AT222815B

AT222815B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tropasäureestern

Info

Publication number: AT222815B
Application number: AT159660A
Authority: AT
Inventors: Alberto Vecchi; Gaetano Melone; Giulio Maffii; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1959-03-16
Filing date: 1960-03-01
Publication date: 1962-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tropasäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tropasäureestern.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R einen niederen aliphatischen Alkylrest, der 1 - 8 C-Atome enthält, bedeutet.

Foster und Ing (J. Chem. Soc. [1956], S. 938) behaupteten, dass sieMethylatropin (R=CH) synthetisch hergestellt hätten. Die Verfasser erkannten jedoch (J. Chem. Soc. [1957], S. 925-6), dass sie tatsächlich das a-Benzyllactat desTropins synthetisch hergestellt hatten, weil das als a-Methyltropasäure angenom- mene Ausgangsmaterial tatsächlich a-Benzylmilchsäure war.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Ester werden aus Tropasäurederivaten der Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, hergestellt. Wegen der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Molekül können die Ausgangs-Tropasäuren als Racemate sowie als optisch aktive Formen vorliegen. Durch das vorliegende Verfahren kann man daher racemische und optisch-aktive Tropasäureester, entsprechend dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Atropin, je nach dem ausgewählten Ausgangs-Tropasäurederivat, darstellen. Indem die neuen Tropasäureestern sich wirksamer als Atropin erwiesen, besitzen sie auch die vorteilhafte Eigenschaft, dass die aus optisch-aktiven Tropasäurederivaten dargestellten Ester keine Racemisierung erleiden, wie im Falle von Atropin.

Es ist bekannt, dass Atropin als Racemat verwendet wird, da die synthetisch dargestellten, optisch-aktiven Atropine leicht eine Racemisierung erleiden. Die neuen Tropasäureester, wie viele Alkaloide und ihre synthetischen Analoga, sind dagegen wesentlich wirksamer in ihrer optisch-aktiven als in ihrer racemischen Form.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Tropasäureester ist dadurch gekennzeichnet, dass marteine Mischung von äquimolekularen Mengen Tropin und eines a-Phenyl-a-alkyl-ss-acetoxypropionsäure- chlorids der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, bei 100 - 1500C 1 - 5 Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels erhitzt, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, ein Alkalihydroxyd oder - carbonat bis zu alkalischer Reaktion hinzufügt, die ätherische Lösung durch Zusatz von HC1 ansäuert, den Niederschlag sammelt und in Wasser auflöst, die Lösung zu PH 2 einstellt und 10-12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt, wobei die Acetylgruppe gespalten wird.

Die Lösung wird dann durch Zu- satz eines Alkalihydroxyds oder-carbonats alkalisiert, mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft.
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säureanhydrid umgewandelt, die Mischung in Wasser gegossen, mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft.

Die dargestellte K-Phenyl-a-alkyl-ss-acetoxypropionsäure wird in das entsprechende Säurechlorid durch Rückfluss mit Thionylchlorid umgewandelt, das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. a-Alkyltropasäure wird hergestellt, indem man von Monoäthyl- < x-phenyl-a-alkylmalonat ausgeht und dieses mit Thionylchlorid behandelt, wobei sich &alpha;-Phenyl-&alpha;-alkylmalonylchloridäthylester bildet, der wieder durch Einwirkung von Natriumborhydrid zu Alkyltropat reduziert wird. Letzteres wird am Rückfluss mit lolliger wässeriger Natriumhydroxydlösung zu a-Alkyltropasäure hydrolysiert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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81 g Monoäthylphenylmethylmalonat werden vorsichtig mit 81 ml Thionylchlorid gemischt und 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Der Überschuss an Thionylchlorid wird bei reduziertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 57, 5 g (66ci, bezogen auf den rohen Monoester) a-Phenyl-
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Zu einer gut gerührten Suspension von 13, 4 g Natriumborhydrid in 135 ml wasserfreiem Dioxan wird langsam während etwa einer Stunde eine Lösung von 57, 5g &alpha;-Phenyl-&alpha;-carbäthoxypropionylchlorid in
250 ml wasserfreiem Dioxan hinzugefügt. Das Gemisch wird dann 2 1/2 Stunden lang auf einem Ölbad am Rückfluss gehalten.

Nach Abkühlen des Gemisches wird dieses vorsichtig in 500 ml Eiswasser eingegossen, wobei Sorge zu tragen ist, dass die Temperatur 250C nicht überschreitet. Daraufhin wird Chlorwasserstoffsäure bis zu einem PH von ungefähr 4 zugefügt und das Gemisch mit viermal 200 ml Äthyl- äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden bis zu neutraler Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem Claisen-Kolben bei 130-1320C/2 mm Hg destilliert. Es werden 36 g (7'f/o) eines klaren farblosen Öles erhalten.

&alpha;-Methyltropasäure:
36 g Äthyl-a-phenyl-a-hydroxymethylpropionat werden am Rückfluss während 5 Stunden unter raschem Rühren mit 720 ml einer 10%ig wässerigen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Äthyläther extrahiert, die wässerige Schicht mit HC1 angesäuert und das abgetrennte Öl mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand im gleichen Volumen wasserfreiem Benzol gelöst. Die Benzollösung wird unter Rühren und Kühlung in 5 Volumen Petroläther eingegossen. Es scheidet sich ein Öl ab, welches nach fortgesetztem Rühren und Kühlen auskristallisiert. Die weissen Kristalle werden gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 21, 5 g (70%), Fp : 86-870C.

Beispiel 2 : Trennung der a-Methyltropasäure in ihre optischen Antipoden a) (-)-ct-Methyltropasäure :
Einer Lösung von 100 g KL-&alpha;-Methyltropasäure und 185 g Chinin in 450 ml warmem absolutem Äthanol werden 450 ml destilliertes Wasser zugesetzt und die Mischung 5 Minuten auf siedendem Wasserbad erhitzt. Nach 24 Stunden bei Zimmertemperatur wird der kristalline Niederschlag gesammelt, mit 50% Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 118 g Chininsalz der (-)-a-Methyltropasäure, Schmp. 179, 50, Mg-120, 7 (c = 2, Äthanol).

Durch Umkristallisieren aus 50N Äthanol und dann aus einer 9 : 1 Mischung von Äthylacetat und 95% Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 185-186 ,
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Das obige Chininsalz der (-)-&alpha;-Methltropasäure (60 g) wird in 400 ml Wasser suspendiert und bis PH 1 unter Kühlung mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dreimal mit Äthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser gewaschen, über Natrinmsulfat getrocknet und zur Trockne abge-
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b) (+)- < x-Methyltropasäure :
Einer warmen Lösung von 13, 51 g DL-&alpha;-Methyltropasäure in 54 ml absolutem Äthanol werden 20, 6 g Brucin in 54 ml warmem Wasser zugesetzt.

Die Mischung wird zum Rückfluss erhitzt, wobei alles in Lösung geht, und über Nacht stehen gelassen. Der abgeschiedene Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt, im Vakuum getrocknet und aus einer l : l Mischung von Äthylacetat und 95% Äthanol umkristalli-
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sation des Chininsalzes der (-)-&alpha;-Methyltropasäure nach Abscheidung der freien Säure durch Ansäuern dargestellt werden.

Das Brucinsalz der (+)-&alpha;-Methyltropasäure wird, wie oben für das Chininsalz der (-)- < x-Methyltropa- säure beschrieben, behandelt. Das dargestellte rohe Produkt wird aus Benzol/Petroläther (1 : 1) umkristallisiert ; man erhält farblose Nadeln, die bei 88-90 C schmelzen LëxJg +270 (c = Äthanol).

Beispiel 3 : DL-, D- und L-&alpha;-Phenyl-&alpha;-methy-ss-acetoxypropionsäurechlorid
Eine Mischung von 13,5 g DL-&alpha;-Methyltropasäure und 27 ml Acetylchlorid wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt, dann wird das überschüssige Acetylchlorid im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird mit 70 ml Thionylchlorid behandelt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Claisen-Kolben destilliert, wobei 11, 2 g DL-&alpha;-Phenyl-&alpha;-Methyl-ss-acetoxy propionsäurechlorid erhalten werden ; Schmp. 113-1160/1 mm. Das destillierte Produkt erstarrt beim Stehen und wird aus 70ml Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 10, 6 g (59% d. Th.), Schmp. 66-69 .

Die (+)-und (-)-Isomeren werden aus (+)-und (-)-ct-Methyltropasäure hergestellt, wie für das DLIsomere beschrieben. Die (+)-und (-)-Formen werden nicht aus dem Claisen-Kolben destilliert und in reinem Zustand isoliert, sondern als solche für die folgende Kondensation mit Tropin gebraucht.
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warmem Wasser und dann mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird bis PH 9 durch Zusatz einer gesättigten Natriumcarbonatlösung eingestellt, mit Äthyläther extrahiert und der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bis zu saurer Kongorot-Reaktion durch Behandeln mit einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasserstoff angesäuert, wobei sich ein dickes Öl ausscheidet, das vom Äther dekantiert und in Wasser aufgelöst wird.

Zwei Tropfen von 10% iger Salzsäure werden dieser Lösung zugesetzt und die Mischung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat wird dann zugesetzt, das abgeschiedene Öl mit Äthyläther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bis zu 20 ml konzentriert. Unter Kühlung und Reibung fällt das a-Me-
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Ber. C 71, 25 ; H 8, 30 ; N4, 61. Gef. C 71,04; H 8,29; N 4,79.

(-)-ct-Methylhyoscyamin [Tropinester der (-)-a-Methyltropasäure]
Eine Mischung von 3, 74 g Tropin, 6, 24 g (-)-&alpha;-Fhenyl-&alpha;-methyl-ss-acetoxypropionsäurechlorid und 4 ml wasserfreiem Toluol wird 4 Stunden bei 120 - 1250C erhitzt, dann abgekühlt, mit 65 ml Wasser behandelt und bis pil 1 mit 10% Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Äthyläther extrahiert, die wässerige Schicht mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung behandelt und mit Äthyläther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bis PlI 1 mit einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasserstoff angesäuert.

Der Äther wird abdekantiert und der ölige Rückstand mit Wasser behandelt, mit le Salzsäure angesäuert und 15 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wird mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung alkalisiert, mit Äthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasserstoff angesäuert. Der Äther wird abdekantiert, das rückständige Öl mit siedendem Äthylacetat unter Zugabe von
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Claims

NachPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tropasäureestern der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R einen niederen aliphatischen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von äquimolekularen Mengen Tropin und eines α-Phenyl-α-alkyl-ss-acetoxy propionsäure- chlorids der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher R die obige Bedeutung hat, bei 100 - 1 ; :

j00C 1 - 5 Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels erhitzt, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, ein Alkalihydroxyd oder - carbonat bis zu alkalischer Reaktion hinzufügt, die Lösung mit einem inerten, in Wasser unlöslichen Lösungsmittel extrahiert, die Lösung durch Zusatz von HCI ansäuert, den Niederschlag sammelt und in Wasser auflöst, die Lösung ansäuert, 10 - 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt und durch Zusatz einesAlka1ihydroxvds oder -carbonats alkalisiert, mit einem inerten, in Wasser unlöslichen Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel zur Trockne eindampft.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung a-Phenyl- -a-methyl-ss-acetoxypropionsäurechlorid verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbin- EMI4.3 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung (-)-α-Methyl-α-phenyl-ss-acetoxypropionsäurechlorid verwendet.