 8-Chlor-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlo-rid, Fp. 250° C, zusammen mit 9,0 g eines Gemisches der Emiperen in der Mutterlauge.
Bei Umsetzung der 11-anti-Amino-Verbindung mit 1 Äquivalent Acetylchlorid erhielt man das entsprechende
8-Chlor-ll-anti-acetylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien.
Beispiel 7
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 8,9-Dichlor-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien • HCl, 8,9-Dichlor-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
9-Trifluor-methyl-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien - HCl,
8-Brom-11 -anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien ■ HCl,
9-Chlor-11 -syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
9-Chlor-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(l 0a)-dien • HCl, 8-Methyl-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien ■ HCl, 8-Methyl-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-Hydroxy-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien-HCl, 8-Hydroxy-ll-anti-amino-benzyl-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
8.9-Dimethoxy-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Chlor-9-trifluor-methyl-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3, 6a-(l 0a)-dien, 8-Chlor-9-trifluor-methyl-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien, 8-Nitro-9-trifluor-methyl-ll-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8.10-Dichlor-11 -anti-amino-benzo- (b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCL
Beispiel 8
1 l-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo- [3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien Eine Suspension von 9,24 g Lithiumaluminiumhydrid in 210 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde vorsichtig zu einer Lösung von 35,0 g ll-syn-Formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien in 25 ml Dioxan zugetropft und das entstehende Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser, 9 ml 4n Natriumhydroxid und 25 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 35 g rohes 1 l-syn-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien als Öl. Die ölige Substanz wurde dann über eine Silicagelsäule chromatographiert. Bei Zugabe einer gesättigten HCl-Lösung in Äther zu einer Ätherlösung des chro-matographierten Produktes erhielt man einen Niederschlag von ll-syn-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, das durch wiederholte Kristallisation aus Methanol/Äther weiter gereinigt wurde, Fp. >260° C.
Auf die gleiche Weise erhielt man das 11-anti-Methyl-aminosalz (HCl), Sublimationspunkt 270° C, ausgehend von ll-anti-Formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(lOa)-dien.
Das gleiche Produkt wurde erhalten bei Verwendung von Natriumcyanoborhydrid anstelle von LiAlH4.
Beispiel 9
ll-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl
A. Eine Lösung von 6,0 g 11-syn-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien in einem Gemisch von 7,0 ml Ameisensäure und 6,5 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 100° C erhitzt, mit Wasser und einem geringen Uber-schuss Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 6,0 g 11-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 4,8 g 11-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. >230° C.
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende 11-anti-Dimethylaminoverbindung als HCl Salz erhalten, Fp. 255° C (Subì.).
B. Ein Gemisch dieser 11-syn- und 11-anti-Dimethyl-amino-Verbindungen wurde erhalten durch Umsetzung von Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on mit Ameisensäure und Dimethylformamid (anstelle von Formamid) auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Gemisch wurde chromatographiert, um die getrennten Isomeren als ölige Verbindungen zu erhalten. Die Behandlung mit HCl ergab die einzelnen HCl-Salze.
Beispiel 10
ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl und Trennung der optischen Enantiomere
Eine Lösung von 2,1 g ll-syn-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien in einem Gemisch von 2,4 ml Ameisensäure und 1,7 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 100° C erwärmt, mit Wasser und einem geringen Überschuss Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 2,1 g 11-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff und Umkristallisieren des Produktes aus Methanol/Äther erhielt man 1,6 g ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. >230°C.
Das racemische Gemisch (freie Base), das wie oben erhalten worden war, wurde auf übliche Weise mit Hilfe von L-Weinsäure bzw. D-Weinsäure aufgetrennt, wobei man die (—)- und (+)-Form von ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien erhielt. Die optischen Enantiomere wurden in ihre HCl-Salze umgewandelt, um kristalline Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 11
8-Methoxy-ll-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl
5,0 g 8-Methoxy-ll-syn-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien, das entsprechend Beispiel 3
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8
erhalten worden war, wurden mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 8 beschrieben, reduziert. Man erhielt 4,5 g 8-Methoxy-l l-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien, das mit Hilfe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde (4,2 g) Fp. 250 bis 252° C.
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Methylamino-Verbindung als HCl-Salz hergestellt, Fp. 260° C.
Beispiel 12
8-Methoxy-l l-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l]-nona-
3,6-(10a)-dien-HCI 4,0 g 8-Methoxy-l l-syn-formamido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien wurden mit Kaliumhydroxidlösung wie in Beispiel 2 beschrieben hydrolisiert und die Base mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man erhielt 3,0 g 8-Methoxy-l 1 -syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 255 bis 264° C.
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende anti-Amino-Verbindung hergestellt (Fp. des HCl-Salzes 240° C) aus der 8-Methoxy-l 1-anti-formamido-Verbindung.
Beispiel 13
8-Methoxy-l l-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(l 0a)-dien-HCl 2,0 g 8-Methoxy-l l-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,ll-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid wurden mit Natriumhydroxidlösung behandelt und das freie Amin isoliert und mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt. Bei Behandlung des isolierten Produktes mit gesättigtem Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 1,7 g 8-Methoxy-l l-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. >205°C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Dimethylamino-Verbindung als Hydrochlorid hergestellt, Fp. 260 bis 261 ° C.
Beispiel 14
8-Chlor-11 -methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-
3,6a-(10a)-dien-HCl Eine Lösung von 3,5 g 8-Chlor-ll-syn- und 11-anti-Form-amido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(l0a)-dien in Dioxan wurde mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt und die Epimere durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochlorid getrennt. Man erhielt 1,1 g 8-Chlor-l 1 -syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 225° C und 1,0 g 8-Chlor-l l-anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 220° C.
Bei Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Acylhalo-genid, nämlich Acetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Chlorben-zoylchlorid bzw. Phenylpropionylchlorid erhielt man die entsprechende N-Acetyl-, N-Benzoyl-, N-p-Chlorbenzoyl- bzw. N-Phenylpropionylverbindung.
Beispiel 15
8-Chlor-l l-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l]-nona-3,6a-(10a)-dien und Salze Eine Lösung von 0,5 g 8-Chlor-l 1-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-( 10a)-dien-hydrochlo-rid wurde mit Alkali behandelt und die freie Base umgesetzt mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 9 beschrieben. Bei Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff erhielt man 0,4 g 8-Chlor-l 1-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-( 10a)-dien-hy drochlorid, Fp. 200° C. Bei Behandlung der freien Base mit Maleinsäure erhielt man das Maleat.
Auf die gleiche Weise wurde die anti-Dimethylamino-Verbindung hergestellt, Fp. des HCl-Salzes 193 bis 198° C, ausgehend von der entsprechenden 8-Chlor-l 1-anti-methyl-amino-V erbindung.
Beispiel 16
In analoger Weise wie in den Beispielen 8, 9 und 10 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8,9-Dichlor-ll-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10)-dien - HCl, 8,9-Dichlor-ll-anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8,9-Dichlor-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien ■ HCl,
8-Brom-11 -anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methyl-11 -anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-Methyl-ll-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-Methyl-ll-anti-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methyl-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
8.9-Dimethoxy-ll-anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l]-nona-3, 6a-(l 0a)-dien - HCl,
9-Chlor-11 -anti-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien ■ HCl,
9-Chlor-ll-syn-dimethyIamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-Chlor-9-CF3-ll-anti-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien, 8-Chlor-9-CF3-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3,6a-(l 0a)-dien, 8-Nitro-9-CF3-ll-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8.10-Dichlor-l l-anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl.
Beispiel 17
8-Methoxy-11 -pyrrolidino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl 10 g 8-Methoxy-benzo-(b)-bicycIo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on wurden mit 20 ml Ameisensäure und 40 ml Pyrrolidin auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und die einzelnen Fraktionen mit gesättigter HCl in Äther behandelt. Man erhielt 3,5 g 8-Methoxy-11 -anti-pyrrolidino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-(lOa)-dien-HCl, Fp. >205°C (Zers.) und 1,2 g der entsprechenden 11-syn-Pyrrolidino-Verbindung, Fp. > 195° C (Zers.).
Bei Verwendung anderer Amine anstelle von Pyrrolidin wurden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt:
8-Methoxy-l l-syn-piperidino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-( 10a)-dien • HCl,
8-Methoxy-l l-anti-piperidino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methoxy-l l-syn-morpholino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien - HCl,
8-Methoxy-l l-anti-morpholino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methoxy-l l-anti-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • maleat und HCl Salz, 8-Methoxy-l l-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-
nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
8-Methoxy-l l-phenyläthylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien (Öl).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
616 142
Beispiel 18
Auf analoge Weise wie in Beispiel 17 für die Herstellung von 8-Methoxy-substituierten Benzobicyclo-nonenen beschrieben, wurden verschiedene unsubstituierte Benzobicyclo-no-nene hergestellt durch Umsetzung von 10 g Benzo-(b)-bi- s cyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on mit Ameisensäure und dem entsprechenden Amin der Formel III. Das Gemisch der syn- und anti-Amino-Verbindung, das so erhalten worden war, wurde gegebenenfalls über Kieselsäure chromatographiert und die einzelnen Fraktionen mit einer gesättigten Lö- io sung einer organischen oder anorganischen Säure in Äther oder Alkohol behandelt.
Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen: ll-syn-Dimethylamino-benzo-.(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien-HCl, 15
ll-anti-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien • HCl, ll-syn-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
I l-anti-Methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona- 20
3,6a-(10a)-dien • HCl, ll-anti-p-Hydroxy-phenyläthylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl, ll-syn-p-Methoxyphenyläthylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 25
II -anti-N-p-Methoxyphenyläthyl-N-methylamino-benzo-(b)-
bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl, ll-Phenyläthylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6-(10a)-dien (Öl), ll-Benzylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)- 30 dien (Öl).
Beispiel 19
Auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden verschiedene substituierte Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-
3,6a-(10a)-dien-ll-on-Derivate in die folgenden Verbindungen umgewandelt mit Hilfe von Ameisensäure und einem Amin als Reagenz:
8-Chlor-l l-syn-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Chlor-l l-anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3, 6a-( 10a)-dien • HCl,
8-Chlor-l l-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Chlor-l l-anti-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien-HCl, 8-Hydroxy-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8,9-Dihydroxy-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl, 8,9-Dimethoxy-ll-anti-dimethyIamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
8.9-Dichlor-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Brom-11 -anti-methylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
9-TrifIuoromethyl-ll-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8.10-Dichlor-ll-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien,
8-Chlor-l l-anti-äthylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l]-nona-
3,6a-(10a)-dien ■ HCl,
8-Chlor-l 1-an ti-isopropylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien-HCl,
8-Chlor-l l-anti-cyclopentylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3,6a-(l 0a)-dien • HCl,
8-Chlor-l 1-an ti-pyrroIidino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl.
s
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dienen der allgemeinen Formel I
(I)
in welcher
Rt und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-oder -alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-nieder-alkylgruppe oder R^ die Formylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, oder Ra und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring, und
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Alkyl-(1-6C), Alkoxy-(l-6C), Nitro-, Tri-fluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formamid, N-Nieder-alkylformamid, N,N-Di-nieder-al-kylformamid oder Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
25
30
HN ,
\ ! Xn I '
R 2
(III)
in welcher R'a und R'2 die für Ri und R2 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
616 142
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher Ri und/oder R2 ein Wasserstoffatom ist, alkyliert oder aralkyliert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 3, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(Hai)
in welcher Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom und n 1 oder 2 bedeuten.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, hydrolysiert zu der entsprechenden Verbindung, in welcher X und/oder Y eine Hydroxygruppe ist.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprü-
60
65
che, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereo-Isomeren und/oder Enant-iomeren auftrennt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri und R2 Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, in welcher R! eine Formylgruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom ist, herstellt und diese hydrolysiert.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher die Methylgruppe ist und R2 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher Ri eine Formylgruppe ist und R2 Wasser- 5 stoff ist, und diese reduziert.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher eine der Gruppen R! und R2 eine Acyl-gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher eine oder beide der Gruppen Rj und R2 ein Wasserstoffatom ist, und diese acyliert.
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