DE1670933A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbaziden

Zusatz zu Patent Nr.

(Patentanmeldung F 520 32 IVb/12 ο - Fw 5356)

In weiterer Ausgestaltung des Hauptpatents wurde gefunden, dass man auf einfache Weise Sulfonsäurehalogenide mit 1,1-dialkylierten Semicarbaziden zu Sulfonylsemicarbaziden umsetzen kann, wenn man von den Alkalisalzen dieser Semicarbazide ausgeht und auf diese in einem aromatischen Lösungsmittel unter Ausschluss von Feuchtigkeit Sulfonsäurehalogenide einwirken lässt. Die Reaktion führt in •ehr guten Ausbeuten direkt zu den gewünschten Sulfonylsemicarbaziden·

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Der Begriff "dialkylierte Semicarbazide" soll im Sinne der Erfindung solche Semicarbazide einschliessen,deren Stickstoffatom Nl Teil eines niedermolekularen monocyclischen oder raehrcyclischen Restes bildet·

Als Ausgangsmateriaiien eignen sich insbesondere Sulfonsäurebromide und -chloride, von denen die Chloride wiederum bevorzugt sind. Die Herstellung der Sulfonsäurehalogenide ist bekannt.

Die Herstellung der zur Umsetzung mit den Sulfonsäurehalogeniden benötigten Alkalisalze geschieht zweckmäsaig dadurch, dass man auf die Lösungen der Semicarbazide in einem aromatischen indifferenten Lösungsmittel ein Alkalimetall oder Alkaliamid oder vorzugsweise ein Alkalihydrid einwirken lässt, wobei die Reaktion unter Umständen durch Erwärmen etwa auf Temperaturen von 40 - 80°C in Gang gebracht bzw. zu Ende geführt wird. Zur gleichmässigen Verteilung der im verwendeten Lösungsmittel im allgemeinen unlöslichen Alkalimetalle oder -Verbindungen ist kräftiges Rühren zv/eckmässig. Je nach der Natur der eingesetzter Semicarbazide gelingt die Herstellung der Salze in kurzer oder längerer Zeit. Im allgemeinen ist die Reaktion in zwei bis drei Stunden beendet.

Zweckmässig wird als Lösungsmittel bzw. Suspensionsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet, der gegen die Alkalimetalle oder -Verbindungen beständig ist.

Die Semicarbazide werden vorzugsweise in Form ihrer Natriumsalze zur Anwendung gebracht. Man kann aber auch von den Kalium- oder Lithiumsalzen ausgehen. Ein Überschuss an Semicarbazidsalz ist zweckmässig. Nicht umgesetztes Semicarbazid kann zurückgewonnen werden·

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Zur Herstellung der Natriurasemicarbazide kann man Natrium, Natriumamid oder vorzugsweise Natriumhydrid anwenden. Die Kaliumsalze der Semicarbazide werden erhalten, indem man in eine durch starkes Rühren und Erhitzen erhaltene Suspension von Kalium oder Kaliumhydrid das Semicarbazid einträgt.

Die erhaltenen Alkalisemicarbaziden brauchen nicht isoliert zu werden, vielmehr kann man zur weiteren Umsetzung der Reaktionslösung bei massiger Temperatur direkt eine Lösung oder Suspension eines Sulfonsäurehalogenids in einem aromatischen Lösungsmittel zugeben· Im Bedarfsfall kann sodann zur Vervollständigung der Reaktion weiter, gegebenenfalls auch auf höhere Temperatur, erhitzt werden. Zweckmässig verwendet man zwei Mol Semicarbazid auf ein Mol Sulfonsäurehalogenid. Als Lösungsmittel hat sich hier besonders Benzol bewährt. Ebenso können andere indifferente Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol verwendet werden. Bei der Wahl des Lösungsmittels sollte auf ein gewisses Lösungsvermögen sowohl für die Semicarbazide als auch für die Sulfonsäurehalogenide geachtet werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze kann in einfacher Weise dadurch geschehen, dass man die gebildeten Sulfonylsemicarbazide durch Ausschütteln mit Wasser oder Lauge in eine wässrige Phase überführt, aus der sie dann durch Ansäuern ausgeschieden werden können.

Die erhaltenen Sulfonylsemicarbazide sind grösstenteils bereits schmelzpunkrein. Falls erforderlich,können sie ohne merkbaren Ausbeuteverlust durch Aufnehmen in etwa l%igem wässrigem Ammoniak und Wiederansäuern des Filtrats mit verdünnter Essigsäure weiter gereinigt werden.

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Die Ausbeuten sind gut, sie betragen bis 70 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Sulfonsäurehalogenid.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können insbesondere Sulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel

R - SO - NH - CO - NH - R hergestellt werden. Xn dieser Formel bedeuten

R a) Phenyl, das ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, niedermolekulares Acyl; Halogen; Trifluorinethyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich ^{oder ver}" schieden sein können,

b) kondensierte aromatische Ringsysteme, die ganz oder teilweise hydriert sein können,

c) Thiophenyl, das durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy oder durch Halogen substituiert sein kann,

R₁ a) einen Alkyleniminrest mit 3-7 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls ungesättigt sein kann oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann,

b) einen Pentamethyleniminorest, der durch einen Endoalkylenrest mit 1-3 C-Atomen substituiert ist,

c) einen Hexamethyleniminrest, der durch eine EndoKthylen« gruppe in ß-£,-Stellung substituiert ist,

d) einen Hexahydroindolin- , einen Tetrahydroisoindolin-

oder einen k, 7-Endolakylen-hexahydro-ytetrahydro-isoindolinrest wobei die Endoalkylengruppe 1-2 C-Atome

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enthält und die Doppelbindung der Tetrahydroverbindung in 5»6-Stellung steht.

Beispiele' für geeignete Sulfonsäurehalogenide sind:

^C2^H5"\3~^S02^C1

CH,

CH,

- SO₂Cl;

- SOXl

Vso₀ci

Br-y

SO_nCl

-SO₂Cl

er-// Vso_ci

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CH

^CV\-/~^S03^C1

Cl

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CH

OCH,

"" ^SOo^C1

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Als Beispiele für R seien erwähnt:

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-N

.N-(CH₂), -H-(CH₂)

CH,

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Beispiel 1

N-/*j-Methyl-benzolBulfonyl7-N'-piperidy!-harnstoff

7)1 g 1,i-Pentamethylen-semicarbazid werden in IpO nil absolutem BenzoYgelöst. Man gibt 2,k g einer 50 %igen Ölzubereitung von Natriumhydrid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur tropft man unter weiterem Rühren 4,76 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zu und erhitzt anschließend 2 Stunden auf 60 65 C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und schüttelt gut durch und trennt die wässrige Phase a,b. Die Benzollösung wird noch zwei mal mit ca. 1 tigern Ammoniak durchgeschüttelt. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt und mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von N-^5-Methyl~ benzolsulfonyl^-N'-piperidyl-hamstoff wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 2O4 - 2O6°C.

In analoger Weise erhält man aus 1,1-Pentamethylensemicarbazid und Benzolsulfochlorid den

N-^BenzoleulfonylZ-N'-piperidyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 - 185⁰C

aus 1,1-Pentamethylensemicarbazid und 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid den

N-^5-Chlor-benzolsulfonyl7-N'-piperidyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 213 - 214°C,

aus 1,1-Pentamethylensemicarbazid und ^-Methoxybenzolsulfochlorid

N-/5-Methoxybenzolsulfonyl7-1,1-piperidyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 172 - 173°C (aus Methanol).

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Beispiel 2 N-/5-Methyl-benzolsulfonyl7-N'-hexamethyleniminoharnstoff.

7,05 g Hexamethylensemicarbazid werden in 100 ml absolutem Bonzol gelöst. Nach Zugabe von 2,4 g einer 50 %igen Ölsuspension von Natriumhydrid erhitzt man xmter Rühren 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß· Nach Abkühlen tropft man eine Lösung von 4,76 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 25 ml absolutem Benzol zu und rührt und erhitzt weiter. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält den N-^4"-Methylbenzolsulfony.l7-N '-hexamethyleniminoharnstoff vom Schmelzpunkt I67 - l69°C.

Beispiel 3

N-/5-Methyl -benzolsulf oiiyl7-N'-/3-azabicyclo-£5 , 2, 27-nonyl-3J-harnstoff.

9,15 g 3-Azabicyclo-^, 2 ,£7-nonyl-3-harnstof f werden in I50 ml Benzol gelöst und in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 2_tk g Natriumhydrid-Zubereitung umgesetzt. Anschließend versetzt man mit ¹1,76 g p-Toluolsulfochlorid, erhitzt unter Rühren und Rückfluß zum Sieden und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Der erhaltene Ν-^ζ-Methyl-benzolsulfonyl_7-N'-/3-azabicyclo-£5i 2,j27-nonyl-3Vhnrnstof f schmilzt bei 164,5 - 16.8°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4,4l g Benzols-ulfochlorid den

vom Schmelzpunkt 163,5 - 165⁰C.

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Fw 5356 a Beispiel 4 N-/Jt-Äthyl-benzolsulfonyl7-N'-piperidyl-harnstoff

7,2 g 1,l-Pentamethylensemicarbazid werden in 100 ml absolutem Benzol mit 2,k ml 50 %igem Natriumhydrid zur Bildung des Natriumsalzes 3 Stunden bei 50 C gerührt. Anschließend tropft man 5,2 g Äthylbenzolsulfochlorid in etwas Benzol zu und rührt 3 Stunden bei 50°. Nach Kühlung wird der Ansatz mit Wasser versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das Benzol mit 1 tigern Ammoniak ausgeschüttelt. Man säuert die vereinigten wässrigen Extrakte mit Salzsäure an, saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert es aus Wasser-Äthanol um. Der Ν-^ζ-Äthyl-benzolsulfonyl7-N·-piperidylharnstoff schmilzt bei 17^ - 176°C.

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Beispiel 5

4- (3 »4-Dichlor-benzo!sulfonyl)-1,1-pentaraethylensemicarbazid

14,3 g (=0,1 Mol) Pentamethylen-semicarbazid werden in 300 ml absolutem Benzol mit 2,4 g Natriumhydrid 2 Stunden auf 50 C erhitzt. Bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 12,3 g (=0,05 Mol) 5,4-Dichlor-benzol3u]/fochlorid in 25 ml absolutem Benzol zugetropft und anschliessend 3 Stunden bei 80 C nachgerührt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Essigsäure behandelt und anschliessend abgesaugt. Pas Produkt wurde durch Lösen in l%igem Ammoniak und Ansäuern mit verdünnter Essigsäure gereinigt und aus Alkohol umkristallisiert

ί Man erhält das 4-(3,4-Dichlor-benzol3ulfonyl)-l,1-pentamethylen semicarbazid vom Schmelzpunkt 192-193^C, Ausbeute ,14,2 g = 81% d.Th.

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Claims (2)

F" 5356 a 1 b / u-;j3.3 PATENTAN SPItUCHK

1. Veri ahren zur Herstellung von SuIf oiiyl-semicarbaziden ent sprechend der SuIfonyl-Alkyl-Hainstoffsynthese des * Haupt pat ent κ Nr (Patentanmeldung .{.5W.IV1J/12 o)

d arch Umsetzung von Sulfonsaurehalo^eni den in ein nromatischpf Lösungsmittel unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit Alkalifalzen von HarnstoffPn, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle der Harnstoffe Semicarbazide verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsstoffe Benzols-ulf onylsemicarbazi.de der Formel

Il - SO₀ - NH - CO - NH - R. herstellt, in welcher bedeuten

R a) Phenyl, das ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, niedermolekulare.? Acyl, Halogen, Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

b) kondensierte aromatische Hingsysteme, die ganz oder teilweise hydriert sein können,

c) Thiophenyl, das durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy oder durch Halogen substituiert sein kann.

H^a) einen Alkyleniminrest mit 3-7 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls ungesättigt sein kann oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann,

b)einen Pentamethyleniminorest, der durch einen Endoalkylenrest mit 1-3 C-Atomen substituiert ist,

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c) einen Hexamethyleniminrest, der durch eine Endoäthylengruppe in ß- £-Stellung subs ti tui eat ist,

d) einen Hexahydroindolin- einen Tetrahydroieoindolin-

oder einen k, 7^<eEndödkylen-hexali3^rda'o-/tetrahydro-isoindolinrest

wobei die Endodkylengruppe 1-2 C-Atome enthält und . die Doppelbindung der Tetrahydroverbindung in 5»6-Stellung steht.

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