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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoindanen und deren Salzen
Unter dan Indanen sind bereits zahlreiche therapeutisch gut wirksame Verbindungen bekannt. Es haben z. B. S-Aminaindane der allgemeinen Formel
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einen heterocyclischen Ring bewirkt sein kann, spasmolytische Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt. Ferner treten bei diesen Verbindungen lokalanästhetische Wirkungen auf. Ausserdem sind eine Reihe dieser Stoffe Coronargefässerweiterer. Man kennt bei den abgewandelten Aminoindanen Verbindungen mit analeptischer und analgetischer Wirkung.
Es wurde nun gefunden, dass man in überraschend glatter Reaktion und mit guten Ausbeuten zu bisher nicht beschriebenen N-substituierten l- (Hydroxylaryl)- bzw. l- (Hydroxylaralkyl)-3-Aminoindanen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Mono- oder Dicarbonsäurerest, Rz Wasserstoff oder die OH-Gruppe in freier oder veresterter Form, Z eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe und Am eine disubstituierte Aminogruppe bedeuten, deren Substituenten entweder gleiche bzw. verschiedene niedere Alkyle sind, die ihrerseits wiederum durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, oder mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie z.
B. den Piperidin-, Pyrrolidin-oder Morpholinring, bilden, gelangt, indem man Aminoindane der allgemeinen Formel
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worin Z und Am die oben angegebene Bedeutung haben, X einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und Y
Wasserstoff oder einen O-Alkyl-, 0-Aryl-oder 0-Aralkylrest bedeuten, einer Ätherspaltungsreaktion, wie sie dem Fachmann aus dem Handbuch "Methoden der organischen Chemie"von Houben-Weyl bekannt ist, i z. B. einem Kochen mit Mineralsäuren, Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid oder auch bei bestimmten Äthern (Benzyläther) einer katalytischen Hydrogenolyse, unterwirft. Durch einen Handversuch kann leicht die für einen bestimmten Äther günstigste Methode ermittelt werden.
Gewünschtenfalls können die phenolischen
OH-Gruppen dieser neuen Verbindungen anschliessend in an sich bekannter Weise, z. B. nach der Methode von Schotten-Baumann, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, verestert werden. Besonders geeignet zur
Veresterung sind vor allem die aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Diäthylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Bernsteinsäure u. ähnl. Säuren. Aber auch die Veresterung mit aromatischen Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure,
Phenylessigsäure u. a., ist vorteilhaft durchführbar.
Die neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen Aminoindane, die in dem in l-Stellung befindlichen aromatischen Rest durch wenigstens eine freie oder veresterte phenolische OH-Gruppe substituiert sind, sind pharmakologisch wirksame Substanzen. Sie besitzen beispielsweise sehr gute coronargefässerweiternde
Eigenschaften.
In der folgenden Tabelle sind. die Coronardilatationen von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (I-VII), bestimmt an Kaninchen (Haustier) nach der Methode von E. Busch am Ganztier (Naunyn-
Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharm., 237 [1960], Seiten 565-573) zusammengestellt und bekannten Verbindungen (VIII-X) sowie den bisher bekannten Handelspräparaten (XI und XII) vergleichend gegen- übergestellt worden :
Tabelle :
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<tb>
<tb> LDg <SEP> Coronardilatation <SEP> in <SEP> % <SEP> und <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in
<tb> (mg/kg <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> verabfolgter <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> : <SEP>
<tb> Maus) <SEP> : <SEP> Nr. <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> :
<SEP> mg/kg <SEP> Dauer <SEP> mg/kg <SEP> Dauer <SEP> mg/kg <SEP> Dauer
<tb> I <SEP> l- <SEP> (p-Hydroxyben- <SEP>
<tb> zyl) <SEP> -3-diäthyl- <SEP>
<tb> aminoindanhydrochlorid <SEP> 76. <SEP> 3 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 2
<tb> n <SEP> l- <SEP> (m-Hydroxyben- <SEP>
<tb> zyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 91 <SEP> 2 <SEP> ISO <SEP> 3
<tb> III <SEP> l- <SEP> (o-Hydroxyben- <SEP>
<tb> . <SEP> zyl) <SEP> -3-diäthyl- <SEP>
<tb> aminoindanhydrochlorid <SEP> 51 <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 3
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung) :
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<tb>
<tb> LDSO <SEP> Coronardilatation <SEP> in <SEP> % <SEP> und <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in
<tb> (mg/kg <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> verabfolgter <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> : <SEP>
<tb> Maus) <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Nr.:
<SEP> Substanz: <SEP> mg/kg <SEP> Dauer <SEP> mg/kg <SEP> Dauer <SEP> mg/kg <SEP> Dauer
<tb> IV <SEP> l- <SEP> (p-Hydroxyphenyl) <SEP> -3-diäthylaminoindanhydrochlorid
<tb> (F. <SEP> =217-220 C) <SEP> 76, <SEP> 3 <SEP> 45 <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 2
<tb> V <SEP> l- <SEP> (p-Hydroxyphenyl) <SEP> -3-diäthylaminoindanhydrochlorid
<tb> (F.
<SEP> = <SEP> 240-241 C) <SEP> 72 <SEP> 2 <SEP> 115 <SEP> 5
<tb> VI <SEP> l- <SEP> (p-Acetoxyphenyl) <SEP> -3-diäthylaminoindanhydrochlorid <SEP> 82 <SEP> 2 <SEP> 130 <SEP> 5 <SEP> 145 <SEP> 7
<tb> VII <SEP> l- <SEP> (p-Heptanolyloxyphenyl) <SEP> -3-di- <SEP>
<tb> äthylaminoindanhydrochlorid <SEP> 38 <SEP> 3 <SEP> 93 <SEP> 4 <SEP> 155 <SEP> 7
<tb> VIII <SEP> l- <SEP> (p-Methoxyben- <SEP>
<tb> zyl) <SEP> -3-dimethylaminoindanhydrochlorid <SEP> 48,5 <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 46 <SEP> 2
<tb> IX <SEP> l- <SEP> (p-Äthoxybenzyl)-3-dimethylaminoindanhydrochlorid <SEP> 68, <SEP> 8 <SEP> 53 <SEP> 1
<tb> X <SEP> l- <SEP> (p-Äthoxyphehyl) <SEP> -3-diäthylaminoindanhydrochlorid
<tb> (F.
<SEP> =157.5-159 C) <SEP> 53,8 <SEP> 42 <SEP> 2 <SEP> 52 <SEP> 3
<tb> XI <SEP> 4, <SEP> 9-Dimethoxy-
<tb> - <SEP> 7-methyl-5-H- <SEP>
<tb> -furo- <SEP> (3,2g)
<tb> (1)-benzopyran-
<tb> - <SEP> 5-on <SEP> 30,6 <SEP> 28 <SEP> 2 <SEP> 55 <SEP> 3
<tb> XII <SEP> Papaverinhydrochlorid <SEP> 39, <SEP> 6 <SEP> 49 <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
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Die neuen phenolischen Indanamine sind zur Herstellung von Mischpräparaten mit andern, in wässeri- ger Lösung basisch reagierenden Arzneimitteln, wie z.B. mit 16α-Methyl-9α
-fluor-prednisolon-21-sulfat- natrium, oder mit wasserlöslichen, basischen Theophyllinpräparaten besonders gut geeignet, da diese
Aminoindanverbindungen mit freier phenolischer OH-Gruppe auch in alkalischem Milieu, nämlich unter ! Phenolatbildung, gelöst werden können. Die Herstellung solcher Mischpräparate ist ebenfalls möglich, wenn die phenolische OH-Gruppe mit einer Dicarbonsäure, wie z. B. mit Bernsteinsäure, verestert ist, da dann die zweite freie Carboxylgruppe der Dicarbonsäure zur Salzbildung befähigt ist. Derartige Lösung- effekte treten aber mit den Ausgangsstoffen infolge der dort veräthert vorliegenden OH-Gruppen nicht auf.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind praktisch wasserunlöslich. Um sie aber, wie bei
Therapeutika üblich, in wässeriger Lösung anwenden zu können, kann man sie gegebenenfalls mit Basen bzw. Säuren in die physiologisch vertretbaren Salze überführen.
Die Salzbildung an der phenolischen OH-Gruppe erfolgt zweckmässigerweise mit den Hydroxyden der
Alkali- oder Erdalkalimetalle..
Ist jedoch die phenolische OH-Gruppe mit einer Dicarbonsäure verestert, so kann die noch freie Carb- oxylgruppe in ein Salz, beispielsweise in ein Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Äthanolamin-, Diäthylamin-, Morpholin-, Methylglucamin- usw. -Salz übergeführt werden.
Ausserdem kann auch am Stickstoffatom der Aminogruppe der erfindungsgemäss hergestellten Sub- stanzen, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Malein-, Fumar- und
Malonsäure sowie ähnlichen Säuren, eine Salzbildung herbeigeführt werden.
Die jeweils gewählte Art der Salzbildung wird in Abhängigkeit vom Verwendungszweck der erfin- dungsgemäss hergestellten Substanzen gewählt.
Beispiel 1:7,5 g 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid (F. = 214, 5-216, 50C) werden in 150 cm3 48% iger Bromwasserstoffsäure suspendiert und in einer Stickstoffatmosphäre mehrere
Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten saugt man das rohe 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindansalz ab, trägt es in
Wasser ein und erhält mittels Natriumbicarbonatlösung die freie Base, die durch Extraktion mit Methylen- chlorid abgetrennt wird. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die
Methylenchloridlösung bis auf ein kleines Restvolumen eingeengt, dem man ätherische Salzsäure zusetzt, wobei das 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid in fast reiner Form ausfällt. Durch Zu- satz von trockenem Äther wird die Fällung schliesslich vervollständigt. Die Ausbeute an l- (p-Hydroxyphe- nyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid beträgt so 85%d. Th. Das Hydrochlorid wird zwecks weiterer Reinigung aus Methanol mit Äther umgefällt und hat nach dem Trocknen bei 60 C im Vakuum, wobei 2 Mol
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Eine l, 61aigre wässerige Hydrochloridlösung hat einen pH-Wert von 5,7. Setzt man die in Aceton gelöste freie Base mit einer äquivalenten Menge wässeriger Natriumhydroxydlösung um und entfernt anschliessend das Aceton durch Verdampfen, so erhält man eine klare, wässerige l- (p-Hydroxyphenyl)- - 3-diäthylaminoindannatriumphenolatlösung.
Entsprechende Phenolatlösungen sind mit den Hydroxyden der übrigen Alkali- und Erdalkalimetallen herstellbar.
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Z : 7, 5gl- (p-Äthoxyphenyl)-3-diäthylaminoindan (F. =157, 5-159 C)48% iger Bromwasserstoffsäure in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mehrere Stunden gekocht. Danach wird die Reaktionslösung ebenfalls in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heissem Wasser gelöst und die wässerige Lösung nach Behandlung mitEntfärbungskohle mit Bicarbonatlösung deutlich alkalisch gemacht, wobei l- (p-Hydroxyphenyl)- - 3-diäthylaminoindan ausfällt, das durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt wird. Die Methylenchloridphase wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.
Das aus der Methylenchloridrestlösung mit ätherischer Salzsäure und Äther gefällte l- (p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlond wird abgesaugt und zeigt nach Umfällung aus Methanol mit Äther und Trocknen im Vakuumexsikkator einen F. 217-220 C.
Die Ausgangsprodukte der Beispiele l und 2 und somit auch deren Endprodukte sind cis-trans-Isomere.
Beispiel3 :5g1-(p-Methoxyphenyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid(cis-trans-Isomerengemisch) werden in 100 cm3 485figer Bromwasserstoffsäure gemäss Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet,
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Das bromwasserstoffsaure Filtrat wird gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet ; daraus erhält man das-isomere l- (p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid vom F. 217-2190C.
Beispiel 4 : 6g l- (p-Äthoxyphenyl)-3-morpholinoindan (F. = 53-620C) werden in 120 cm3 Brom-
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wasserstoffsäure (48%ig) einige Stunden gekocht,und anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Bei- spiel 2 aufgearbeitet. Die Methylenchloridlösung des l- (p-Hydroxyphenyl)-3-morpholinoindans wird dann mit ätherischer Salzsäure versetzt. Danach wird das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und der
Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Exsikkator hat das reine l- (p-Hydroxyphe- nyl-3-morpholinoindanhydrochlorid einen F. 255-256oC.
Beispiel 5 : 4g 1- (p-Äthoxybenzyl)-3-dimethylaminoindanhydrochlorid (F. = 156-1590C) und
80 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäure werden gemäss Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhältliche l- (p-Hydroxybenzyl)-3-dimethylaminoindanhydrochlorid wird aus Methanol mit Äther umgefällt und bei 600e im Vakuum getrocknet ; F. = 246-249oC.
Beispiel 6:5 g 1-(p-Isopropoxybenzyl)-3-diäthylaminoindan und 100 cm3 Bromwasserstoffsäure (48%ig) werden gemäss Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene rohe l- (p-Hydroxy- benzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid wird aus Methanol mit Äther umgefällt, im Exsikkator getrocknet, wobei 1/2 Mol Kristallwasser nicht entfernt werden kann ; es schmilzt bei 196-2000C. Unterwirft man den Methyläther oder Butyläther des 1-(p-Hydroxybenzyl)-3-diäthylaminoindans dieser Spaltungsreaktion. so erhält man ebenfalls 1-(p-Hydroxybenzyl)-3-diäthylaminoindan, das sich in analoger Weise in das Hydrochlorid überführen lässt.
Beispiel 7:5 g 1-(o-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid (F. = 138-1390C) und
100 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäure werden gemäss Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Das amorph anfallende Hydrochlorid des 1- (o-Hydroxybenzyl)-3-diäthylaminoindans wird durch Behandlung mit heissem Aceton kristallin und schmilzt dann nach dem Absaugen und Trocknen bei 174-1830C.
Beispiel 8:5 g 1-(m-Äthoxybenzyl)-3-diäthylaminoindanhydrochlorid (F. = 137, 5-1390C) und 100 cm3 48'%0igue Bromwasserstoffsäure werden gemäss Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.
Das isolierte Hyd : ochlorid des 1- (m-Hydroxybenzyl) -3-diäthylaminoindans wird aus Methanol mit Äther umgefällt, nach dem Absaugen bei 600C im Vakuum getrocknet und hat dann einen F. 209-2100C.
Beispiel 9:3 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindan (F. = 141 C) werden in'6 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser mit 3 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man nun etwa 16h bei Zimmertemperatur stehen, rührt anschliessend in Eiswasser ein und versetzt danach mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Das als Öl ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach einiger Zeit fest. Das l- (p-Acetoxyphenyl)-3-dimethylaminoindan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsäure und Kaliumhydroxyd getrocknet und zeigt danach einen F. 71-720C. Die Ausbeute beträgt 93, 1% d. Th.
Das Hydrochlorid ist zu etwa 3, 20/0 in Wasser löslich und zeigt einen pH-Wert von 4, 4.
Beispiel 10:3 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindan (F. = 1410C) werden in 6 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter guter Kühlung mittels eines Eiskochsalzbades mit 2,3 ml Acetylchlorid versetzt und analog Beispiel 9 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so gewonnene l- (p-Acetoxyphenyl)- - 3-diäthylaminoindan wird ebenfalls in 93%piger Ausbeute erhalten und schmilzt bei 71 C.
Beispiel 11 : 2, 8 g l- (p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindan (F. = 141 C) werden in 5, 6 ml Pyridin analog Beispiel 9 mit 3, 65 g Önanthsäureanhydrid umgesetzt. Nach dem Zusatz von Natriumbicarbonatlösung lässt man das Reaktionsgemisch etwa 1 h bei Raumtemperatur stehen und extrahiert dann den als Öl ausgeschiedenen Önanthsäureester mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend vom Natriumsulfat abfiltriert. Danach wird der
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Lösung ätherische Salzsäure zugesetzt, wobei- 3-diäthylamin0indans in öliger Form ausfällt.
Die Ätherlösung wird abgegossen und der Ölrückstand mehrmals mit reinem, trockenem Äther gewaschen, wobei die Waschlösungen durch vorsichtiges Dekantieren entfernt werden. Danach wird der Rückstand mehrere Stunden im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd und Phosphorsäure aufbewahrt, wobei er zu einem amorphen Pulver erstarrt. Die Ausbeute an
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trockenem Benzol, werden mit 0,23 g Natrium bei Feuchtigkeitsausschluss unter Rühren und unter Rückflusskühlung zum Phenolat umgesetzt. In das erkaltete Reaktionsgemisch trägt man 1 g Bernsteinsäureanhydrid ein, erhitzt ebenfalls unter Rückflusskühlung und unter Rühren 4 h, kühlt dann ab und verdünnt mit 50 ml Äther. Anschliessend wird das abgeschiedene Hemisuccinatnatrium abzentrifugiert und im Vakuum bei etwa 500C getrocknet.
Das 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-diäthylaminoindan-hemisuccinatnatrium ist ein nicht hygroskopisches, wasserlösliches graues Pulver. Es besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt, sondern beginnt sich beim Erhitzen im Schmelzblock bei etwa 2800C rotbraun zu verfärben und zersetzt sich bei etwa 305-3100C.