DE1921934C - Verfahren zur Herstellung von 5 (1 Methyl 4 pipendyliden) dibenzo eckige Klammer auf a, e eckige Klammer zu cycloheptatnen und seines Hydro Chlorids - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden) - dibenzo[a,e]cycloheptatrien und seines Hydrochlorids.

Es ist bekannt, daß 5-(l-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatricn der Formel I

CH = CH

eine antiserotonische und antihastaminische Wirkung aufweist (vgl. C. A. St on e et al, J. of Pharm. and Exp. Therap., 131 [1961], S. 73) und in der Therapie in Form seines salzsauren Salzes verwendet wird.

Diese Verbindung wird nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. USA.-Patentschrift

3 014 911 und polnische Patentschrift 48 624) derart hergestellt, daß Dibenzo[a,e]cycloheptatrien - 5 - on mit 1 - Methyl - piperidyl - 4 - magnesiumchlorid umgesetzt und das so erhake ^ 5-Hydroxy-5-(l -methyl-

4 - piperidyl) - dibenzo[a,e]cycloheptatrien dehydratisiert wird. Das bekannte Verfahren besteht also im Wesen aus einer Grignard-Reaktion und einer darauffolgenden Dehydratisation. Die Ausbeute der Grignard-Reaktion beträgt 58,1% gemäß der genannten USA.-Patentschrift und 70,5% gemäß der polnischen Patentschrift; die Ausbeute der Dehydratisierungssiufe beträgt 77,4% gemäß der USA.-Patentschrift und XO¹O gemäß der polnischen Patentschrift.

Diese bekannte Methode weist zahlreiche Nachlcile auf. Gemäß Literaturangaben (vgl. A. Marxer, HeIv. Chim. Acta, 24 [1941], S. 209 E) ist die Herstellung von Grignard-Verbindungen, die eine basische Gruppe enthalten — so auch des 1-Methylpiperidyl-4-inagnesiumchlorids —, immer komplizicr-

ter und ergibt niedrigere Ausbeuten als die Herstellung von Grignard-Vcrbindungen, die keine basischen Gruppen enthalten. Um mittlere oder höhere Ausbeuten zu erreichen, muß die Grignard-Verbindung bei den Umsetzungen mit Ketonen in einem Überschuß von etwa 100% verwendet werden, was einen beträchtlichen Materialverlust mit sich bringt, weil die basische Halogenverbindung, d.h. das l-Methyl-4-chlorpiperidin, das zur Herstellung der Grignard-Verbindung dient, nicht zurückgewonnen werden kann. Diese Verbindung ist außerdem empfindlich und neigt beim Aufbewahren zur Zersetzung.

Auch die bekannten Methoden der Dehydratisierung weisen Nachteile auf. So wird die Dehydratisierung des 5-Hydroxy-5-(l-mcthyl-4-piperidyl)-dibenzo[a,c]cycloheptatriens gemäß der genannten USA.-Patentschrift in einem Chlorwasserstoffgas enthaltenden Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid unter Erwärmung durchgeführt. Gemäß dem anderen bekannten Verfahren der polnischen Patentschrift geschient die Wasserabspaltung in einer essigsauren Lösung mit Acetylchlorid. Beide Reaktionen sind empfindlich und brauchen absolut wasserfreie Bedingungen.

Auf Grund dieser Nachteile beträgt die Gesamtausbeute der Grignard-Reaktion und der Dehydratisierungsstufe nur 45% bei dem Verfahren der USA-Patentschrift und nur 56,3% bei dem Verfahren der polnischen Patentschrift.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das 5 - (1 - Methyl - 4 - pipendyliden) - dibenzo[a eicycloheptatnen der Formel I leicht hergestellt werden kann indem man aus 5-Cyan-5-(I -methyl-4-piperidylV dibenzo[a,e]cycloheptatrien der Formel U

•5

(H)

du; chF.inwirkungvon NaH in Gegenwart eines wasserfreien Mediums Cyanwasserstoff ahspaltct.

Diese Erkenntnis ist überraschend, da gemäß Literaun angaben bei Nitrilen, die eine ähnliche Struktur aufweisen wie die Verbindung der Formel Il in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von alkalischen Reagenzien und unter absoluten Bedingungen die Cyangruppe gegen ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird (vgl. J. H. G ardner et al, J. Am Chcm. Soc, 70, [1948], S. 2906 bis 2908). Andererseits hydrolysieren solche Nitrile in Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Wasser unter der Einwirkung von alkalischen Reagenzien, wobei in Abhängigkeit der verwendeten Reaktionsbedingungen ein Säurcamid oder eine Säure entsteht. 1st aber die Cyangruppe slerisch gehindert - wie im Falle der Verbindung der Formel II —, dann ist es auch möglich, daß unter der Einwirkung von alkalischen Reagenzien das Nitril unverändert bleibt.

Auf Grund dessen konnte die Abspaltung von Cyanwasserstoff aus der Verbindung der Formel II und dadurch die Bildung von 5-(l-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien unter der gleichzeitigen Ausbildung einer Doppelbindung auf keinen Fall vorausgesehen werden.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-(l-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo-[a,e]cycloheptatrien und dessen Hydrochlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Natriumverbindung des S-Cyan-dibenzofa^cycloheptatriens in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels mit i-Methyl-4-chlorpiperidin bei erhöhter Temperatur zu 5 - Cyan - 5 - (1 - methyl - 4 - piperidyl) - dibcnzo-[a.e]cycloheptatrien der Formel II umsetzt, aus diesem durch Einwirkung von Natriumhydrid, ebenfalls in Gegenwart eines wasserfreien Mediums, Cyanwasserstoff abspaltet und gegebenenfalls die freie Base in an sich bekannter Weise in ihr Hydrochlorid überführt.

Die Natriumverbindung des 5-Cyan-dibcnzo[a,e]cyclohcptatriens kann vorzugsweise derart hergestellt werden, daß man 5-Cyan-dibenzo[a,e]cycloheptatrien mit Natriumhydrid oder Natriumamid umsetzt. Die Natriumverbindung muß nicht abgetrennt werden, da sie für die Umsetzung mit l-Methyl-4-chlorpiperidin unmittelbar verwendet werden kann. Bei der Herstellung der Natriumverbindung und auch bei der Kondensationsreaktion ist es zweckmäßig, Dimethylformamid als Lösungsmittel zu verwenden; doch können diese Reaktionen auch in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, durchgeführt werden.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise derart durchgeführt, daß man l-Methyl-4-chlorpiperidin, das als freie Base zur Zersetzung neigt, aus seinem salzsauren Salz mit einem Überschuß an Natriumhydrid oder Natriumamid in situ freisetzt.

Es ist zweckmäßig, die Natriumverbindung bei einer Temperatur von 50 bis 60° C herzustellen. Die Umsetzung der Natrium verbindung mit l-Methyl-4-chlorpiperidin wird zweckmäßig bei 100 bis 1IO°C durchgeführt.

Der Cyanwasserstoff wird zweckmäßig aus der Verbindung der Formel II abgespalten, indem man die Verbindung in Dimethylsulfoxyd mit Natriumhydrid erhitzt.

Das erfindungsgemäöe Verfahren weist folgende Vorteile auf:

Bezüglich der Ausgangsverbindung der Formel II

a) Das l-Methyl-4-chlorpiperidin muß nicht in eine Grignard-Verbindung übergeführt werden, und die zur Zersetzung neigende Verbindung muß nach ihrer Herstellung nicht abgetrennt werden, weil das salzsaure Salz dieser Base für die Kondensationsreaktion verwendet werden kann, und auch das Salz selbst ohne Zersetzung aufbewahrt werden kann.

b) Die Abspaltung von Cyanwasserstoff ist viel einfacher als die Dehydratisierung mit Essigsäureanhydrid und Chlorwasserstoff.

c) Auf Grund dieser Vorteile kann die Verbindung der Formel II mit Ausbeuten über 80% und das Monohydrat des Hydrochlorids von 5-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - dibenzo[a,e]cycloheptatrien mit Ausbeuten über 87% erhalten werden; dementsprechend beträgt die Gesamtausbeute der zwei Stufen mehr als 70%, im Gegensatz zur Ausbeute von 45% des in der USA.-Patentschrift und zur Ausbeute von 56% des in der polnischen Patentschrift beschriebenen Verfahrens.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

Herstellung des 5-(l-Methyl-4-piperidylidendibenzo[a,c]cycloheptatriens und seines
Hydrochlorids

1. Stufe

Herstellung von 5-Cyan-5-i 1 methyl-4-pipcridyl)-dibenzo[a,e]cyclohcptairicn (Formel II)

Methode A

18,05 g 5-Cyan-dibenzo[a,e]cycloheptatrien werden unter Rühren einem Gemisch von 2,2 g Natriumhydrid und 83 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt.

Das Gemisch wird bei 50 bis 60 C bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung gerührt, wonach ein Ge-

misch von 12,2 g l-Methyl-4-chlorpiperidin und 11 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 80° C dem Reaktionsgemisch innerhalb 2,5 Stunden zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stund in lang bei 100 bis 110⁰C gerührt und nach Abkühlen abgesaugt. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser verrührt, und der entstandene Niederschlag wird in 200 ml Benzol aufgelöst. Die benzolische Lösung wird mit 150 ml 6%iger Salzsäure ertrahiert, und die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise werden 21,6 g Reaktionsprodukt (80%) mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197C erhalten. Der Schmelzpunkt erhöht sich nach einer Umkristallisation aus 10% Methanol enthaltendem Kohlenstofftetrachlorid auf 196 bis 197° C.

Methode B

18,05 g 5-Cyan-dibenzo[a,e]cycloheptalrien werden einem Gemisch von 4,4 g Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Unter Eiskühlung und Rühren weiden 15,3 g i-!vielhyl-4-chloipiperidiii-hydrochlorid binnen einer Stunde zugesetzt, worauf die Temperatur des Gemisches binnen 30 Minuten auf 100 bis 110⁰C erhöht und das Gemisch weitere 13 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wird. Im weiteren geht man wie bei der Methode A beschrieben vor. Ausbeute: 20,9 g (77,5%); Schmelzpunkt: 196bisl97°C.

2. Stufe

Herstellung von 5-(l-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien und seines Hydrochlorids

Ein Gemisch aus 7,8 g 5-Cyan-5-(l-methyl-4-pipen dyl) - dibenzo[a,e]cycloheptatrien, 1,2 g Natrium-

hydrid und 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird in einem Bad von einer Temperatur von 100 bis 110 C 5 Stunden lang erwärmt, anschließend weitere 5 Stunden lang in einem Bad von einer Temperatur von 170 bis 180°C. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 300 ml 10%iger Salzsäure verrührt und mehrere Stunden lang in eishaltigem Wasser gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt. Nach Trocknen werden 7,36 g (87%) 5-( l-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycJoheptatrien - hydrochiorid - mono-

hydrat mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 218"C erhalten. Nach Umkristallisierung aus Wasser erhöht sich der Schmelzpunkt auf 215 bis 218° C.

Die freie Base kann aus dem salzsauren Salz mit Hilfe von wäßriger Lauge freigesetzt werden; die Base

schmilzt bei 113 bis 117° C. Der Schmelzpunkt erhöh! sich nach Umkristallisierung aus 20% Wasser enthaltendem Methanol auf 117 bis 118°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5-(l-Methyl- tür zu 5-Cyan-5-(l - methyl-4-piperidyl)-di-

   4-piperidyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien der 5 benzo[a,e]cycloheptatnen der Formel II Formel I

   CH - CH CH = CH

   und seines Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, daß man die Natriumverbindung des 5 - Cyan - dibenzo[a,e]cycloheptatriens in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels mit l-Methyl-4-chlorpiperidin bei erhöhter Tempera-

   umsetzt, aus diesem durch Einwirkung von Natriumhydrid, ebenfalls in Gegenwart eines \\as>.-:- freien Mediums. Cyanwasserstoff abspaltet u.id gegebenenfalls die freie Base in an sich bekam '.er Weise in ihr Hydrochlorid überfuhrt.