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Verfahren zur Herstellung substituierter Amide fettaromatischer Monocarbonsäuren
Amide aliphatischer, aromatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, deren Amidstickstoff
durch aminhaltige Reste substituiert ist, sind bereits bekannt. Sie finden teils
als Netzmittel, teils als lokalanästhetisch wirkende Mittel Verwendung. Es wurde
nun überraschenderweise gefunden, daß gleichartig substituierte Amide, die sich
von fettaromatischen Monocarbonsäuren ableiten, neue wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Sie stehen dem Atropin nahe, zeichnen sich aber infolge ihrer Amidstruktur durch
größereBeständigkeit gegenüber den esterartig gebundenen Gliedern der Atropinreihe
aus. Wie Atropin zeigen sie eine erhebliche krampflösende Wirkung, besonders an
der glatten Muskulatur des Darmes. Die neuen Verbindungen wirken jedoch nicht nur
neurotrop, ähnlich wie Atropin, sondern auch muskulotrop wie Papaverin. Dabei treten
die meist unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins in den Hintergrund oder fehlen
auch ganz.. Atropin ist bekanntlich der Tropasäureester eines Arninoalkohols, des
Tropins. Es war durchaus überraschend, daß den vorliegenden Amiden eine ähnliche
Wirkung zukommt. Da sowohl der Säurerest wie der basisch substituierte Amidrest
eine mannigfache Abwandlung erlauben, ist damit eine große Gruppe interessanter
Verbindungen der Therapie erschlossen. Durch Überführung in die quaternären Ammoniumverbindungen
kann in manchen Fällen die Wirkung noch gesteigert ,werden.
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ZurHerstellung der neuen Amide setzt man entweder fettaromatische
Monocarbonsäuren odrr ihreSubstitutionsprodukte oderDerivate mit Alkylendi- und
-triaminen mit einer primären bzw. sekundären und mindestens einer tertiären Aminogruppe
und mindestens aKohlenstofFätomen im Alkylenrest um oder läßt auf Metallsalze fettaromatischer
Monocarbonsäureamide oder ihrer Substitutionsprodukte reaktionsfähige Ester entsprechender
Aminoalkohole einwirken und führt gegebenenfalls die erhaltenen Basen nach bekannten
Methoden in ihre entsprechenden Ammoniumverbindungen über.
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Als Säurekomponenten kommen z. B. die Phenylessigsäure, die Mandelsäure,
die Tropasäure, die Diphenylessigsäure, die Triphenylessigsäure, die Diphenyloxyessigsäure,
die Hydrozimtsäure, die Phenylmilchsäure, ferner durch Alkyl, Alkylen, Halogen,
Aryloxy, Alkoxy usw. substituierte fettaromatische Monocarbonsäuren in Betracht.
Der Amidstickstoff kann beliebige aminhaltige Reste und neben diesen Wasserstoff
oder neutrale Reste, wie z. B. Alkyl, tragen.
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Unter reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen sind vor allem. diejenigen
der Halogenwasserstoffsäuren
zu verstehen; doch können ebensogut
solche der Arylsulfonsäuren u. dgl.. Verwendung finden. Bei ihrer Einwir-. kung
auf Metallsalze fettaromatischer Motzcarbonsäureamide kommen insbesondere Ne@' Alkalisalze
der Amide in Betracht.
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Die neuen Verbindungen sollen therapeu-°' tische Verwendung finden.
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Beispiel i 4oTeile a,a,a-Diphenyloxyessigsäuremethylester und 2o Teile
2-Diäthylaminoäthylamin werden ? Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man das
Reaktionsprodukt in Äther aufnimmt. Die neue Base wird mit verdünnter Säure ausgezogen
und aus der wäßrigen Lösung mit Alkali gefällt. Das a, a, a-Diphenyloxyessigsäure-2-diäthylaminoäthylamid
scheidet sich zuerst als Öl aus, das aber bald erstarrt. Aus Alkohol umkristallisiert
schmilzt es bei 104 bis 105' (k). Der Schmelzpunkt des farblosen Hydrochlorides
beträgt 178 bis 179° (k). Mit Dimethylsulfat und Methyljodid entstehen kristallisierte
Additionsprodukte, Schmelzpunkt des jodinethylates 194 bis 1956 (k).
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Beispiel 2 23 Teile Diphenylessigsäure und 4o Teile Thionylchlorid
werden unter Rückflußkühlung i Stunde zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten und
verdampft denThionylchloiidüberschuß im Vakuum. Der Rückstand wird in absolutem
Benzol gelöst und unter Eiskühlung mit einer benzolischen Lösung von 9 Teilen 2-Dimethylaminoäthylamin
vorsichtig gemischt. Nach beendeter Reaktion wird mit verdünnterSalzsäure ausgeschüttelt,
derwäßrige Anteil mit Natriumcarbonat versetzt und der entstandene weiße Niederschlag
der neuen Base abgenutscht. Diphenylessigsäure-2-dimethylaminoäthylämid kann aus
Essigester umkristallisiert werden und schmilzt bei 1o8 bis 1o96.
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Beispiel 3 29 Teile Triphenylessigsäurechlorid werden inToluollösung
mit 23Teilen 2-Diäthylaminoäthylarnin erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit
verdünnter'Salzsäure ausgeschüttelt und die wässerige Lösung mit Natriumcarbonatlösung
versetzt. Triphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylamid scheidet sich als
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ab, das aber bald kristallin erstarrt. Es kann aus Essigester umkristallisiert
werden und schmilzt bei 162 bis 1636.
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Beispiel 4 21 TeileDiphenylessigsäureamid und 4Teile Natriumamid werden
in Zoo Teilen Toluol 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nun fügt man
langsam die berechnete Menge Chloräthyldiäthylamin hinzu. und erhitzt bis zur beendeten
Reaktion weiter.
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erkaltete Toluollöstinz wird mit ver-
| ';.'"tnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der |
| w'Mierten wässerigen Lösung die neue Base |
| "#I'ih üblicher Weise abgeschieden. Das Diphenyl- |
essigsaure - 2 - ctiatnylaminoatnyiamict uiiaet farblose Kristalle vom F. 946. Sein
Hydrochlorid schmilzt bei i441/26, sein jodmethylat bei 167 bis 168' und sein Chlormethylat
bei 98 bis 996.
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Man kann die gleiche Base z. B. auch durch Erhitzen von Diphenylessigsäure
mit 2-Diäthylaininoäthylamin auf -oo' gewinnen. Beispiel 5 Auf eine Lösung von 23
Teilen Diphenylessigsäurechlorid in Benzol läßt man eine benzolische Lösung von
26 Teilen 3-Diäthylaminopropylainin (-i) (vgl. Patent 537 1o4, S. 3, Zeilen 44 bis
5o und 559 500, S. 2, Zeilen 27 u. ff.) einwirken. Nach beendeter Reaktion wird
mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der wässerigen Lösung durch Zugabe
von Natronlauge Diphenylessigsäure-3-diäthylaminopropylamid gefällt. Die neue Base
siedet bei 175 bis 18o° unter o,oi inm Druck und schmilzt bei 891/2 bis 9i6,
ihr Hydrochlorid bei 1251/2 bis 1,261/.,b, ihr jodmethylat bei 167 bis 1696 und
ihr Chlormethylat bei i241/ bis 1251/,6.
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Beispiel 6 Man läßt 25,5Teile a,a-Diphenyl-a-acetoxyacetylchlorid
unter Kühlung auf 27,9 Teile 2,2-Diinethyl-3-diäthylalninopropylainin (vgl. C- 1933,
Ih 744) in Gegenwart von Petroläther einwirken, kocht i Stunde unter Rückfluß,kühlt
die Lösung, wäscht sie mit Wasser und entzieht ihr das a, a-Diplienyl-a-acetoxyessigsäure
- 2,2 - dimethyl - 3 - diäthylaminopropylamid durch Ausschütteln mit verdünnter
Säure. Die wässerige Lösung wird mit Soda versetzt unddieabgeschiedeneacetylierte
Base in alkoholischer Lösung mit der molekularen Menge konzentrierter Kalilauge
verseift. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand ausgeäthert und aus der
ätherischen Lösung das Lösungsmittel vertrieben. Bei der Destillation im Vakuum
geht das a, cc-Diphenyl-a-oxyessigsäure-2,2-dimethyl-3-diäthylaminopropylamid bei
Kpo,o5 178 bis 1796 über und erstarrt nach der Behandlung mit Petroläther. Die neue
Base schmilzt bei 78 bis 796. Sie ist in Säuren leicht löslich. Beispiel 7 13 Teile
Acetyltropasäurechlorid werden in benzolischer Lösung mit 15 Teilen 2-Diätliylaminoäthylalnin
umgesetzt. Hierauf schüttelt
man mit verdünnter Salzsäure aus, trennt
die %vässerige Schicht ab und fällt die neue Base mit Kaliumcarbonat. Sie wird ausgeäthert
und die über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherlösung verdampft. Acetyltropasäure-2-diäthylaminoäthylamid
hinterbleibt als hellgelbes Öl. Kocht man dieses mit verdünnter Salzsäure, so wird
die Acetylgruppe abgespalten, und man gewinnt das Tropasäure-2-diäthylaminoäthylamid
als Öl, das mit einem Molekül Kristallwasser krisfallisiert und den Schmelzpunkt
von 47 bis 48° zeigt. Beispiel 8 Auf eine Lösung von 11,5 Teilen Diphenvlessigsäurechlorid
in Benzol läßt man eine berizolische Lösung von 2o,6 Teilen N-2-Di-'ithvlaininoäthyl-N-benzylamin
(vgl. Patent 559500, S.3, Zeilen 53 bis 58) einwirken. Nach beendeter Reaktion
wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wässerige Lösung nach Zugabe
von Kaliumcarbonatlösung ausgeäthert. Die über Kaliumcarbonat getrocknete ätherischeLösung
wird verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Diphenylessigsäure-N- 2
-diäthylaminoäthyl-N-benzylamid siedet bei 187° unter o,oi5mm Druck. Beispiel 9
Auf eine Lösung von 23 Teilen Diphenylessigsäurechlorid in Benzol- läßt man eine
benzolische Lösung von 27,2 Teilen N-2-Diäthylaminoäthyl-N-äthylamin (vgl. Patent
537104, S.2, Zeilen 30 u. ff.) einwirken. Nach beendeter Reaktion
wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wässerige Lösung nach Zugabe
von Kaliumcaruonatlösung ausgeäthert. Die über Kaliumcarbonat getrocknete ätherischeLösung
wirdverdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Diplienylessigsäure- N-
2-diäthylaminoäthyl-N-äthylamid bildet ein hellgelbes Öl und siedet bei 158 bis
16o° und o,oi mm Druck. Beispiel io Auf eine Lösung von 23 Teilen Diphenylessigsäurechlorid
in Benzol läßt man eine benzolische Lösung von 34 Teilen Di-n-butylaininoiithvlamiii
(vgl. Patent 537 10d, S.3, Zeilen 37 bis 43) einwirken. Nach beendeter Reaktion
wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die wässerige Lösung alkalisch gemacht
und ausgeäthert und aus der getrockneten ätherischen Lösung das Lösungsmittel vertrieben.
Bei der Destillation geht Diphenylessigsäure-2-di-n-butylaminoäthvlämid bei Kp",oo5
i70 bis 18o° über und.erstarrt nach kurzerZeit. Die neueBasesclimilzt bei 56 bis
58°.
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In ähnlicher Weise wie in den vorangehenden Beispielen können z. B.
auch das Diphenylenoxyessigsäure- 2 -diätlivlaminoäthylamid (F. 125 bis i26°, Hydrochlorid
F. 215 bis 2i7°), das Acetylbenzilsäure-2-diäthvlaminoäthylamid (F.72bis73°), das
a-Phenyla - methoxyessigsäure -:2 - diäthylaminoätliylamid (Kp_ 16o bis 162°), das
a-Phenyla, a - diäthylessigsäure- 2 -diäthylaminoäthylamid (KP"" 124 bis 126°, Hydrochlorid
168 bis 169°), das Mandelsäure-2-diäthylaminoäthylamid (F. 79 bis 8o°, Hydrochlorid
F.161 bis 162°), das Dihydrozimtsäure-2-diäthylaminoäthylamid (Kpo,os i26bis 127°),
das Plienylessigsäure-2-piperidinoäthylamid (I'. 57°, Kpo,ois 122', Jodmetyhlat
F. 94 bis 95°), das Phenylessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylamid (Kp",og 121'),
das Diphenylessigsäure-2-piperidinoäthylamid (F. 78 bis 8o°) und das Diphenvlessigsäure-di
- (2-piperidinoäthvl)- amid (F. 77 bis 78°) gewonnen werden.