DE1518654A1 - Neue Cycloheptadiene - Google Patents

Description

Pur den Druck der Offenlegungsschriit bestimmte neue Anweldungsunterlagen

uns. Zeichen: 20 289-BR/ro I-O I ö O b 4

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Deutschland

Neue Cycloheptadiene

Pie Erfindung betrifft 5,10-Methanodiben2o[a,d]-[l,4]cycloheptadiene, die in 11-Stellung als einzigen Substituenten einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten aufweisen. So können sie beispielsweise an den aromatischen Kernen (Stellungen 1-4 und 6 - 9) Substituenten tragen. Solche Substituenten sind vor allem niedere .Alkyl-

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reste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluororaethylgruppen. /

Weiterhin können die neuen Verbindungen in 5-Stellung und/oder 12-Stellung substituiert sein, z.B. durch Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkylreste.

Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Fropyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. '

Als niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome Fluor-,'Chlor- oder Bromatome zu nennen.

Der durch eine Aminogruppe.substituierte Kohlenwasserstoffrest in 11-Stellung ist insbesondere ein Aminoalkyl- oder Aminoalkylidenrest, in dem die Aminogruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann.

Als Substituenten der Ämiriogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste'in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und gegebenenfalls mit dem Alkyl- oder Alkylidenrest verbunden sein und/oder durch freie Hydroxygruppen substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-,

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Hexyl- oder Heptylreste, unsubstituierte oder Alkyl-substituierte Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylreste, oder Alkylenreste, wie z.B. Butylen(l,4), Pentylen(l,5), 1,5-Dimethylpentylen(l,5), Hexylen(l,6), Hexylen(l,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z.B. Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, wie 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen-(l,5)-, 3-Azahexylen-(l,6)', 1,5-Dimethyl-J-azapentylen-CliS)* 3-Me"bhyl-3-aza-pentylen-(l,5) oder 3-Hydroxy-äthyl-3-aza-pentylen(l_J5)· Aminoalkylreste, bei denen ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylrest verbunden ist, sind beispielsweise N-Alkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-alkyiyest§· oder N-Alkyl-piperidyl-2- oder -3-alkylrest.e.

Die Aminogruppe ist in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z.B. eine Methylamine-, Aethylamino- oder Propylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylaminooder N-Methyl-N-äthylamlnogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie eine N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppe, wie die

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Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine)-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino- oder N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe.

Der die Aminogruppe tragende Alkyl- oder Alkyl!- denrest ist insbesondere ein niederer Alkyl- oder Alkylidenrest, wie ein Methyl-, Aethyl-, Aethyliden-, Propyl-, · Propyliden-, Butyl- oder Butylidenrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die z.B. tierexperimentell an der

_Ä Maus, an der Katze, der Baumwollratte, dem Weisspinsel-

P ■ ■

äffchen und dem Fisch Betta splendens in Erscheinung treten.

So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z.B. Mescalln, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente Verwendung finden». Insbesondere besitzen die neuen Verbindungen, wie sich z*B. an Meerschweinchen 'zeigt, eine histaminolytische ^ · Wirku&g und können daher als Histaminolytika verwendet werden« Sie eignen sieh aber auch als Zusätze zu. Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel

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oder vor allem die Verbindungen der Formel

worin R- eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylärninogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine* oder Piperazinogruppe, z.B. eine N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppe, η eine ganze Zahl von 1-4 und m eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet und die Reste Rp und R, für Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen stehen, oder Verbindungen der vorstehenden Formeln, worin Rp und R₇, die angegebenen Bedeutungen haben und die Reste

-(CH

und

für N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-

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(2)- oder N-Niederalkyl-piperidinyl-(2)-alkyl7 oder -alkylidenreste, wie den N-Methylpyrrolidinyl-(2)- oder N-Methylpiperidinyl-(2)-äthyl- oder -äthylidenrest bedeuten.

Speziell wirksam ist das ll-(7-Dimethylaminopropyl)-5,10-me'thanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadien.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. .

Beispielsweise geht man so vor, dass man in einem 5,10-Methanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadien, das in 11-Stellung einen in einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest überführbaren Rest besitzt·, diesen Rest· in einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest umwandelt·;

Ein in einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest überführbarer Rest ist z.B. ein Kohlenwasserstoffrest, der durch einen in eine Aminogruppe überfUhrbaren Rest Z substituiert ist. Z ist dabei beispielsweise ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest, vor allem eine reaktionsfähig^ veresterte Hydroxylgruppe. ·

Eine reaktionsfähig! veresterte Hydroxylgruppe ist. z.B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor, oder Brom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe. . <

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— 1 —

Die Ueberführung -einer reaktionsfähig·,...· veresterten Hydroxylgruppe in eine Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. dürfen Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen* oder mit Ammoniak - oder Amin-abgebenden Mitteln, wie Hexamethylentetramin, Schiff'sehen Basen oder Salzen des Phthalimide* Bei den zuletzt genannten Umsetzungen werden die intermediär erhaltenen Kondensationsprodukte, wenn nötig, in. üblicher Weise zu den freien Aminen gespalten, z.B. durch Hydrolyse, oder bei den Phthalimidoverbindungen auch, durch Hydrazinolyse. Die Umsetzungen erfolgen in bekannter .Weise.

•|^v Ein weiterer, in einen durch eine Aminogruppe sub-

stituieiten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest überführbarer Rest ist z.B. ein durch Reduktion in einen durch eine Aminogrüppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest überführbarer Rest. Ein solcher Rest isfe beispielsweise ein durch öine Aminogruppe substituierter aliphatischer Kohleriwasserstoffrest, der mindestens an einem mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbundenen Kohlenstoffatom eine Oxogruppe trägt. Die Reduktion dieser Oxogruppe kann inj.üblicher Weise, z*B. mit Lithiumaluminiumhydrid, oder· elektrolytisch' erfolgen. Ein weiterer durch Reduktion in einen d=urch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest überführbarer Rest ist z.B. ein

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durch eine Cyanogruppe substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in dem die Cyanogruppe in üblicher Weise, z.B. durch nascierenden Wasserstoff, wie z.B. Zink und Mineralsäuren, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, in eine Aminomethylgruppe umgewandelt werden kann, oder ein P-- durch einen durch Reduktion in eine Aminogruppe überführbaren "Rest Z' substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Ein Rest Z' ist beispielsweise eine Hydroxyimino-, Nitro- oder Nitrosogruppe oder eine Iminogruppe, die gegebenenfalls, z.B. durch die für die Aminogruppe genannten Substituenten, substituiert sein kann. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vor a,llem durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Platin-, Nickel- oder Palladium-

katalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle. Die genannten Gruppen können aber auch metallisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert werden. So kann man z.B. insbesondere Hydroxyiminogruppen mit Natrium in Alkohol oder Natriumamalgam oder ZlnnchlorUr und Salzsäure ■reduzieren. Nitro- und Nitrosogruppen können z.B. durch Reduktion mit Eisen und 'Salzsäure oder mit Aluminiumamalgam in die Aminogruppe umgewandelt werden. Iminogruppen

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(Schiff'sehe$3asen) können z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder vor allem Natriumborhydrid reduziert werden. Die Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise,. Je nach der Arbeitsweise, insbesondere bei der katalytischen Reduktion der genannten Gruppen, kann gleichzeitig eine gegebenenfalls im aliphatischen Rest vorhandene Doppelbindung hydriert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einem 5,10-Methano-dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadien, das in 11-Stellung einen abspaltbaren Rest X und einen mit der 11-Stellung einfach verbundenen, durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest besitzt, HX unter Einführung einer Doppelbindung abspaltet. Abspaltbare Reste X sind insbesondere freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen. Die HX-Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Ist

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X eine freie Hydroxylgruppe, so führt man diese z.B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, durch. Ist X eine reaktionsfähigäveresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z.B. Pyridin."

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten nach bekannten Methoden eingeführt werden. So kann man beispielsweise in Verbindungen, die mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende Aminogruppen besitzen, in diese Substituenten einführen. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder durch reduktive Alkylierung, d.h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung und anschllessender Reduktion geschehen. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere die genannten in , Frage. Alfc;. Reduktionsmittel verwendet man vor allem katalytisch erregten Wasserstoff oder Di-Leichtmetanhydride, wie Natriumborhydrid.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die im Rest in 11-Stellung Doppelbindungen aufweisen, diese hydrieren. So kann man beispielsweise erhaltene 11-Amino-

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- li - .

alkylidenverbindungen zu den entsprechenden Aminoalkylverbindungen reduzieren. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platinoder .Palladiumkatalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe durch hydrogenolytisch abspaltbare Reste, z.B, a-Arylalkyl-, wie Benzylreste substituiert sind, kann man diese Reste in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abspalten.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form.oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sieh durch Um-Setzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt« Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-,

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Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure! Phenylesslg-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung»- formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

; Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmliöhsolche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben er- ■

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BADOftlQINMI Γ

wähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5*10-MethanodibenzoEa,d][l,4]cycloheptadiene, die in 11-Stellung einen abspaltbaren Rest und einen mit der 11-Stellung einfach verbundenen» durch eine Aminogruppe substituierten _h aliphatischen Kohlenwasserstoffrest besitzen, können z.B.« erhalten werden, wenn man ein ll-Oxo-5/lO-methanodibenzo-[a,d][l,4]oyeloheptadi®n mit einer metallorganischen Ver-

bindung der Formel

A-Z-MgX₀

behandelt, worin A eine Aminogruppe, Z einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X₀ ein Halogenatom bedeuten.

Die dazu benötigten ll-Oxo-5,10-methanodibenzo-[a,di[l,4]cycloheptädiene sind noch neu.

Es wurde gefunden, dass man diese ll-Oxo-5,10-methanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadlene erhält, wenn man ein entsprechendes 9«lO-Dihydro-9,10-äthanoanthracen, das in 11-Stellung eine Sulfonyl oxygruppe aufweist, solvolysicri; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen hydrolysiert und die erhaltenen ll-Hydroxy-5,10-methanodibenzo[a,d][1,4J« cycloheptadiene zu den 11-Oxoverbindungen oxydiert.

Sulfonyl oxy gruppen sind insbesondere mit Alley 1- oder Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie die Benzolsulfonyloxy-, p-Tolüolsulfonyloxy- oder p-BrombenzOlsulfonyloxygruppe. 9 q 9 8 1 y+ / 11 9:1:

BADORIGINAiJ - -«

Führt man die Solvolyse in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel, wie wässrigem Aceton, wässrigen niederen Alkanolen, wie wässrigem Methanol oder Aethanol, durch, so erhält man direkt die 11-Hydroxyverbindungen. Vorteilhaft arbeitet man in neutralem oder schwach basischem Milieu und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Sovolysiert man in wasserfreien solvolysierenden Lösungsmitteln, z.B. niederen Alkancarbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure, so erhält man zuerst die entsprechenden 11-Niederalkanoyloxyverbindungen, die dann in an sich bekannter Weise zu den ll-Hydroxyverbindungen hydrolysiert werden. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines Salzes der betreffenden Carbonsäure, z.B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalz, und bei erhöhter Temperatur.

Die Oxydation der 11-Hydroxygruppe zur 11-Oxogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach Oppenauer, oder durch Behandeln mit den üblichen Oxydationsmitteln, wie Kupfer-II-salzen, Mangandioxyd, oder vor allem Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Natriumdxchromat, oder insbesondere Chrom-VI-oxyd. Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt. -

Erhaltene Gemische von Stereoisomeren können in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalischen Eigenschaften auf getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristalllsati'on oder Adsorption, Elution und Kristallisation.

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BADORiGlNAL

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden, z.B. aus den genannten 11-Hydroxy- oder ll-Oxo-5,10-methanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadienen, erhalten werden.

Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diasteromeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Racernische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden.können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Porrnen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus

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einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke; Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen,.Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie.Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tier-

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futter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. · .·'■-■■

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.. ......

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Beispiel 1

12 g ll-Hydroxy-ll-(7-dimethylaminojMropyl)-5,10-methanodibenzo-[a, d] [1,4 ]cyc,loheptadien werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Eisessig während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum bei 100⁰C eingedampft. Zum Rückstand gibt man 50 ml 2-n Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleibt das ll*»^y-Dimethylaminopropyliden)f5,10-methanodibenzo-[a, d ] [1,4 Jcycloheptadien der Formel

dessen Hydrochlorid bei 211 C schmilzt.

. "■" Das als Ausgangsmaterial verwendete 11-Hydroxy-11-(^-dimethylaminopropyl) -5,10-methanodibenzo-[a,d][1,4]-cycldheptadien kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 500 g ll-(p-Toluolsulfonyloxy)· gjlÖ-dihydro-QilO-äthanoanthracen (F. l60 - l65°; hergestellt durch Umsetzung von ll-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-

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äthanoanthracen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin) in 2,5 Liter Eisessig gibt man 125. g wasserfreies Natriumacetat und rührt 5 Stunden bei 120°. Die Essigsäure wird anschliessend im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 500 ml Wasser" und 500 ml Aether und extrahiert die Aetherschicht mehrmals mit 2-n Natronlauge, Nach dem Trocknen und Eindampfen des Aethers verbleibt ein OeI, das in 1,2 Liter Methanol gelost wird und nach Zugabe von 480 ml 2-n Natronlauge während 2 Stunden auf 70 erwärmt wird.. Nach dem Eindampfen des Methanols wird der Rückstand mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Es verbleibt das 11»Hydroxy-5*1 3-methanödibenzo[a>d][l,4]cyoloheptadien der Formel

OH

das nach Umkristallisation aus Alkohol bei ljL| schmilzt.

Zu einer Lösung von 25 g ll-Hydroxy-5i10-methahodiberizo-Ca, djtl^leycloheptadien in 200 ml Eisessig gibt man 12 g Chrom-VI-oxyd _vin 30 ml Wasser und rührt It)* ätundeh bei 50 . Anschliessend kühlt man auf Zimmertemperatur und gibt 500 ml Wasser zu. Es fällt ein Niederschlag' aus, den man in Methylenchlorid löst und mit 2n-

90981V1 1ST .- ·■■-.· BAD ORIGINAL

Natronlauge ausschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das ll$tä [a,d][l,4]cycloheptadien der Formel

das nach Umkristallisation aus Methanol bei 113 - 115 schmilzt.

Zu .6,3" g Magnesium-Spänin in 150 ml absolutem Aether gibt man 1 ml Methyljodid. Sobald die Reaktion eintritt erwärmt man zum Sieden und tropft 12 g γ-^Dimethylaminopropylchlorid in 150. ml absolutem Aether zu. Nach ;3a*e.ndigter Zugabe des Chlorids wird nochmals 1 ml Methyljodid zugesetzt und weitere 30 Minuten gekocht. Hierauf lässt man 17&tli-Oxo-5,10-methanodibenzo[a,d3-[l,4]cycloheptadien inrlSO-.tnllabsolutem Aether zutropfen und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gibt man-200 ml einer lO^igen Ammoru^chlorid-Lösung zu und extrahiert mit 500 ml Methylenchlorid. Die organische Schicht-wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand vonll-Hydroxy-11-(7-dimethylaminopropyl)5,10-methanodibenzo-[a^d3[1,4]cycloheptadien der Formel ■

9098 14/1T8 7 ' BAD OHIGINAL

das nach Umkristallisation bei 118-120° schmilzt. Das Hydroehlorid schmilzt bei 163-165°.

Das oben als Zwischenprodukt beschriebene 11-

Hydroxy-5,10-methanodibenzo [a, d] [1/4] cycloheptadien kann auch auf folgende Weise erhalten werden:

Eine Lösung von 10 g ll-(p-Toluolsulfonyloxy)-9,lC-dihydro-9_i10-äthanoanthracen in 200 ml Alkohol und 50 ml 2-n-. Natronlauge wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum,· löst den Rückstand in Methylenchlorid und extrahiert mit Wasser. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Methylenchlorids verbleibt das ll-Hydroxy-5,10-methanOdibenzo[a.,d] [l_J4]cycloheptadien vom P. 110-112 . Nach Ümkristallisation aus Alkohol schmilzt das Produkt bei II3⁰ und ist gemäss IR-Spektrum und Mischschmelzpunkt identisch mit der oben beschriebenen Verbindung.

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- 22 Beispiel 2:

12 g 11-(7-Dimethylaminopropyliden)-5,10-methanodibenzo-[a,d] [l,4]c,ycloheptadien löst man in 100 ml Alkohol und hydriert bei Zimmertemperatur nach 'Zugabe von Ig !Obiger Palladiumkohle. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält so das 11-(γ-Demethylaminopropyl)-5,10-methanodibenzo-[a,d]-[l,4]cycloheptadien der Formel

dessen Hydrochlorid bei l67° schmilzt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. ._ 5» 10-Methano-dibenzo[a,d] [l,4]cycloheptadiene, die in .11-Stellung als einzigen Substituenten einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, und ihre Salze.

   Verbindungen der Formel

   CH-(

   ■EL· oder R_

   worin FL eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe und η eine ganze Zahl von 1-4 und m eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet und die Reste Rp und R für Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen stehen, und ihre Salze.

   3'. ll-(7-Dimethylaminopropyl)-5,10-methanodibenzo-[a,d][l,4]cycloheptadien und seine Salze.

   4. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 3 ge

   nannten Verbindungen«

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   5· Verfahren zur Herstellung von 5,10-Methanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadienen, die in 11-Stellung als einzigen Substituenten einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 5,10-Methanodibenzo-[a,d][l,4]cycloheptadien, das in 11-Stellung einen in einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlen-

   w wasserstoffrest überführbaren Rest besitzt, diesen Rest in einen durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest umwandelt oder in einem 5,10-Methanodibenzo[a,d][l,4]cycloheptadien, das in 11-Stellung einen abspaltbaren Rest X und einen mit der 11-Stellung einfach verbundenen, durch eine Aminogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest besitzt, HX unter Einführung einer Doppelbindung abspaltet und, wenn erwünscht, Substituenten einführt oder abwandelt oder abspaltbare Gruppen

   ™ abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Salze ,in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

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