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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen
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und quartären Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, Anticonvulsantia, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel (Tranquilizer).
In der deutschen Patentschrift Nr. 1049 382 sind Phenothiazinderivate der Formel II :
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beschrieben. In obiger Formel bedeuten R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylrest und X Wasserstoff oder ein Halogenatom. Eine vergleichende Untersuchung von Vertretern des erfindungsgemässen Verfahrens und Vertretern der in der oben genannten Patentschrift beschriebenen Stoffklasse hat ergeben, dass die neuen Stoffe gegenüber den vorbekannten, ähnlich gebauten Stoffen gewisse Vorteile und überraschende Wirkungen aufweisen.
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B.- methyl} phenothiazins (B) (erhalten nach dem erfindungsgemässen Verfahren) bezüglich Toxizität, spasmolytischer Aktivität, Antihistaminwirkung, anticholinergischer Wirkung und ganglienblockierender Wirkung untersucht.
Die Toxizität wurde an weissen Mäusen durch intravenöse Applikation bestimmt.
Die spasmolytische Aktivität wurde am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms inTyrodelösung bei der Acetylcholin- und der Bariumchloridkontraktur geprüft. Atropin bzw. Papaverin dienten als Standard. Als Ausdruck der Wirksamkeit wurde das Dosenverhältnis (Substanz : Standard = 1), welche den Krampf zu lösen vermochte, angegeben. Die Prüfung auf Antihistaminwirksamkeit erfolgte am Meerschweinchendarm ; als Standard diente Diphenhydramin. Die Prüfung auf anticholinergische Wirkung erfolgte am acetylcholinkontraktierten Rattenuterus und die Prüfung auf ganglienblockierende Wirkung an der Nickhaut der Katze.
Es wurden die folgenden Resultate erhalten :
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<tb>
<tb> Art <SEP> der <SEP> Prüfung <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> A <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> B <SEP> : <SEP>
<tb> Toxizität <SEP> : <SEP>
<tb> LD <SEP> mg/kg <SEP> Maus <SEP> 33,5 <SEP> 50
<tb> Spasmolyse <SEP> : <SEP>
<tb> a) <SEP> Acetylcholinkontraktur
<tb> A <SEP> bzw. <SEP> B/Atropin <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> l <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> l <SEP>
<tb> b) <SEP> Bariumchloridkontraktur
<tb> A <SEP> bzw. <SEP> B/Papaverin <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> 2,1: <SEP> l <SEP>
<tb> Antihistaminwirkung <SEP> : <SEP>
<tb> A <SEP> bzw. <SEP> B/Diphenhydramin <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP>
<tb> Anticholinergische <SEP> Wirkung <SEP> : <SEP>
<tb> Endkonzentration <SEP> A <SEP> bzw. <SEP> B,
<tb> die <SEP> 50% <SEP> igue <SEP> Hemmung <SEP> hervorruft <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 3000000 <SEP> I <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> 000
<tb> Ganglienblockierende <SEP> Wirkung <SEP> : <SEP>
<tb> Hemmung <SEP> der <SEP> Nickhautkontraktion <SEP> 65% <SEP> igue <SEP> Hemmung <SEP> SObige <SEP> Hemmung
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> A <SEP> bzw. <SEP> B <SEP> i. <SEP> v./kg <SEP> Katze <SEP> flüchtige <SEP> Wirkung <SEP> mehrere <SEP> Stunden
<tb> anhaltend
<tb>
Es ist überraschend, dass durch Einführung einer Alkylgruppe in der 3-Stellung eines 1-Alkyl-pyrrolidin-3-methyl-phenothiazins bei Erhaltung der Verträglichkeit eine generelle und teilweise erhebliche Wirkungssteigerung eintritt. Insbesondere ist es überraschend, dass die Substanz A nur eine flüchtige 65% igue Ganglienblockierung hervorruft, während die Substanz Beigne 800/oigne Ganglienblockierung bewirkt, die mehrere Stunden lang anhält.
Eine Steigerung der Antihistaminwirkung tritt nicht ein, eher eine geringe Abschwächung, doch wird dies nicht als Nachteil empfunden, da bei Tranquilizern kein besonderer Wert auf starke Antihistaminwirkung gelegt wird.
Die neuen Phenothiazine der Formel I zeigen gegenüber den Phenothiazinen der Formel II noch einen überraschenden technischen Vorteil. Werden nämlich die Salze der Phenothiazine der Formel II in fester Form oder auch in wässeriger Lösung dem Lichte ausgesetzt, so verfärben sie sich ziemlich schnell ; wässerige Lösungen zeigen nach einigen Tagen eine rote bis violette Farbe, die festen Salze sind nach einigen Wochen in gleicher Weise verfärbt.
Die Phenothiazine der Formel I bzw. ihre Salze zeigen auch nach monatelangem Stehen unter gleichen Bedingungen praktisch keine Verfärbung.
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Die neuen Phenothiazinderviate der Formel I können in an sich bekannter Weise gewonnen werden durch Umsetzen eines Phenothiazins der Formel III :
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in welcher X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt bzw. einer N-Metallverbindung eines solchen Phenothiazins mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel IV :
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35 g der Titelsubstanz, welche unter 0, 04 mm bei 168-1730C siedet. Das neue Phenothiazinderivat bildet im rohen Zustand ein gelbes Öl, das sich leicht in verdünnten Mineralsäuren löst. Nach dem Destilliren verfestigt sich dieses Öl zu farblosen Kristallen, die, aus Petroläther umkristallisiert, bei 100-101 C schmelzen. Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt werden.
Dieses schmilzt roh bei 183 - 1850C und nach dem Umkristallisieren aus abs. Aceton/abs Äthanol bei 185-187 C. Das Fumarat wird in Isopropanol hergestellt ; es schmilzt, aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, bei 166-1670C. Das Maleinat schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäure/Äther, bei 184-186 C, und das Dihydrogencitrat, nach Umkristallisation aus abs. Äthanol/abs.
Isopropanol, bei 111-I13 C.
Werden 14, 2 g der Base in 70 cm3 Äthylacetat mit 5, 77 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Äthylacetat über Nacht stehen gelassen, so erhält man N-Methyl-N-methoxysulfat in Form farbloser Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol/abs. Äther gewinnt man 16 g des bei 151 - 1530C schmelzenden quartären Salzes.
B eis piel 2 : 10-[1'-Methyl-3'-äthyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-phenothiazin.
33 g Phenothiazin werden mit : 3, 7 g Lithiumamid in 115 cm3 abs. Xylol 30 min unter Turbinieren zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 22, 4 g I-Methyl-3-äthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 cm3 abs. Xylol zugetropft. Das Ganze wird nun 45 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, filtriert die Lösung und wäscht mit Benzol das Filtrat nach. Die Xylol/Benzolschicht wird abgetrennt und mit Wasser dreimal ausgewaschen. Nach dem Trocknen über K CO engt man ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit 2n-Essigsäure ausgezogen und die vereinigten sauren wässerigen Auszüge alkalisch gemacht. Es fällt sofort ein fester Niederschlag aus. Dieser Niederschlag wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung nach dem Filtrieren verdampft.
Die zurückbleibende halbfeste Masse wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15 g des im Titel bezeichneten Phenothiazinderivates, das bei 128 - 1290C schmilzt. Das Hydrochlorid der Base wird in einem Gemisch vonÄther/Benzol mitHilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt. Es schmilzt bei 230-233 C, löst sich in Wasser, Äthanol und Aceton in der Kälte mässig, in der Hitze gut. In Chloroform ist das Hydrochlorid auch kalt gut löslich, in Benzol, Äther und Petroläther praktisch unlöslich.
Beis piel 3 : 10-[1'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-phenothiazin.
41,7 g Phenothiazin werden in 145 cm3 abs. Xylol mit 4,7 g Lithiumamid erhitzt und anschliessend mit 30, 7 g 1-Methyl-3-chlormethyl-3-propyl-pyrrolidin in 35 cm3 abs. Xyloltropfenweise versetzt. Nach 45 h Rühren und Rückflusskochen arbeitet man in der in den vorstehenden Beispielen gegebenen Weise auf.
Das neue Phenothiazinderivat, das nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 97 - 980C schmilzt, erhält man in einer Ausbeute von 45 g. Das Hydrochlorid des neuen Phenothiazins schmilzt bei 235-2370C.
Dieses löst sich in Wasser in der Kälte wenig, in der Hitze gut. In Chloroform ist es bereits kalt gut löslich, während es von Benzol, Äther und Petroläther praktisch nicht aufgenommen wird.
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setzt. Dazu gibt man innerhalb von 45 min 30, 4 g 1-Methyl-3-ss-methoxyäthyl-3-chlormethyl-pyrroli- din-hydrochlorid. Das Ganze wird 10 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in den vorstehenden Beispielen angegeben, erhält man das neue Phenothiazin als fast farbloses Öl. Dieses wird unter 0, 05 mm destilliert und geht bei 187-1950C über. Man erhält so 32 g des gewünschten Phenothiazins. Dieses wird nach einigem Stehen fest und kann dann aus Petroläther umkristallisiert werden. Es schmilzt, so gereinigt, bei 75-770C. Die Auswage beträgt 32 g, d. s. 650/0 der Theorie.
Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 205-207 C.
Das Citrat schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 133- 135 C, das Maleinat bei 119-120 C, (umkristallisiert aus Aceton/Äther), das Dihydrogenfumarat, aus Aceton/Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 113-1150C.
Beispiel5 :10-[1',3'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin.
26,2 g 3-Chlor-phenothiazin werden mit 2,6 g Lithiumamid in 150 cm3 abs. Xylol unter Turbinieren erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 80 min 16,5 g 1, 3-Dimethyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 50 cm3 abs. Xylol. Anschliessend wird das Ganze unter Rühren 44 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man 16 g des gewünschten Phenothiazins. Dieses siedet unter 0,04 mm bei 176 - 1810C und schmilzt, aus Petroläther umkristallisiert, bei 92-930C. Das Hydrochlorid des Phenothiazins schmilzt bei 201-2030C. Es löst sich gut in Wasser, Äthanol und Chloroform, wenig in kaltem Benzol, Äther und Petroläther.
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Bei s pie 1 6 : 10-[1'-Methyl-3'-äthyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-3-chlor-phenothiazin.
42 g 3-Chlor-phenothiazin werden mit 4,2 g Lithiumamid in 250 cm3 abs. Xylol unter Turbinieren erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 2 h 28,5 g 1-Methyl-3-äthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 cm ? abs. Xylol. Das Ganze wird 44 h unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält so 25 g des unter 0, 1 mm bei 183 -1900C übergehenden phenothiazins. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 208-2100C. Dieses löst sich in kaltem Wasser und kaltem Äthanol wenig, in der Hitze aber gut. Es wird von Chloroform schon in der Kälte leicht aufgenommen.
Be is pie 1 7 : 10-[1'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-3-chlor-phenothiazin.
31,2 g 3-Chlorphenothiazin werden mit 3, 1 g Lithiumamid in 160 cm3 abs. Xylol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 70 min eine Lösung von 23, 4 g 1-Methyl-3-propyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 cm3 abs. Xylol. Das Ganze wird dann 45 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in der üblichen Weise erhält man 23 g des gewünschten Phenothiazins. Dieses bildet vorerst ein farbloses bis leicht gelb gefärbtes Öl, das unter 0,06 mm bei 177 - 1830C siedet. Nach Verfestigung des Öls erhält man durch Umkristallisation aus Petroläther farblose, bei 82 - 830C schmelzende Kristalle.
Das Hydrochlorid wird in der üblichen Weise hergestellt und schmilzt, aus abs. Äthanol/abs. Äther umkristallisiert, bei 230-2330C. Es löst sich in kaltem Wasser wenig, in heissem Wasser gut. Chloroform nimmt es schon in der Kälte auf, Äther und Petroläther lösen es praktisch nicht.
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din in total 150 cm3 abs. Xylol erhält man, wenn nach den Vorschriften der Beispiele Nr. 2 uff. vorgegangen wird, 32 g des im Titel genannten Phenothiazins. Dieses siedet unter 0,03 mm bei 165-1750C.
Nach dem Destillieren verfestigt sich das fast farblose Öl und kann dann aus Petroläther umkristallisiert werden. Man erhält so farblose, bei 71 - 730C schmelzende Kristalle. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 163-1660C. Dieses ist in Wasser und Äthanol kalt löslich, ebenso in Chloroform, wenig in Benzol und praktisch unlöslich in Äther und Petroläther.
Bei s pi e 1 9 : 10-[1', 3' -Diäthyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-phenothiazin.
Verfährt man nach den Vorschriften der eingangs ausführlich beschriebenen Beispiele 2 und 3, so erhält man aus 4, 8 g Lithiumamid, 42 g Phenothiazin und 31, 4 g 1, 3-Diäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 200 cm3 abs. Xylol 34 g des gewünschten Phenothiazins. Dieses schmilzt, aus Petroläther umkristallisiert,
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Setzt man 48 g Phenothiazin, 5, 4 g Lithiumamid mit 38 g 1-Äthyl-3-n-propyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 200 cm3 abs. Xylol um und arbeitet wie üblich auf, so erhält man 43 g des gewünschten phenothiazins. Dieses siedet unter 0,05 mm bei 177-1830C. Nach dem Destillieren tritt Verfestigung ein. Die verfestigte Masse wird aus Petroläther umkristallisiert, wodurch man die reine, bei 72 - 730C schmelzende Verbindung erhält.
Das Hydrochlorid wird in Äther mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt und aus abs. Äthanol/abs. Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 161 - 1630C und löst sich leicht in kaltem Wasser und Äthanol, mässig in heissem Benzol und sehr wenig in Äther und Petroläther.
Beispiel11 :10-[1'-Äthyl-3'-ss'-methoxyäthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenothiazin.
Erhitzt man 38, 4 g Phenothiazin mit 8, 5 g Lithiumamid in 125 cm3 Dioxan 5 min unter Rühren und tropft dazu innerhalb von 45 min 40 g 1-Äthyl-3-ss-methoxyäthyl-3-chlormethyl-pytrolidin und erhitzt weitere 10 h unter Rühren zum Sieden, so erhält man nach dem Aufarbeiten 44 g des gewünschten Phenothiazins. Dieses siedet unter 0, 03 mm bei 187-1950C. Das Hydrochlorid des Phenothiazins schmilzt bei 173-1740C. Es löst sich in Wasser, Äthanol und Chloroform leicht, wenig in Benzol, Äther und Petrol- äther.
Beispiel12 :10-[1'-Äthyl-3'-Diäthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin.
Durch Umsetzen von 34, 1 g 3-Chlor-phenothiazin mit 3, 4 g Lithiumamid und anschliessend mit 23, 5 g 1-Äthyl-3-methyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 200 cm3 Xylol, erhält man nach dem Aufarbeiten 28 g des unter 0, 03 mm bei 175-1800C siedenden Phenothiazins. Das Hydrochlorid des Phenothiazins wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 192-1950C.
Beispiel13 :10-[1',3'-Diäthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin.
Durch Umsetzen von 37 g 3-Chlor-phenothiazin mit 3, 7 g Lithiumamid und anschliessend mit 27, 9 g 3-Diäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 200 cm3 abs. Xylol, erhält man nach dem Aufarbeiten 26 g des unter 0, 07 mm bei 177 - 1830C siedenden Phenothiazins. Dieses bildet ein farbloses Öl, das sich nach
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kurzer Zeit verfestigt. Aus Petroläther umkristallisiert, erhält man die reine farblose Verbindung, die bei 77-79 C schmilzt. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 205-207 C ; es löst sich gut in Wasser und Äthanol, in Aceton in der Hitze mässig.
Be is pi el 14 : 10-[1'-Äthyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl- (3') -methyl]-3-chlor-phenothiazin.
44 g Chlorphenothiazin werden mit 4, 4 g Lithiumamid in 225 cm3 abs. Benzol unter Turbinieren zum Sieden erhitzt. Dazu lässt man innerhalb von 45 min 35, 5 g 1- Äthyl-3-n-propyl-3-chlormethyl-pyrrolidin tropfen. Das Ganze wird 45 h unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann, wie in den Beispielen 2 - 3 ausführlich beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 27 g des neuen Phenothiazins, das unter 0, 1 mm bei 175 bis 1800C siedet. Das Phenothiazin verfestigt sich nach dem Destillieren und kann dann aus Petroläther umkristallisiert werden. So erhält man die reine Verbindung in Form von farblosen, bei 79 - 810C schmelzenden Kristallen.
Das Hydrochlorid des Phenothiazins kann in der üblichen Weise hergestellt werden. Es schmilzt, aus
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45 g Phenothiazin werden mit 8,5 g Lithiumamid in 125 cm3 abs. Dioxan unter Turbinieren 5 min lang zum Sieden erhitzt. Nun gibt man innerhalb von 60 min 40 g 1- Äthyl-3- ss-methoxyäthyl-3-chlor- methyl-pyrrolidin in 70 cm3 abs. Dioxan zu. Anschliessend wird das Ganze 12 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ems Wasser und engt dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther geschüttelt, die Ätherlösung abgetrennt und dreimal mit je 75 cm3 2n-Essigsäure ausgezogen. Die vereinigten wässerigen Auszüge werden mit Äther gewaschen, dann mit konz. Natronlauge versetzt und das sich ausscheidende Öl in Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und verdampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, 35 g des neuen Phenothiazins, das unter. 0, 1 mm bei 204-206 C siedet.
Werden 33,5 g des so erhaltenen Phenothiazins in 400 cm3 abs. Äther mit 38 cm3 3,8n-ätherischer Salzsäure versetzt und das Ganze 2 Tage stehen gelassen, so erhält man 33,5 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 206 - 2070C schmilzt. Das Hydrochlorid löst sich wenig in kaltem Wasser, gut in Chloroform und Äthanol, sehr wenig in Äther und Petroläther.
Beispiel16 :10-[1'-Methyl-3'-ss'-methoxyäthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin.
46 g 3-Chlorphenothiazin werden mit 8, 8 g Lithiumamid in 125 cm3 abs. Dioxan 5 min unter Rühren gekocht. Dazu gibt man tropfenweise innerhalb von 45 min eine Lösung von 39 g I-Methyl-3-ss-meth- oxyäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 70 cm3 Dioxan. Das Ganze wird 12 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 75 cm3 Wasser und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt, die Ätherschicht abgetrennt und viermal mit je 75 cm3 2n-Essigsäure ausgezogen. Die sauren wässerigen Auszüge werden mit Äther gewaschen, dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält 41 g des oben genannten Phenothiazins, das unter 0, 05 mm bei 198-204 C siedet. Das so gereinigte Phenothiazin bildet ein farbloses Öl, das bald kristallinisch erstarrt. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 89-910C. Das Hydrochlorid des Phenothiazins schmilzt bei 223 - 2250C ; es löst sich leicht in heissem Wasser, heissem Äthanol und gut in kaltem Chloroform ; in Äther und Petroläther ist es unlöslich.
Beispiel17 :10-[1'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenothiazin.
14, 15 g I-Methyl-3-n-propyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden in 30 cm abs. Pyridin in einer Rührapparatur vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 min unter Rühren und Kühlen bei - 20 bis-30 C eine Lösung von 20,6 g p-Toluol-sulfonsäurechlorid in 30 cm3 abs. Pyridin. Anschliessend rührt man 30 min bei -20 bis -300C und lässt die Temperatur dann langsam auf OOC steigen. Nun rührt man 2 h bei 0-5 C, dann noch 4 h bei Zimmertemperatur, destilliert bei möglichst tiefer Temperatur das Pyridin ab und giesst den Rückstand auf Eis. Die wässerige Lösung wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und dann mit 200 cm3 Äther ausgeschüttelt.
Die wässerige Lösung wird auf Phenolphthalein alkalisch gestellt und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit I50 cm3 Wasser gewaschen und dann über KCO getrocknet. Der Äther wird nun abdestilliert und der Rückstand, der den Tosylester darstellt, ohne weitere Reinigung weiter verwendet. Das Pikrat des Tosylesters kann in Isopropanol hergestellt werden ; es schmilzt bei 151, 5-152, 5 C.
In einer Rührapparatur werden 18, 1 g Phenothiazin in 25 cnr abs. Pyridin vorgelegt. Die Luft wird durch Stickstoff verdrängt. Nun gibt man I, 77 g Lithiumamid zu und erwärmt unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre auf 900C. Das Lithiumamid geht unter Ammoniakentwicklung in Lösung. Man rührt 10 min bei 95 - 1050C und anschliessend noch 20 min. bei 125-1330C. Nun wird auf 200C abgekühlt
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und unter Rühren der Tosylester, gelöst in 25 cm3 abs. Pyridin, innerhalb von 10 min zugetropft. Anschliessend erwärmt man auf 90 C, wobei die Kondensation unter Wärmeentwicklung einsetzt. Nachdem die Reaktion beendet ist, erwärmt man noch 15 min zum Sieden und kühlt dann auf 200C ab.
Der Ansatz wird auf Eis gegossen und dann mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Der ausgefallene schmierige Niederschlag wird von der wässerigen Phase abgetrennt und in 60 cm3 Eisessig gelöst. Man verdünnt mit 150 cm3 Wasser und saugt dann ab (es werden so 8 g unverändertes Phenothiazin zurückgewonnen). Das Filtrat wird alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über KCO getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhält 17,5 g der Titelsubstanz. Diese fällt vorerst als Öl an, kristallisiert dann aber nach einiger Zeit durch. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man das reine, bei 97-98 C schmelzende Phenothiazin. Es stimmt in allen seinen
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sulfochlorid in 70 cm3 abs. Pyridin in den p-Tosylester übergeführt.
(Arbeitsweise und Aufarbeitung wie in Beispiel 17 beschrieben. ) Die Ausbeute beträgt 26 g. Der so erhaltene Tosylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 44-470C.
19,3 g Phenothiazin werden mit 1, 9 g Lithiumamid in 30 cm3 abs. Pyridin in das Lithiumsalz übergeführt. Dazu gibt man 25 g des oben erhaltenen Tosylesters in 25 cm3 abs. Pyridin und erhitzt das Ganze auf 100 C, wobei unter Selbsterwärmung die Kondensationsreaktion beginnt. Man erhitzt nach Abklingen der Reaktion noch 15 min zum Sieden und kühlt dann auf 200C ab. Das Ganze wird mit Wasser versetzt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser gut geschüttelt, die Ätherlösung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird nun sechsmal mit 50 cm3 2n-Essigsäure ausgezogen und die vereinigten wässerigen Auszüge mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet und verdampft.
Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, 10 g des unter 0, 08 mm bei 203-207 C siedenden Phenothiazins. Das mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid des neuen Phenothiazins schmilzt nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol/abs. Äther bei 174-175 C.
In der gleichen Weise, wie oben beschrieben, erhält man das 10-[I'-Methyl-3'-S'-methylmercap- toäthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin, das unter 0, 05 mm bei 205-208 C siedet und dessen Hydrochlorid bei 163 - 1640C schmilzt.