DE1468517C - Steroide der Ostranreihe und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

N-(CHA-

worin R₁, R₂, R₃, R₄ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die anguläre Methylgruppe in 13-Stellung /^-orientiert ist, sowie von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf ein Steroid mit aromatischem Ring A, das in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist und dessen Ringe, B, C und D die oben angegebenen Merkmale haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

genid isolierte Base gegebenenfalls in die entsprechende freie Base überführt und letztere gegebenenfalls in ein anderes pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der östranreihe, deren Ringe A, B, C und D der folgenden allgemeinen Formel entsprechen j>

40

45 N-(CH₂J_n-O

worin R₁ und R₂, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff sind und η entweder 2 oder 3 ist, den Äthylrest bedeuten oder, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff sind und η = 2 ist, zusammen mit dem N-Atom den Piperidin- oder Morpholinrest bilden bzw. worin R₁ und R₂ den Äthylrest bedeuten, sofern R₃ Wasserstoff und R₄ eine «-ständige Hydroxygruppe darstellen oder R₃ und R₄ zusammen Teil einer Doppelbindung sind und die anguläre Methylgruppe in 13-Stellung /^-orientiert ist, sowie von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.

Gleichfalls betrifft die Erfindung die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie zeigen eine beträchtliche antuipämische Wirkung, während sie ganz ohne östrogene Wirkung sind.

Die Produkte, die zur oben definierten Klasse von Steroidverbindungen gehören, sind neu.

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren Produkten sind insbesondere folgende von Interesse:

das 3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-17«-hydroxy-

l35(l0)

das 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-i35(io)

das 3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-
|i,3.5(io).i6._{östratetraen}

das 3-(-/-Diäthylaminopropoxy)-

das 3-(/iN-Morpholinoäthoxy)-

l''³-⁵⁽¹⁰⁾-östratrien,
das 3-(/iN-Piperidinoäthoxy)-

X-(CH₂),,-N

60 Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise auf ein Steroid mit aromatischem Ring A, das in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist und dessen Ringe B, C und D die oben angegebenen Merkmale haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R₁, R₂ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines entsprechenden Alkalimetallalkoholats einwirken läßt, die als entsprechendes Hydrohalo-X — (CH₂)„ — N

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung

haben, in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines entsprechenden Alkalimetallalkoholats einwirken läßt, die als entsprechendes Hydrohalogenid isolierte Base gegebenenfalls in die freie Base überführt und letztere gegebenenfalls in ein anderes pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man als ß- oder y-halogeniertes Aminderivat das Chlorderivat verwendet und die Reaktion in' methanolischem ιό Milieu in Gegenwart von Natriummethylat durchführt.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Die angegebenen Schmelzpunkte sind die äugenblicklichen, auf der Kofier-Bank bestimmten Schmelzpunkte.

Beispiel 1

Herstellung von
3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)- i'-^'^'-östratrien

Man gibt nacheinander in einen Dreihalskolben 5 g 3-Hydroxy-l^-^'-östratrien, 100 ecm Benzol und 20 ecm Methanol. Nach Auflösen fügt man auf einmal 10 ecm einerNatriummethylatlösung in Methanol mit Hg Natriummethylat je 100ecm zu. Man fügt dann tropfenweise zu dieser Lösung 3 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 10 ecm Benzol, zu.

10 Minuten nach dem Ende dieser Zugabe tritt ein reichlicher Niederschlag von Natriumchlorid auf. Man läßt die Reaktionsmischung bei der Laboratoriumstemperatur 14 Stunden stehen.

Man filtriert und konzentriert dann das Filtrat unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird wieder in 50 ecm Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit 1 η-Salzsäure, dann mit 2 η-Natronlauge und danach mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen. Man trocknet die Methylenchloridphase über Natriumsulfat, filtriert und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält so 6,4 g eines gelben Öls, was einer Ausbeute von 95% entspricht.

Dieses öl wird in 70 ecm Äther gelöst. Man läßt durch diese Lösung einen Strom von Chlorwasserstoffgas durchperlen, bis man einen pH-Wert von 3 bis 4 erhält. Man filtriert, um den gebildeten Niederschlag zu gewinnen, und wäscht den Niederschlag mit Äther. Man erhält so 6 g des Chlorhydrats von 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-J¹³'⁵⁽¹⁰⁾-östratrien, was einer Ausbeute von 78,5% entspricht.

F. = 188°C ± l;[ü]^? ₀° = +57,5°(c = 0,5%,
Äthanol).

Die Verbindung kann aus Äthanol durch Erhitzen und Abkühlen umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt bleibt unverändert.

Das Chlorhydrat von 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)- -1^K35(10'-östratrien ergibt sich in Form einer festen, farblosen, in Nadeln kristallisierten Verbindung, die in Aceton, Alkohol und Chloroform löslich, in Wasser in der Hitze ziemlich löslich und in Äther und Benzol unlöslich ist.

Analyse: C₂₄H₃₈ONCl = 392,00.

Berechnet .. C 73,53, H 9,77, N 3,57, Cl 9,04%; gefunden ... C 73,3, H 9,8, N 3,5, Cl 9,1%. Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

beschrieben.

Die Ausgangsverbindung, das 3-Hydroxy-/l^li3-⁵⁽¹⁰⁾-östratrien, wird nach dem von W. H. Pearlman,J. Biol. Chem., 1939, 130, 43, beschriebenen Verfahren erhalten.

Um die freie Base, das 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-/Jⁱⁱ³'⁵⁽¹⁰⁾-östratrien, zu erhalten, löst man 1 g des Chlorhydrats von 3 - (ß - Diäthylaminoäthoxy) ,:1^1>3-^5(IO)-Östratrien in 15 ecm Wasser, fügt Ammoniak bis zum pH-Wert 8 zu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert dann und wäscht bis zur Neutralität mit Wasser, um nach Trocknen unter Vakuum 0,800 g (Ausbeute = 90%) reines 3-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-/:l¹'^3-5<10)-östratrien zu erhalten.

Das S-O^-DiathylaminoathoxyVJ^-^^-ostratrien ergibt sich in Form einer festen, farblosen, in Mikrokristallen kristallisierten Verbindung, die in Aceton, Alkohol, Äther, Benzol, Chloroform, Pentan, Olivenöl und verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich ist.

F. = 25 bis 30⁰C (bestimmt auf der Kofier-Bank), [«]? = +62,4°(c = 0,5%, Äthanol).

Analyse: C₂₄H₃₇ON = 355,54.

Berechnet .. C 81,07, H 10,49, N 3,94%;
gefunden ... C 81,2, H 10,4, N 4,0 %.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das 3-(/>'-Diäthylaminoäthoxy)- l¹'³'⁵⁽¹⁰⁾-östratrien weist interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Es besitzt insbesondere eine antilipämische und eine dem Cholesterinblutspiegel herabsetzende Wirkung. Es kann zur Behandlung von Hypercholesterinämie und zur Verhütung von Atheromatose und der daraus folgenden Leiden verwendet werden.

Das 3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)- l^-^'-östratrien und seine Salze werden buccal, transkutan oder rectal verabreicht. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen und Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, oder in Form von Tabletten oder Suppositorien vorliegen. Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 10 und 100 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.

Pharmakologische Untersuchung von
3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)- l^^^

a) Antilipämische und
cholesterinblutspiegelherabsetzende Wirkung

Diese Untersuchung wurde an kastrierten Ratten durchgeführt, die durch intravenöse Injektion einer Lösung von Triton WR 1339, (M. D.), die in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht wurde, stark hyperlipämisch und hypercholesterinämisch gemacht werden.

Das Produkt wird buccal in Lösung in Olivenöl verabreicht. Die Gesamtdosis wird in 5 Tagen verabreicht. Am vierten Tag injiziert man die Dosis von Triton WR 1339. Am sechsten Tag werden die Tiere getötet. Das Blut wird auf ein Antikoagulierungsmittel abgenommen, und man führt die folgenden Versuche durch:

gesamte Blutlipide (Gesamtfettsäuren),
Test nach Kunkel mit Phenol,
Cholesteringehalt des Blutes.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt, die mit Gruppen von auf diese Weise mit verschiedenen Dosen von 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-/]^ll3'⁵⁽¹⁰⁾-östratrien behandelten Ratten erhalten wurden.

Dosis	Test nach Kunkel	Lipidgehalt	Cholesteringehalt
1 mg/kg 2 mg/kg 5 mg/kg	—14% 0 —28%	—13% —15% —34%	—14% . —17% —12%

Die Ergebnisse sind in Prozent ausgedrückt, bezogen auf diejenigen Tiere, die nur Triton erhielten, jedoch nicht mit 3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)- ^i,3,5(i°)-östratrien behandelt wurden.

b) Untersuchung einer östrogenen Wirkung

Dosis	Gewicht beider Eileiter
1 mg/kg	— 9%
2 mg/kg	— 7%
10 mg/kg	+ 13%
15 mg/kg	+ 2%
30 mg/kg	+ 32%

farblosen Produktes vom F. = 84° C, [α] ff = +43,5° (c = 1%, Chloroform). Es ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform, löslich und in Wasser unlös-5 lieh.

Analyse: C₂₄H₃₇O₂N = 371,54.

Berechnet .. C 77,58, H 10,04, N 3,77%;
gefunden ... C 77,4, H 9,9, N 3_;7 %.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Diese Verbindung ergibt bei 5tägiger buccaler Anwendung in einer Dosis von 0,2 mg pro Ratte einen Abfall des Cholesteringehaltes um 20% und der Lipämie um 25%. Bei einer Dosis von 1 mg pro Ratte auf subkutanem Wege zeigt es keinerlei östrogene Wirkung.

IO

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Die Ratten, die zur Bestimmung der antilipämischen Wirkung dienten, wurden nach dem Töten der Autopsie unterworfen. Beide Eileiter wurden herausgenommen und gewogen. Es wurden folgende Abweichungen von den Vergleichstieren festgestellt:

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Man kann demnach feststellen, daß das 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-1¹'³'^5(lü)-östratrien bis zu der beträchtlichen Dosis von 30 mg/kg keine östrogene Wirkung ausübt.

Beispiel 2

Herstellung von 3-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-17tt-hydroxyl^'^'-östratrien

Man löst 3 g 17a-östradiol in 50 ecm Methylen-Chlorid, fügt 25 ecm Methanol, das 0,6 g Natriummethylat enthält, zu und gibt dann 2,5 g /?-Diäthylaminoäthylchlorid zu. Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen. Man filtriert, dampft das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein und gibt den Rückstand in 70 ecm Äther. Man entfernt durch Absaugen 1 g an nicht umgesetzter Ausgangsverbindung und säuert dann das Filtrat durch tropfenweise Zugabe einer Salzsäurelösung an. Das Chlorhydrat von 3 - (ß - Diäthylaminoäthoxy) 17a - hydroxy - j¹·³·⁵⁰⁰» - östratrien fällt aus. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 3 g eines weißen, pulvrigen Produktes, was einer quantitativen Ausbeute entspricht, wenn man die wiedergewonnene Ausgangsverbindung berücksichtigt.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. ·

Um die Base zu erhalten, löst man das erhaltene Produkt in etwa 60 Volumen Wasser, fügt Ammoniak bis zur Alkalität zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus Hexan und ergibt 2,2 g eines

Beispiel 3

Herstellung von
S-^N-PiperidinoäthoxyH^-^'-östratrien

Ausgehend von 3 g 3-Hydroxy-1^ll3'^5(1O)-östratrien und 1,2 g /fN-Piperidinoäthylchlorid erhält man in einer Ausbeute von 76,5% das reine Chlorhydrat von 3 - (/ΪΝ - Piperidinoäthoxy) -, l¹·³·⁵¹¹⁰» - östratrien vom F. = 215 ± 2°C.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die freie Base, die in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf das Chlqrhydrat, erhalten wird, schmilzt bei 106 ± 2°C. [«]# = +61° (c = 1%, Chloroform). Sie ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Äthanol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und Olivenöl löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₂₅H₃₇ON.

Berechnet .. C 81,69, H 10,15, N 3,81%;
gefunden... C 81,8, H 9,9, N 4,1 %.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die Verbindung weist eine deutliche antilipämische Wirkung auf und ist bei einer Dosis von 2 mg pro Ratte auf buccalem Weg ohne östrogene Wirkung.

Beispiel 4

Herstellung von
3-(y-Diäthylaminopropoxy)- I¹ '³ ^^-östratrien

Ausgehend von 4 g 3-Hydroxy- l^ll3>5(1O)-östratrien und 4,7 g y-Diäthylaminopropylchlorid erhält man in einer Ausbeute von 95% das Chlorhydrat von 3 - (γ - Diäthylaminopropoxy) - /i¹·³·⁵«¹⁰' - östratrien als sehr hygroskopisches Produkt,

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

6 g des Chlorhydrats werden in 30 ecm Wasser gelöst. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 0,2 g Aktivkohle, filtriert in der Hitze und fügt zur abgekühlten Lösung bei Raumtemperatur konzentriertes Ammoniak bis zum pH 8 bis 9 zu. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet, filtriert und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Man löst das gebildete öl in etwa 8 ecm heißem Methanol, kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und fügt 50%ige Salpetersäure bis zum pH-Wert 1 bis 2 zu. Man kühlt 1 Stunde auf Eis, saugt ab, wäscht die gebildeten Kristalle mit 1 ecm

eisgekühltem Methanol, dann mit Äther und trocknet unter Vakuum. Man erhält in einer Ausbeute von 60% das reine Nitrat von 3-(y-Diäthylaminopropoxy)-ji,3,s(io) _ östratrien _vom ρ ₌ 178 ± l°C. [«]f? = +4,9° (c = 1%, Äthanol).

Die Verbindung kristallisiert in Blättchen. Sie ist in Wasser, Äthanol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther und Benzol unlöslich.

Analyse: C₂₅H₄₀N₂O₄ = 432,59.

Berechnet .. C 69,41, H 9,32, N 6,48%; '°

gefunden-... C 69A H 9,0, N 6,6 %.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die im Verlauf der Herstellung des Nitrats von 3-(y-Diäthylaminopropoxy)-/! ¹ '³ '^{5 <10)}-östratrien erhaltene freie Base wurde nur in öligem Zustand isoliert.

Auch die freie Base wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die Verbindung weist eine deutliche antilipämische Wirkung auf und ist in einer Dosis von 2 mg pro Ratte auf buccalem Wege ohne östrogene Wirkung.

Beispiel 5

Herstellung von
3-(^N-Morpholinoäthoxy)-,:i¹'³.'⁵⁽¹⁰⁾-östratrien

Ausgehend von 2 g 3-Hydroxy- 1^li3>5(10)-östratrien und 2,3 g ßN-Morpholinoäthylchlorid erhält man in einer Ausbeute von 100% das Chlorhydrat von S-C/fN-MorpholinoäthoxyK-i^'^'-östratrien als sehr hygroskopisches Produkt.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die freie Base, die in einer Ausbeute von 94%, bezogen auf das Chlorhydrat, erhalten wird, schmilzt bei 98 ± 2°C. [«]? = +61° (c = 1%, Chloroform). Sie ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Äthanol, Olivenöl, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₂₄H₃₅O₂N = 369,53.

Berechnet .. C 78,00, H 9,54, N 3,79%;

gefunden ... C 78,1, H 9,3, N 4,0%.

Auch die freie Base wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die Verbindung weist eine deutliche antilipämische Wirkung auf und ist bei einer Dosis von 2 mg pro Ratte auf buccalem Wege ohne östrogene Wirkung.

Beispiel 6

Herstellung von
3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)- I¹-"^''"-ostratetraen

Ausgehend von 3 g 3-Hydroxy-I¹'³-⁵⁽¹⁰⁾-¹⁶-östra-

tetraen und 3,2 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid erhält man das Chlorhydrat von 3-(ß-DiäthyIaminoäthoxy)-l¹'^3>5(10)>16-östratetraen als weißes, pulvriges, sehr hygroskopisches Produkt.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das Chlorhydrat von 3-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-zl^li3'^5(10)il6-östratetraen wird direkt zur Herstellung der freien Base verwendet, die im Reinzustand mit einer Ausbeute von 23%, bezogen auf 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-/l¹'³'⁵⁽¹⁰⁾'¹⁶-östratetraen, erhalten wird. F. = 28 ± 2⁰C, [a]I,⁰ = +85°(c = 1%, Chloroform). Die freie Base ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Aceton, Benzol, Chloroform, Olivenöl, Hexan und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₂₄H₃₅ON = 353,53.

Berechnet ... C 81,53, H 9,98, N 3,96%;
gefunden C 81,6, H 9,9, N 4,0%.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die Verbindung weist bei buccaler Verabreichung in einer Dosis von 0,1 mg pro Ratte, während 22 Tagen an Ratten, die durch Injektion von Triton WR 1339 eine künstliche Hypercholesterinämie zeigen, eine Verminderung des Cholesteringehaltes um 24% und der Lipämie um 18% auf. In einer Dosis von 1 mg pro Ratte auf subkutanem Wege ist sie ohne östrogene Wirkung.

209 65ΖΊ34

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Steroide der östranreihe, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

N-(CH₂)_n-0

worin R₁ und R₂, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff sind und η entweder 2 oder 3 ist, den Äthyl rest bedeuten oder, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff sind und η — 2 ist, zusammen mit dem N-Atom den Piperidin- oder Morpholinrest bilden bzw. worin R₁ und R₂ den Äthylrest bedeuten, sofern R₃ Wasserstoff und R₄ eine α-ständige Hydroxygruppe darstellen oder R₃ und R₄ zusammen Teil einer Doppelbindung sind, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. Als neue Verbindungen 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-17«-hydroxyl^1>3-^5(l0)-östratrien und sein Chlorhydrat.

3. Als neue Verbindungen 3-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-/1^1-3'^5<IO)-östratrien und sein Chlorhydrat.

4. Als neue Verbindungen 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-/:1^1>3i5(10)-¹⁶-östratetraen und sein Chlorhydrat.

5. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der östranreihe der allgemeinen Formel