AT289801B

AT289801B - Verfahren zur Herstellung von 5-(1'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien und seines salzsauren Salzes

Info

Publication number: AT289801B
Application number: AT366370A
Authority: AT
Inventors: Laszlo Chem Ing Dr Vargha; Endre Chem Ing Dr Kasztreiner; Geza Dr Szilagyi; Erika Chem Ing Meszaros
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1968-04-29
Filing date: 1969-04-29
Publication date: 1971-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 5- (1'-Methyl-4'-piperidyliden) -dibenzo[a, e ]cycloheptatrien und seines salzsauren Salzes
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 5-(1'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo E a, e] cycloheptatriens und seines salzsauren Salzes.
Es ist bekannt, dass die Verbindung der Formel
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antiserotonische und antihistaminische Wirkungen aufweist (C. A. Stone et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 131 [1961 , S. 73) und In der Therapie in Form seines salzsauren Salzes verwendet wird.

Diese Verbindung wird nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (USA-Patentschrift Nr. 3, 014, 911 : polnische Patentschrift Nr. 48624) derart hergestellt, dass das Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on mit 1-Methylpiperidyl-4-magnesiumchlorid umgesetzt wird, wonach das erhaltene 5-Hydroxy-5-(1'-methyl-4'-piperidyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatien dehydratisiert wird. Das bekannte Verfahren besteht also im Wesen aus einer Grignard-Reaktion und aus einer darauffolgenden Dehydratisation.

Die Ausbeute der Grignard-Reaktion beträgt 58, 1% gemäss der bekannten USA -Patentschrift und 70, 50/0 gemäss der polnischen Patentschrift, die Ausbeute des Dehydratisierungsschrittes beträgt 77, 4o gemäss der genannten USA-Patentschrift und 80% gemäss der polnischen Patentschrift.

Diese bekannte Methode weist zahlreiche Nachteile auf. Gemäss Literaturangaben (A. Marxer, Helvetica Chimica Acta 24 [ dz S. 209E) ist die Herstellung von eine basische Gruppe enthaltenden Grignard-Verbindungen-so auch das 1-Methylpiperidyl-4-magnesiumchlorid - immer komplizierter

und ergibt niedrigere Ausbeuten als die Herstellung von basischen Gruppen nicht enthaltenden GrignardVerbindungen.

Zwecks Erreichen mittlerer oder höherer Ausbeuten muss die Grignard-Verbindung bei den Umsetzungen mit Ketonen in einem Überschuss von etwa 100!lu verwendet werden, was eine beträchtliche Materialverschwendung mit sich bringt, weil die basische'Halogenverbindung, d. h. das l-Methyl- - 4-chlorpiperidin, das zur Herstellung der Grignard-Verbindung als Grundstoff dient, nicht zurückgewonnen werdenkann. Diese Verbindung istdabeigeaugempfindlich und ist bei Speicherung zur Zersetzung geneigt.

Auch die bekannten Methoden der Dehydratisierung weisen Nachteile auf. So wird die Dehydratisierung des 5 -Hydroxy-5- (1'-methyl-4'-piperidyl)-dibenzo [ a, e ] cycloheptatriens gemäss der genannten USA -Patentschrift Nr. 3, 014, 911 in einem Chlorwasserstoffgas enthaltenden Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid unter Erwärmung durchgeführt. Gemäss dem andern bekannten Verfahren (polnische Patentschrift Nr. 48 624) geschieht die Wasserabspaltung in einer essigsauren Lösung mit Acetylchlorid. Beide Reaktionen sind empfindlich und brauchen absolut wasserfreie Bedingungen.

Auf Grund der oben beschriebenen Nachteile beträgt die Gesamtausbeute der Grignard-Reaktion und des Dehydratisierungsschrittes nur 4. 51o bei dem amerikanischen und nur 56, vlo bei dem polnischen Verfahren.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das 5- (l'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo [a, e]- - cycloheptatrien der Formel (I) und/oder sein salzsaures Salz aus der Verbindung der Formel
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leicht hergestellt werden kÅann, falls man aus der Verbindung Wasser abspaltet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist darum überraschend, weil auf Grund von bekannten Literaturangaben (L. Joris et al., J. Am. Chem. Soc. 90 [1968 ], S. 327) bei Cyclohexanderivaten ähnlicher Struktur, d. h. bei Verbindungen, die anstatt-des Piperidfno-Ringes einen Cyclohexyl-Ring aufweisen, während der Dehydratisierung eine Doppelbindung im Ring zwischen den Kohlenstoffatomen in Stellungen 3 und 4 ausgebildet wird. Anderseits geht keine Dehydratisierung vonstatten, falls das 1-Methyl- - 4-diphenylmethyl-4-hydroxypiperidin, d. h. eine Verbindung, die eine sehr ähnliche Struktur wie die Verbindung der Formel (II) aufweist, mit Salzsäure behandelt wird (L.

Rylsky et al., Acta Poloniae Pharmaceutica 20 [ 1963 J S.. 175). Auf dieser Grundlage kann festgestellt werden, dass die leichte Dehydratisierung der Verbindung der Formel (II) und dadurch die Ausbildung einer Doppelbindung unter der Bildung der Verbindung der Formel (I) für einen Fachmann sehr überraschend ist.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und ihres salzsauren Salzes, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die in Stellung 5 mit Lithium, Natrium oder Kalium substituierte metallorganische Verbindung des Dibenzo [a, e] cycloheptatriens mit 1-Methyl- - 4-piperidon umgesetzt und die erhaltene neue Verbindung der Formel

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statten, so dass sie auch nach der Bildungsreaktion der Verbindung der Formel (II) durchgeführt weiden kann.

Demzufolge können die Bildungsreaktion und die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (II) in einen einzigen Schritt zusammengezogen werden, was im Verhältnis zu dem bekannten Verfahren einen beträchtlichen Vorteil bietet. e) Infolge dieser Vorteile kann die Verbindung der Formel (II) mit einer Ausbeute über 84% und das Monohydrat des Hydrochlorids der Verbindung der Formel (I) mit einer Ausbeute über 816a hergestellt werden. Dementsprechend beträgt die Gesamtausbeute der zwei Schritte etwa 73 bis 76%. Falls die zwei Schritte zusammengezogen werden, dann wird das Monohydrat des salzsauren Salzes der Verbindung der Formel (I) mit einer Ausbeute über 901o erhalten werden.

Diese Ausbeuten sind beträchtlich höher als die Gesamtausbeute der zwei Schritte entweder des amerikanischen Verfahrens (45%) oder des polnischen Verfahrens (56go).

Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 : Herstellung von 5- (1'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo [ a, e] cycloheptatrien (Formel I) und seines salzsauren Salzes.

Schritt 1 :
Herstellung von 5- (1*-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-dibenzo 1 a, e 1 cycloheptatrien.

Ein Gemisch von 5, 25 g Phenyllithium, 4, 8 g Dibenzo [a,e] cycloheptatrien, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wird 3 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Darauffolgend wird ein Gemisch von 2,55 g I-Methyl-4-piperidon und 25 ml Tetrahydrofuran der dunkelroten Lösung zugetröpfelt. Das Gemisch wird 6 h lang unter Rühren gesiedet, worauf die Farbe der Lösung ins Gelb umschlägt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rest wird in Benzol gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird über kalziniertem Kaliumcarbonat getrocknet und nach Entfernen des Kaliumcarbonats wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.

Auf diese Weise erhält man 6,4 g (84, 1%) Produkt, das nach Umkristallisieren aus 90% igem Äthanol bei 69 bis 720C schmilzt.

Schritt 2 :
Herstellung von 5- (1' -Methyl-4'-piperidyliden) -dibenzo [a, e ] cycloheptatrien
Methode A :
Ein Gemisch von 0, 5 g des gemäss Schritt 1 erhaltenen tertiären Karbinols, 5 ml Eisessig und 2 ml konz. Salzsäure wird 7 h lang gesiedet. Das Lösungsmittel und der Überschuss der Salzsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise werden 0, 46 g (87, 3%) 5- (1'-Methyl-4'-piperi-
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Methode B :
Ein Gemisch von 0,7 g des gemäss Schritt 1 hergestellten Karbinols und 2 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 1600C 10 h lang erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verrührt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolhaltige Schicht wird über kalziniertem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird nach Entfernen des Kaliumcarbonats unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 0, 6 g (91%) freie Base erhalten, die nach Umkristallisieren aus 80% igem Alkohol bei 115 bis 1180C schmilzt.

Beispiel 2 : Herstellung von 5- (1'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien (FormelI)ohneAbtrennungdesintramediären5-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-dibenzo[a,e]- - cycloheptatriens.

Methode A :
Ein Gemisch von 10, 1 g Phenyllithium, 11, 5 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien, 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wird 40 h lang bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, wonach ein Gemisch von 6, 2 g 1-Methyl-4-piperidon und 62 ml Tetrahydrofuran zugetröpfelt wird. Das Gemisch wird 8 h lang unter Rühren gesiedet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rest wird 20 h lang mit 300 ml einer 20% igen wässerigen Zitronensäurelosung stehend behandelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisiert. Der Niederschlag wird mit Benzol ausgeschüttelt und die benzolhaltige Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet.

Nach Entfernung des Kaliumcarbonats wird die benzolhaltige Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 12, 4 g (76, 5go) freie Base erhalten, die nach Umkristallisieren aus 80%obigem Äthanol bei 115 bis 1180C schmilzt.

Methode B :
Die Umsetzung wird auf die bei der Methode A beschriebene Weise durchgeführt, mit dem Unter-

schied, dass das Reaktionsgemisch folgenderweise aufgearbeitet wird :
Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rest wird in 300 ml Benzol aufgelöst und mit 300 ml einer 4% gen Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Nach Abtrennung wird die wässerige Phase einen Tag bei Zimmertemperatur und einen weiteren Tag bei 0 C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise werden 14, 7 g (90, 9%)) 5- (l'-Methyl-4'- - piperidyliden)-dibenzoEa, e] cycloheptatrienhydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218 C erhalten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 5- (1'-Methyl-4'-piperidyliden)-dibenzo [ a, e] cycloheptatrien der Formel
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und seines salzsauren Salzes, dadurch gekennzeichnet, dassdiein Stellung 5 mit Lithium, Natrium oder Kalium substituierte metallorganische Verbindung des Dibenzo [a, e] cycloheptatriens mit l-Methyl-4-piperidon umgesetzt und die erhaltene neue Verbindung der Formel
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dehydratisiert wird.

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmaneine5-Alkali-Verbin- dung des Dibenzo [a, e] cycloheptatriens verwendet, die mit Hilfe der entsprechenden Alkaliamiden oder Naphthalinnatrium, Phenyllithium oder Butyllithium hergestellt wurde.

Claims

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass das 5-Alkali-Derivat des Dibenzo a, e lcycloheptatriens mit dem l-Methyl-4-piperidon in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Äther, Tetrahydrofuran oder Benzol verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (II) durch Sieden der Verbindung mit einer wässerigen Mineralsäure, wie Chlor- <Desc/Clms Page number 6> oder Bromwasserstoffsäure, oder durch Erhitzen der Verbindung in Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 150 bis 1800C durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (II) durch Behandlung in einer wässerigen Zitronensäurelösung durchgeführt wird.