AT263778B

AT263778B - Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen

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Publication number: AT263778B
Application number: AT1091266A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-10-26
Filing date: 1965-10-25
Publication date: 1968-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen, in welchen der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit 2 cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen durch einen oder mehrere Substituenten,

vor allem durch Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, freie, veresterte oder amidierte Carboxy- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, wobei eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgliedern und eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe darstellt, und Gruppen aromatischen Charakters gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyoder Sulfogruppen oder Halogenatome substituiert sein können,

sowie eine cycloaliphatische Gruppe in erster Linie eine monocyclische cycloaliphatische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aromatischen Charakters mindestens 2 dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens 3 Ringkohlenstoffatome getrennt sind, und mit der weiteren Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens 2 Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, und deren Isomeren, sowie Salzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumderivaten von solchen Verbindungen.

Zusätzliche Substituenten des cycloaliphatischen Ringes sind Niederalkyl-oder Aryl-niederalkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropyl-oder Butylgruppen, sowie Benzyl-, l-oder 2-Phenyl- äthylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkansulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-oder Isopropoxy-oder n-Butoxygruppen ; Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-oder Pivalyloxygruppen ; Benzyloxygruppen ; Methan-, Äthan-, Benzol-oder p-Toluolsulfonyloxygruppen ; oder Halogenatome, wie Chlor-oder Bromatome ; Acylgruppen, z. B.

Niederalkanoyl- oder Aroylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppen ; freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen, z. B. Carboniederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen ; Carbamyl-, Niederalkylcarbamyl-oder Diniederalkylcarbamylgruppen, wie Methyl- oder Äthylcarbamyl-, Dimethyl- oder Diäthy1carbamyl-, oder Cyangruppen.

Substituenten einer mono-oder disubstituierten Aminogruppe sind vor allem niedere Kohlenwasserstoff-Radikale, welche durch Heteroatome, wie z. B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein können. Niedere Kohlenwasserstoff-Radikale sind vor allem Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-oder Isopropyl-, gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen, welche in irgendeiner Stellung gebunden sein können ; Allyl- oder Methallylgruppen ; Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl- gruppen ; Aryl-niederalkyl-oder Aryl-niederalkenyl-Radikale, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Styryl- oder l-Phenyl-l-buten-3-yl-gruppen ;

Niederalkylen-oder Niederalkenylen-Radikale, wie Äthylen-, 1, 3-Pro-
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Eine disubstituierte Aminogruppe ist in erster Linie eine Diniederalkylaminogruppe, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Äthyl-N-methylamino- oder Dipropylaminogruppe, oder im besonderen eine Niederalkylen-, Niederazaalkylen-, Niederoxaalkylen- oder Niederthiaalkylen-iminogruppe, wie eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Morpholino-oder Thiamorpholinogruppe.

Eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, welche höchstens
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Eine vorzugsweise mono- oder bicyclische Arylgruppe ist eine Phenyl-, l-oder 2-Naphthylgruppe, während eine cycloaliphatische Gruppe vorzugsweise eine monocyclische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. die weiter oben erwähnten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppen bedeutet.

Die oben erwähnten Gruppen aromatischen Charakters können im Ring unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein ; letztere sind die oben erwähnten Niederalkylgruppen, freien oder funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie z. B.

Methoxy-, Äthoxy-, Methylendioxy-, Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Amino-, insbesondere Diniederalkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppen, wie Carbäthoxy-oder Sulfamylgruppen.

Die Erfindung umfasst auch quaternäre Ammoniumderivate, insbesondere die Niederalkyl-oder Arylniederalkyl-quaternären Derivate der obigen Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie hypotensive und insbesondere diuretische, sowie natriuretische und chloriuretische Eigenschaften ; im Gegensatz zu bekannten quecksilberfreien Diuretika und Saliuretika zeigen sie einen vernachlässigbaren kaliuretischen Effekt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als hypotensive und diuretische, insbesondere natriuretische und chloriuretische Mittel, z. B. in der Behandlung von auftretender Wasser-, Natrium-und Chlorretention, welche z. B. durch Herzschwäche oder Nierenkrankheiten hervorgerufen wird, verwendet werden. Zudem können dieneuen Verbindungen auch als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin R. für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl-oder Niederalkylen-imino-niederalkylgruppe bedeutet, oder R und R2 zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylengruppe stehen, jede der Gruppen R3 und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, jede der Gruppen R4 und R6 eine Cycloalkylgruppe oder eine der Gruppen Rg bedeutet und Rs für eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters steht,

wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Diniederalkyl-aminogruppen oder durch Halogenatome substiutert sein können, und worin eine heterocyclische Gruppe eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatomen und/oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglieder, eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Gruppe, und eine Cycloalkylgruppe einen monocyclischen Rest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen darstellen, sowie deren 3-Hydroxyoder 3-Acyloxyderivate, wobei die Acylgruppe das Radikal einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder deren Didehydroderivate, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Insbesondere wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin jede der Gruppen Ri und R2 für eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn zusammengenommen, eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-0xa- oder 3-Thia-I, 5-pentylen- oder 3-Methyl- oder 3-Äthyl-3-aza-I, 5-pentylengruppe bedeutet, jede der Gruppen R3 und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, jede der Gruppen R4 und R6 eine Phenyl-, Niederalkyl-phenyl-, Niederalkoxy-phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluor-

methyl-phenyl- oder Diniederalkyl-amino-phenylgruppe bedeutet und Rg eine Pyridyl- oder Niederalkylpyridylgruppe bedeutet.

In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin Rg für eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-Oxa-oder 3-Thia-1, 5-pentylen- oder 3-Methyl-oder 3-Äthyl-3-aza-I, 5-pentylengruppe und R9 für die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylgruppe stehen.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine entsprechende R-cycloaliphatische Verbin- dung, in welcher der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei
Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine reak- tionsfähige veresterte Hydroxygruppe R und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen
Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit 2 cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters als Sub- stituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen wie oben angegeben substituiert sein können, wobei heterocyclische Gruppen aro- matischen Charakters,

Arylgruppen und cycloaliphatische Gruppen die oben gegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aromatischen Charakters mindestens zwei dieser Gruppen von der Gruppe R durch mindestens 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit Ammoniak, oder einem entsprechenden mono- oder disubstituierten Amin bzw.

einem Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet oder durch Reduktion entfernt oder in einander überführt, und/oder eine verätherte Hydroxygruppe spaltet, und/oder eine Doppelbindung reduziert, und/oder eine aromatische
Gruppe durch Reduktion in die entsprechende cycloaliphatische Gruppe überführt, und/oder eine Amino- gruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein N-Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe, und bedeutet besonders ein Halogen-, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, z. B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe. Der Substituent R wird durch Behandlung mit Ammoniak oder mit einem höchstens sekundären Amin, oder mit einem Re- agens, welches diese Reaktionsmittel liefert, wie z. B. Hexamethylentetramin, Schiff'sche Basen oder Phthal- imidsalze, in eine Aminogruppe übergeführt. Im Falle der Verwendung eines Reagens wird das erhaltene
Kondensationsprodukt, wenn notwendig, nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse, in das erwünschte Amin übergeführt.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten abgespalten oder andere Substituenten nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden. So kann z. B. in einer Verbindung, welche ausser dem Substituenten mit aromatischen Eigenschaften am gleichen Ringkohlenstoffatom eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, diese unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden. Eliminierung einer freien Hydroxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit starken Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, vorgenommen werden, während eine veresterte Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, abgespalten werden kann. Eine erhaltene Dehydroverbindung kann z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert werden. Arylgruppen können zu den entsprechenden Cycloalkylgruppen reduziert werden.

Ferner können funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Carboxygruppen hydrolysiert oder solvolysiert werden. In einem erhaltenen Amin kann ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden, wenn notwendig, nach der Bildung eines Metall-, z. B. eines Alkalimetallderivates, davon. Substitution der Aminogruppe kann z. B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, z. B. mit einem Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methan-, Äthan- oder p- Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden.

Substitution einer Aminogruppe kann auch durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Reaktion der Aminoverbindung mit einer geeigneten Oxoverbindung unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion, sowie durch Oxydation, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, einer Percarbonsäure oder einer Persulfonsäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluolpersulfonsäure, unter

Bildung von Epoxyden vorgenommen werden. In Verbindungen mit Aminogruppen, welche Substituenten enthalten, die durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, wie oc-Arylalkyl-, z. B. Benzylgruppen, können solche Substituenten im üblicher Weise durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Diese Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, welche sich zu den Reaktionsmitteln inert verhalten und/ oder diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in der Atmosphäre eines inerten Gases und/oder unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten ; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene freie Verbindungen können durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen eignen, in ihre Additionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B.

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder hetero-
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säure, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen ; letztere werden z. B. in ihre Salze übergeführt, diese werden abgetrennt und die Basen werden aus den Salzen freigesetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Formihrer Salze sindim vorausgegangenen undnachfolgendunter denfreien Basen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Form verschiedener geometrischer Isomeren oder, falls sie asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in der Form von Racematgemischen, Racematen oder optischen Antipoden erhalten werden. Erhaltene Epimere oder Racematgemische können auf der Basis von physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den einzelnen Komponenten, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Racemate werden nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden getrennt, z. B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der diastereoisomeren Salze und, wenn erwünscht, Freisetzen der Base aus den erhaltenen Salzen.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Modifikationen des vorliegenden Verfahrens, nach welchen die Reaktionskomponenten in Form ihrer Derivate, wie z. B. ihrer Salze, verwendet werden. In erster Linie verwendet man im vorliegenden Verfahren solche Ausgangsstoffe, welche zur Bildung der oben erwähnten und als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man z. B. Cyclohexanonverbindungen, welche in 3-, 4- und 5-Stellung durch Substituenten mit aromatischen Eigenschaften trisubstituiert sind, indem man eine in l-und 2-Stellung mit einem Substituenten mit aromatischen Eigenschaften substituierte Äthanonverbindung mit einer ss. 1-2-Alkanoyl- alkenverbindung, welche in l-Stellung einen Substituenten mit aromatischen Eigenschaften enthält, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriumäthylat, umsetzt. Die erhaltene 3-Hydroxy-cyclohexanonverbindung, welche in 3-, 4- und 5-Stellung Substituenten mit aromatischen Eigenschaften enthält, kann dehydratisiert werden, z.

B. durch Behandeln mit einer starken Säure ; durch katalytische Hydrierung erhält man die erwünschte 3, 4, 5-substituierte Cyclohexanonverbindung. Durch Reduktion des erhaltenen Produktes, z. B. durch Behandeln mit einem komplexen Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, erhält man die entsprechende 1-Hydroxyverbin- dung, in welcher die Hydroxygruppe in den Substituenten R übergeführt werden kann, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Triphenyloxyphosphordichlorid, oder durch Reaktion mit einem aromatischen Sulfonylchlorid, wie Toluolsulfonylchlorid oder Brombenzolsulfonylchlorid.

Eine weitere Methode zur Herstellung des Ausgangsmaterials umfasst eine Aldolkondensation einer Bis-acyl-niederalkanverbindung, in welcher die Carbonylgruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und welche eine verätherte Hydroxygruppe enthalten können ; wie z. B. 1, 3-Dibenzoylpropan oder 1, 3-Dibenzoyl-2-benzyloxy-propan, mit einer methylsubstituierten Verbindung aromatischen Charakters, wie Toluol oder eine Picolinverbindung, und Dehydratisierung eines erhaltenen Cycloalkandiols zur entsprechenden Cycloalkadienverbindung. Ein Zwischenprodukt, bei welchem die veräthertE Hydroxygruppe fehlt, kann z.

B. durch Behandeln mit Chromtrioxyd in Pyridin zum ungesättigten Keton oxydiert werden, welches durch Hydrierung zum gewünschten gesättigten Keton und gleichzeitig oder nachträglich in den Alkohol umgewandelt werden kann. Ein aus der obigen Dehydratisierung erhaltenes Produkt mit einer verätherten Hydroxygruppe kann hydrolysiert oder hydrogenolysiert werden, z. B. durch katalytische Hydrierung, und man erhält den gesättigten cyclischen Alkohol.

Ferner können Ketone durch Michael-Kondensation einer konjugierten Alkadienonverbindung, welche in jeder der ss-und ss'-Stellungen einen Substituenten mit aromatischen Eigenschaften enthält, z. B. Di benzylidenaceton, mit einer methylsubstituierten Verbindung aromatischen Charakters, oder durch DielsAlder-Kondensation, z. B. einer Äthenverbindung, welche in der l-und der 2-Stellung einen Substituenten aromatischen Charakters enthält, mit einer 1, 3-Butadienverbindung, welche in der l-Stellung einen Substituenten mit aromatischen Eigenschaften enthält, Epoxydierung der erhaltenen 3, 4, 5-trisubstituierten Cyclohexenverbindung, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, und reduktiver Spaltung des erhaltenen Epoxyds zur Cyclohexanolverbindung erhalten werden.

Cycloalkanolverbindungen, welche mit Substituenten aromatischen Charakters mono-, di- oder trisubstituiert sind, können ebenfalls erhalten werden, indem man einen Alkandicarbonsäureester, welcher im Alkananteil einen Substituenten aromatischen Charakters enthält, z. B. M-Pyridylpimelinsäure-oder
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können auch erhalten werden, indem man ein aliphatisches Diketon, welches im aliphatischen Teil einen Substituenten mit aromatischen Eigenschaften enthält, z. B. 3-Phenyl-oder 3-Pyridyl-2, 4-pentadion oder oc-Phenyl-oder oc-Pyridyl-oc-benzoyl-acetophenon, der Acetessigsäureester-Synthese unterwirft, gefolgt von Ketospaltung, Decarboxylierung und Hydrierung des erhaltenen Kondensationsproduktes.

Die entsprechenden Cyclopentanol-Ausgangsstoffe können z. B. erhalten werden durch Wallach-Degradierung einer geeigneten Cyclohexanonverbindung, d. h. durch Bromierung dieser Verbindung, Alkalibehandlung des entstandenen Dibromids, Decarboxylierung der erhaltenen 1-Hydroxy-cyclopentancarbonsäure.

Die entsprechende Cycloheptanolverbindung kann durch Ringerweiterung mit Diazomethan aus der Cyclohexanonverbindung und Reduktion der Ketogruppe erhalten werden, während man die entsprechende Cyclooctanolverbindung durch Reaktion eines Enaminkondensationsproduktes mit Propiolsäure- äthylester, Hydrolyse, Reduktion, Decarboxylierung und, wenn notwendig, Reduktion der Carbonylgruppe in der erhaltenen 2-Carbäthoxycyclooctanonverbindung gewinnt.

Vorgängig dem Reduktionsschritt einer Ketonverbindung zum erwünschten Alkohol können Substituenten, wie Alkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Cyangruppen, in irgendein Enamin-Kondensationsprodukt eingeführt werden, z. B. durch Reaktion mit den entsprechenden Halogenverbindungen. Dies kann auch mit den cycloaliphatischen Ketonen geschehen, welche ebenfalls Aldolkondensationen, die sich zur Einführung von Substituenten eignen, unterzogen werden können, gefolgt von Dehydratisierung und, wenn erwünscht, Reduktion.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in freier Form oder in der Form ihrer Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dienen, welche solche Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten, welche sich zur enteralen, wie parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägermaterialien sind Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärken, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline und andere bekannte pharmazeutische Trägermaterialien. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Ferner können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Veterinärmedizin sowie als Futterzusatzmittel zusammen mit Futtermitteln als Trägermaterialien verwendet werden. Die pharmazeutischen und veteriniiren Präparate und Futtermittel werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Et1mdung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperatuien sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 0, 48 g 3, 4, 5-Triphenyl-cyc1ohexanol-p-toluolsulfonat und 0, 71 g Pyrrolidin in 25 ml gereinigtem Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäss auf einem Dampfbad während 6 Tagen erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird mit einer 5%igen wässerigen Sodalösung gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man das l-Pyrrolidino-3, 4, 5-triphenyl-cyclohexan der Formel
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erhält.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : 0, 5 g Raney-Nickel wird zu einer Lösung von 2 g 3, 4, 5-Triphenyl-cyclohex-2-enon in 200 ml Essigsäureäthylester gegeben und das Gemisch unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man das 3, 4, 5-Triphenyl-cyclohexanol, F. 156-159 o.

Zu einer Lösung von 0, 66 g 3, 4, 5-Triphenyl-cyclohexanol in 5 ml Pyridin wird 0, 475 g p-Toluolsul- fonylchlorid zugegeben und das Gemisch während 75 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in Eiswasser gegossen und gerührt. Das Wasser wird vom gummiartigen Rückstand abgegossen und letzterer wird in einer 5%igen Sodalösung aufgeschlämmt. Die flüssige Phase wird abgeschüttet und der Rückstand in 95%igem Äthanol durch Erhitzen gelöst. Durch Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt ab, welches aus 95%igem Äthanol umkristallisiert wird, und man erhält so das reine 3, 4, 5, Tri- phenyl-cyc1ohexanol-p-toluolsulfonat, F. 180-180, 5 .

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 0, 44 g Iss- (4-Brombenzol-sulfonyloxy)-3ss, 5ss-diphenyl-40c- (2-pyridyl)-cyclohexan in 10 ml Dioxan wird 0, 71 g Pyrrolidin zugegeben, das Reaktionsgemisch während 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck verdampft. Das übrigbleibende Öl wird in Äther gelöst, die Lösung mit 5%igem wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft. Durch fraktioniertes Kristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan erhält man, ausser einigem unreagiertem Ausgangsmaterial, das 3 ss, 5 ss-Diphenyl- 4 < c- (2-pyridyl)-l (x-pyrrolidino-cyclohexan, F. 107-110 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 3, 2 g Natrium in 300 ml Äthanol werden nacheinander 22, 1 g 2-Phenacyl-pyridin und 20, 1 g Benzalaceton unter Rühren bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoff atmosphäre zugegeben.
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phorsäure wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 1000 erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird es in 175 ml Wasser ausgegossen, das Gemisch wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Überschuss von Cyclohexan verdünnt. Der Rest des Methylenchlorids wird abgedampft, das Gemisch abgekühlt und filtriert und das so erhaltene Gemisch von 3, 5 ss-Diphenyl-41 ; - (2- pyridyl)-cyclohex-2-enon schmilzt bei 122, 5-125 . Eine Cyclohexanlösung davon wird durch Dünnschicht- chromatographie an Silicagel getrennt, gefolgt durch Umlkristallisieren aus Cyclohexan ; das 4 oc-Epimere (trans) schmilzt bei 140-141 , das 4 ss-Epimere (cis) bei 170-171, 5 .

Eine Lösung von 9, 75 g des 4 .-Epimeren in 300 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 3 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und bei einem Druck von etwa 3, 5 atm während 15 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert, gekühlt und das erhaltene kristalline Material wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man das 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 oc- (2-pyridyl)-cyclohexanon erhält, F. 241-242 .

Die Mutterlauge wird verdampft, das rückständige Öl in einem Gemisch von Benzol und Methylenchlorid gelöst und an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II-III) chromatographiert. Das erwünschte 3 K, 4 K, 5 ss-Epimere wird mit einem 1 : 9-Gemisch von Methylenchlorid und Benzol eluiert und schmilzt nach Umluistallisieren aus Cyclohexan bei 157-158 o.

Ein Gemisch von 6, 54 g 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexanon und 250 ml absolutem Alkohol wird während 7 Stunden in Gegenwart von 0, 5 g Adams-Katalysator bei atmosphärischem Druck hydriert.

Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Filtrates wird der Rückstand während einer Stunde in 100 ml Äther gerührt ; die Lösung wird filtriert, das Filtrat gewaschen, getrocknet und verdampft und nach dem
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durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Dioxan.

Eine Lösung von 2 g des äquatorialen Epimeren in 30 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 1, 65 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoff atmosphäre stehen gelassen und dann auf 150 g Eis und Wasser unter Rühren ausgegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, in 200 ml Äther gelöst und durch ein Aktivkohlepräparat filtriert, dann auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert und zu 200 ml Petrol- äther gegeben. Das kristalline Material wird abfiltriert und getrocknet ; es handelt sich um das 1 p- (4- Brombenzol-sulfbnyloxy)-3 ss, 5 ss-diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexan, F. 164-164, 5 . Das entsprechende axiale Epimere hat denselben Schmelzpunkt, unterscheidet sich aber vom äquatorialen Epimeren durch den verschiedenen Rf-Wert und das NMR-Spektrum.

In gleicher Weise kann man durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten :

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3 ss,5ss-Di-(4-chlorphenyl)-4&alpha;-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, welches als öliges Produkt im Infrarotspektrum (Mineralöl) bei 1590 cm-l, 1150 cm-l, 1085 cm-1, 1005 cm-l, 810 cm-1 und 760 cm-1 charakteristische Banden zeigt ;
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(4-Chlorphenyl) -5 ss- (4-methoxyphenyl) -4cx- (2-pyridyl) -1 ç -pyrrolidino-cyc1ohe : x : an, welches als öliges4-Hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexen, F. 112--114 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-3-cyclohexan, F. 63--65 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;

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(2-Pyridyl)-1-pyrroIidino-cyclohexan,4-Cyano-3,4,5-triphenyl-1 #-pyrrolidino-cyclohexan, F. 182 ; 3ss,5ss-Diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1#-yrrolidino-cyclooctan, das nach dem Umkristallisieren aus nHexan im Infrarotspektrum bei 1595 cm-l, 1375 cm-l, 750 cm-1 und 690 cm-1 charakteristische Bandenzeigt ; 3,4-Diphenyl-5-(4-pyridyl-1#-pyrrolidino-cyclohexan, das im Infrarotspektrum bei 1135 cm-1, 1380 cm 1415 cm"1460 cm-'., 1495 cm-l und 1600 cm-1 charakteristische Banden zeigt ;
3 ss,5ss-Diphenyl-1ss-phenylamino-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 218, 5-219 nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;

und 3ss,5ss-Ciphenyl-1&alpha;-phenylamino-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 132-135 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 3, 99 g 3,5-Diphenyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan in 500 ml 95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 2 g Platinoxyd, unter einem Druck von etwa
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welches bei 205-2080 schmilzt.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 1, 08 g 3ss,5ss-Di-(4-methoxyphenyl)-4&alpha;-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino- cyclohexan in 5 ml konzentrierter Salzsäure wird während 2 Stunden in einem geschlossenen Gefäss auf 1650 erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 12 ml Wasser gelöst, die Lösung mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt und der Rückstand abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ;
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EMI8.6
welches bei 254. -264 0 schmilzt.

Das entsprechende 1 ss-Ausgangsmaterial wird ebenfalls mit Salzsäure behandelt und ergibt ein kristallines Hydrochlorid der Phenolverbindung, welches bei 338-340'schmilzt ; die freie Base schmilzt bei 248-250 .

Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 10 g 3, 5-Diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyI)-l-pyrrolidino-cyclo- hexan in 50 ml trockenem Toluol werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 min 100 ml Propionylchlorid unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft ; der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird verdampft und nach Zugabe von n-Hexan kristallsiert del Rückstand.

Das erhaltene 3, 5-Diphenyl-3-propionyloxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexan mit der wahrscheinlichen Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 127-130 .
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und 6, 84 g Methyljodid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird während 6 Tagen bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Das gelbe kristalline Material wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen ; das erhaltene 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-l K-pyrrolidino-cyclohexan-metho- jodid der Formel
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schmilzt bei 239-241 .

1, 65 g dieses Produkts werden in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung langsam durch eine Kolonne von 50 ml eines in Chloridform vorliegenden Ionenaustauschers filtriert und dann mit 150 ml Äthanol ausgewaschen. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen konzentriert und unter Rühren zu Essigsäureäthylester gegeben. Die gekühlte Mischung wird filtriert ; das abfiltrierte entsprechende Chlorid schmilzt als das Hemihydrat bei 245-247 (Zersetzung).

Beispiel 7 : Eine Lösung von 3, 825 g 3ss, 5ss-Diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-l < x-pyrrolidino-cyclohexan in 100 ml Eisessig wird mit 2 ml 30% igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Die Lösung wird während 3 Stunden bei 75-80"gehalten, weitere 1, 6 ml Wasserstoffsuperoxyd werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 9 Stunden bei obiger Temperatur gehalten und dann auf ein Volumen von 15 ml konzentriert. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Wasser behandelt. Nach Zugabe eines Überschusses an festem Soda wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der trockene organische Extrakt filtriert, auf --5 abgekühlt und wiederum filtriert.

Der erhaltene weisse Niederschlag wird mit kaltem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und man erhält so das Bis-N-oxyd des 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 tx- (2-pyridyl)-l x-pyrrolidino- cyclohexan der Formel
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welches als das Hemihydrat bei 176-176, 5 schmilzt.

Beispiel 8 : Nach dem in den obigen Beispielen illustrierten Verfahren der vorliegenden Erfindung können durch Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden :
4 &alpha;,5ss-Diphenyl-3ss-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, das im Infrarotspektrum charakteristische Banden bei 700, 750, 1440,1480, 1500,1580 und 1600 c. m-1 aufweist,
3 ss-Phenyl-4 x-, 5ss-di-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, das im Infrarotspektrum bei 700, 745,1156, 1380,1465 und 1600 cm-1 charakteristische Banden aufweist ;
3 ss,5ss-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1ss-pyrrolidino-cyclohexan, F. 145, 5-146, 5 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
3 ss,5ss-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino-cyclohexan, F. 133, 5-134, 50 nach Umkristallisieren aus Methanol ;

und

3 ss, 5 oc-Diphenyl-4 ss- (2-pyridyl)-1 -pyrrolidino-cyclohexan, F. 123, 5-124, 5 nach Umkristallisieren aus n-Hexan.

Beispiel 9 : Eine Lösung von 7, 2"3ss, 5ss-Diphenyl-4cc- (2-pyridyl)-loc-pyrrolidino-cyclohexan in 30 ml Äthanol (95%) wird mit einer Lösung von 3, 96 g Zitronensäure-monohydrat in 30 ml 95%igem Äthanol versetzt und das Gemisch bis zur vollständigen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird angeimpft, dann weiter gerührt. Das erwünschte 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 oc- (2-pyridyl) -1 oc- pyrrolidino-cyclohexan-zitrat wird aus mehreren Kristallisationsprodukten, welche sich durch jeweiliges Konzentrieren der Mutterlaugen ergeben, erhalten. Das Produkt wird in 65 ml 95%igem Äthanol gelöst, durch ein Aktivkohlepräparat filtriert und auf ein Volumen von 35 ml konzentriert.

Nach Kratzen und zweitägigem Stehenlassen unter Kühlen erhält man das reine Salz, F. 187, 5-189, 5 .

PATENTANSPRÜCHE :
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l. VerfahrenzurHerstellungvonneuencycloaliphatischenVerbindungen, inwelchen der cycloaplihatische Ring 5 bis 8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und gebunden an verschiedeneRingkohlenstoffatome, (a) eineunsubstituierte, monosubstituierteoder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit 2 cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen durch einen oder mehrere Substituenten, vor allem durch Niederalkyl-,

Arylniederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, freie, veresterte oder amidierte Carboxy- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, wobei eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters eine mono-oder bicyclische Gluppe mit höchstens 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff-oder Schwefelatom als Ringgliedern und eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe darstellt, und Gruppen aromatischen Charakters gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-,
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aromatischen Charakters mindestens 2 dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens 3 Ringkohlenstoffatome getrennt sind, und mit der weiteren Massgabe,

dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens 2 Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, und deren Isomeren, sowie Salzen N-Oxyden und quaternären Ammoniumderivaten von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende R-cycloaliphatische Verbindung, in welcher der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen inm Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe R und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit 2 cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist,

und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen wie oben angegeben substituiert sein kann, wobei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, Arylgruppen und cycloaliphatische Gruppen die oben gegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aromatischen Charakters mindestens 2 dieser Gruppen von der Gruppe R durch mindestens 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit Ammoniak oder einem entsprechenden mono- oder disubstituierten Amin bzw.

einem Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet oder durch Reduktion entfernt oder ineinander überführt, und/oder eine verätherte Hydroxygruppe spaltet, und/oder eine Doppelbindung reduziert, und/oder eine aromatische Gruppe durch Reduktion in die entsprechende cycloaliphatische Gruppe überführt, und/oder eine Aminogruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein N-Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch lzurHerstellungvonl-Amino-3,4,5-triaryl-cyclohexanon,worin"Amino" eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe darstellt, und "aryl" eine mono- oder bicyclische Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters mit höchstens 2 Stickstoff atomen oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgliedern bedeutet, und "aryl"-Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funKtionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyoder Sulfogruppen oder Halogenatome substituiert sein können,

und worin der Cyclohexanring im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den Positionen 2 und/oder 6 Niederalkylgruppen und in Positionen 3 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe enthalten kann oder gegebenenfalls in 3-Stellung eine Doppel- <Desc/Clms Page number 11> bindung aufweisen kann, oder deren Isomeren sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man in 1-R-3, 4, 5-Triaryl-cyclohexan, worin"aryl"die oben gegebene Bedeutung hat, und der Cyclohexanring unsubstituiert ist oder gegebenenfalls wie erwähnt substituiert sein oder gegebenen- falls in 3-Stellung eine Doppelbindung enthalten kann, und R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyl- gruppe darstellt, mit Ammoniak oder einem, am Stickstoff mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin bzw.

einem Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 3-Stellung diese unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet, und/oder in einer erhaltenen Verbindung mit einer Doppelbindung in 3-Stellung diese reduziert und/oder in einer erhaltenen Verbindung eine Aminogruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogen-, insbesondere eine Chlor- oder Blomatom, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere die p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eineArylsulfonyloxygruppe, insbe- sondere die p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine den cycloaliphatischen Rest substituierende Hydroxygruppe durch Dehydratisierung, insbesondere durch Behandeln mit einer starken Säure, abspaltet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine die 3-Stellung des Cyclohexanringes substituierende Hydroxygruppe durch Dehydratisierung, insbesondere durch Behandeln mit einer starken Säure, abspaltet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen l, 3,5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer Doppelbindung im cycloaliphatischen Rest eine solche Doppelbindung durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff entfernt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer Doppelbindung in 3-Stellung des Cyclohexanringes eine solche Doppelbindung durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff entfernt.

11. Verfähren nach den Ansprüchen l, 3, 5, 6, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangs- material in Form eines Derivats, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 4,6, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial in Form eines Derivats, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

13. Verfahren nach den Ansprüchen l, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als EMI11.1 EMI11.2 EMI11.3 monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder die Didehydroderivate davon, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, verwendet, worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, Ru ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Di-niederalkylamino-niedera1kylgruppe oder eine Niederalkylenamino-niederalkylgruppe bedeutet oder R und R2 zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- odel Thia-niederalkylengruppe steht, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, jede der Gruppen R4 und R,

eine Cycloalkylgruppe oder einen der Reste Rg bedeutet, und Rs für eine Arylgruppe oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluolmethyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und worin der heterocyclische Rest eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder, ein Arylrest vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, und ein Cycloalkylrest eine monocyclische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen darstellt, und worin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln gemäss Anspruch 13, sowie deren 3-Hydroxy-oder 3-Acyloxyderivate, worin Acyl den Rest einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder die Didehydroderivate davon, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, <Desc/Clms Page number 12> verwendet, worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Di-niederalkylaminoniederalkylgruppe oder eine Niederalkylenimino-niederalkylgruppe bedeutet oder Ri und R2 zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-,

Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylengruppe stehen, jede der Gruppen R3 und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, jede der Gruppen R4, Rs und Rg für eine monocyclische Arylgruppe oder einen monocyclischen, heterocyclischen Rest aromatischen Charakters steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Di-niederalkylaminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und der heterocyclische Rest höchstens 2 Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthält und R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln gemäss Anspruch 13 verwendet, worin jede der Gruppen Ri und R2 für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn zusammen- EMI12.1 alkylphenyl-, Niederalkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Di-niederalkylaminophenylgruppe bedeutet und Rs für eine Pyridyl- oder Niederalkyl-pyridylgruppe steht, und R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln : EMI12.2 verwendet, worin Rg für eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-Oxa-1, 5-pentylen-, 3-Thia-1, 5-pentyIen-, 3-Methyl-3-aza-1, 5-pentylen- oder 3-Äthyl-3-aza-1, 5-pentylengruppe steht und R9 eine 2-Pyridyl-, 3- EMI12.3 oder 4-PyridylgruppeAusgangsstoffe Pyrrolidin und 3, 5-Diphenyl-4- (2-pyridyl) -I-R-cyc1ohexan, worin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, verwendet.

18. Verfahren nach den Ansprüchen l, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pyrrolidin und 3 ss, 5 ss-Diphenyl-4 cc- (2-pyridyl)-1 oc-R-cyclohexan, worin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstelit, verwendet.