DE1518015B2 - Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
OH
R1
CO—CR3 = CH-^^—I
(II) Bedeutung besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen
können, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators cyclisiert
und, falls das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, man diese in üblicher
Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt,
oder daß man ein Flavonderivat der allgemeinen Formel III
(III)
in der R1,R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene.
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, und daß man
gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formell, bei der R1 eine freie
Hydroxygruppe darstellt, diese in üblicher Weise;' durch Behandlung mit einem Acylierungsmittet
in eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen über/ führt. *_,
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I
neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel
(D
in der R1 eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe
mit 2 bis 6 C-Atomen, R2 eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe und R3 eine Alkylgruppe mit
2 bis 6 C-Atomen bedeutet.
Diese Flavanderivate besitzen sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So ist ihre cholesterinspiegelsenkende Wirkung, welche nach der Methodik
von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern, J. med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 724 ff. und 124 ff. (1962), an Ratten
ermittelt wurde, erheblich höher als bei der aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung
2 - ρ - Chlorphenoxy - 2 - methyl - propionsäureäthylester und wie aus den folgenden Versuchen
hervorgeht.
So ergab eine orale Gabe von jeweils 25 mg/kg (falls nicht anders angegeben) der nachstehend geprüften
Verbindungen folgende Cholesterinspiegelsenkungen im Serum von Ratten:
3-Äthyl-6,4'-dihydroxy-flavanon
(Dosis 3 mg/kg; Beispiel 12) 75%
(Dosis 3 mg/kg; Beispiel 12) 75%
trans-3-Äthyl-6-hyd/6xy-4'-methoxy-
flavanon (Beispiel 1) .·.:... 75%
cis-3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-
flavanon (Beispiel 11) 71%
S-n-Propyl-o-hydroxy-^'-methoxy- __
flavanon (Beispiel 2) 55%^
3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-methoxy- - " ~~ "
flavanon (Beispiel 6) 25%
3-n-Butyl-6-hydroxy-4'-methoxy-
fiavanon (Beispiel 8) 22%
3-Isopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-
flavanon (Beispiel 5) 14%
S-n-Hexyl-o-hydroxy-i'-methoxyflavanon
(Beispiel 7) 11%
Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure-äthylester
in den höheren Dosierungen von 50 (bzw. 100) mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur Cholesterinspiegelsenkungen
von 8 (bzw. 12)%.
Gegenüber anderen bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 20,25-Diaza-cholesterin, 22,25-Diazacholesterin,
25-Aza-cholesterin, 3^-Diäthylaminoäthoxy
- 5 - androsten -17 - on, trans -1,4 - Bis - (2 - chlorbenzylaminomethyl)
- cyclohexan und 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - tolyl) - 2 - (ρ - chlorphenyl)-äthanol
zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung
keine unphysiologische Anreicherung von
Desmosterin bzw. 7 -Dehydro- cholesterin in den Sterinen des Serums auftritt und somit der Gesamtgehalt
an Sterinen im Serum sinkt.
Ferner unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den zuletzt genannten bekannten
Verbindungen durch ihre geringe Toxizität. Während beispielsweise die DL50-Werte (oral an Ratten bestimmt)
von 22,25-Diaza-cholesterin-dihydrochlorid
bzw. 25 -Aza- cholesterin -hydroqhlor id 1,63 bzw. 1,14 g/kg betrugen, konnten für trans-3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
bis zu 6,4 g/kg keine DL5p-Werte ermittelt werden.
Die substituierten Flavanderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,
daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der allgemeinen Formel II
(II)
ίο
CO-CR3=CH^
R*
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschlitzter Form vorliegen können, in an
sich bekannter Weise in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators cyclisiert und, falls das
erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält,'man diese in üblicher Weise durch Behandlung
mit hydrolisierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt, oder daß man ein Flavonderivat
der allgemeinen Formel III
(III)
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, und daß man gegebenenfalls
in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R1 eine freie Hydroxygruppe darstellt,
diese in üblicher Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel in eine Acyloxygruppe mit 2 bis
6 C-Atomen überführt.
Die Ketone (Chalkone) der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch
Kondensation eines entsprechenden in 5-Stellung
substituierten 2-Hydroxy-acylophenons mit einem entsprechenden p-substituierten Benzaldehyd erhalten
werden.
Die Cyclisierung des Ketons der allgemeinen Formel II wird unter der Einwirkung von basischen oder
sauren Katalysatoren durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natriumoder
Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid,
basisch reagierende Salze wie Natriumacetat oder Natriumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche
aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Kaliumdihydrogenphosphat und Borax oder aus
Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin,
Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
oreanische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Essigester, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Die
Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, schneller unter Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels und ist in der Regel nach einigen Minuten bis einigen Tagen beendet.
. Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt einzusetzende Keton als solches zu verwenden, sondern man kann dieses auch wie oben erläutert in situ herstellen und das hierbei erhaltene Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
. Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt einzusetzende Keton als solches zu verwenden, sondern man kann dieses auch wie oben erläutert in situ herstellen und das hierbei erhaltene Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
In dem zu verwendenden Keton kann die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen,
beispielsweise als Ester oder als Tetrahydropyranyläther, wobei man die Cyclisierung unter solchen
Bedingungen durchführen kann, daß dabei die Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Reduktion der entsprechenden Flavonderivate der allgemeinen Formel III kann beispielsweise durchT
katalytische Hydrierung erfolgen. Als Katalysatoren. sind Raney-Nickel oder Kupfer-Chromoxid und als
Lösungsmittel Methanol oder Äthanol geeignet. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur
durchgeführt. Anwendung von Druck (bis 250 at) beschleunigt die Umsetzung.
Enthält das Verfahrensprodukt geschützte Hydroxygruppen, so werden diese durch Hydrolyse
• oder Reduktion in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt. Beispielsweise kann man veresterte oder als
Tetrahydropyranyläther geschützte Hydroxygruppen hydrolysieren. Benzyloxygruppen können hydrogenolytisch
gespalten werden.
Die gegebenenfalls durchzuführende Acylierung der Hydroxygruppe in der 6-Stellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-,
Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Jsovalerian-
oder Capronsäure erfolgen, wobei vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines
Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefel-
säure gearbeitet wird. '
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen sowie
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro
Dosierungseinheit appliziert
1 *J
1,5 g 2',5'-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthyl-chalkon hergestellt durch Kondensation von Anisaldehyd mit
2,5- Dihydroxy - butyrophenon) werden mit 8 ml Piperidin 6 Tage bei 25° C stehengelassen. Man rührt
dann das Gemisch in Wasser ein, saugt das erhaltene 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon ab, wäscht
dieses mit Wasser und kristallisiert die Verbindung aus Methanol um. F. 173 bis 175° C. Es handelt sich
um die 2,3-trans-Verbindung; die Ausbeute beträgt 92% der Theorie.
Eine Lösung von 2,9 g 2,5-Dihydroxyvalerophenon (F. 62 bis 64° C, aus n-Heptan) und 2 g Anisaldehyd
in 12 ml trockenem Piperidin und 15 ml Äthanol wird 15 Stunden unter RückSuß gekocht, dann in
Wasser eingerührt, das erhaltene 3-n-Propyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristaUisiert. F. 160° C;
Ausbeute 27%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2,5-Dihydroxyvalerophenon
ist durch Sättigen eines Gemisches von 11g Hydrochinon und 40 g Valeriansäure
mit Bortrifluorid und anschließendes zweistündiges Erhitzen auf 1250C im Bombenrohr hergestellt
worden.
1 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanons
wird mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 1 Stunde zum Kochen erhitzt, dann wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser und
Chloroform aufgearbeitet und der aus dem Chloroformextrakt nach dem Abdampfen der Lösungsmittel
erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei das 3-Äthyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon
vom F. 140 bis 141° C in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten wird.
Beispie 1-4
1 g 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon und 0,4 g 5%ige Palladiumkohle werden in 40 ml Tetralin
2 Stunden auf 200° C erhitzt. Dann, wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 5%iger
Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit wenig Äther dreimal gewaschen und mit Salzsäure
angesäuert, wobei das rohe 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon ausfällt F. 173 bis 175° C (aus
Methanol); Ausbeute 31%.
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 2,5-Dihydroxy-isovalerophenon (F. 104 bis 105° C,
aus Benzol) mit Anisaldehyd in entsprechenden Mengen das 3-Isopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
vom F. 176 bis 177° C (aus Chloroform); Ausbeute 13%.
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 2,5-Dihydroxyphenyl-n-hexyl-keton (F. 50° C, aus
Petroläther) mit Anisaldehyd in entsprechenden Mengen das 3-n-Amy!-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
vom F. 103 bis 105° C (aus Petroläther); Ausbeute 43%.
Analog Beispiele erhält man durch Umsetzung
von 2,5-Dihydroxyphenyl-n-heptyl-keton (F. 86 bis 87° C, aus Petroläther) mit Anisaldehyd in entsprechenden
Mengen das 3-n-Hexyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
vom F. 103 bis 105°C (aus Petroläther); Ausbeute 31%.
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 2,5-Dihydroxyphenyl-n-amyl-keton (F. 81 bis
83° C mit Anisaldehyd in entsprechenden Mengen das 3-n-Butyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon vom
F. 112 bis 114°C (aus Heptan); Ausbeute 53%. J^
■ Beispiel 9
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung j von 2,5-Dihydroxyphenyl-isoamyl-keton (F. 65 bis l,
66° C) mit Anisaldehyd in entsprechenden Mengen J das 3-IsobutyI-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon vom',
F. 130°C (aus Petroläther); Ausbeute 53%.
Analog Beispiel 3 erhält man durch Acylierung der gemäß Beispiel 2, 5 und 9 erhaltenen 6-Hydroxy-'flavanone
die folgenden Verbindungen:
3-n-Propyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon,
F. 114 bis 116°C; Ausbeute 64%; 3-Isopropyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon,
F. 112 bis 114° C; Ausbeute596%;
3-Isobutyl-6-acetoxy,-4'-methoxy-flayanon,
F. 96 bis 98° C; Ausbeute 90%. :
Bei s ρ i el 11
Gemäß Beispiel 1 läßt man 2',5'-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthyl-chalkon
mit Piperidin 6 Tage bei" 35°C stehen und rührt dann das Gemisch in Wasser
ein, saugt das angefallene Rohprodukt ab und kristallisiert dieses fraktioniert aus Benzol um. Ais
erste Fraktionen erhält man das trans-3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
(F. 173 bis 175° C) und als Endfraktionen das cis-S-Äthyl-ö-hydroxy^'-methoxy-flavanon
vom F. 158 bis 160° C im Verhältnis 19:1.
B'eispiel 12
Analog Beispiel 2 erhält man aus 2,5-Dihydroxybutyrophenon
und p-Hydroxybenzaldehyd das 3-Äthyl-6,4'-dihydroxy-flavanon vom F. 235° C (aus
Äthylacetat); Ausbeute 70%.
Claims (3)
1. Substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
(i)
in der R1 eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe
mit 2 bis 6 C-Atomen, R2 eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe und R3 eine Alkylgruppe
mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.
2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxygruppe
und R3 eine Äthylgruppe bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes
Keton der allgemeinen Formel II
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DE2426777A1 (de) | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |