DE2654795A1

DE2654795A1 - Verfahren zur herstellung von aromatisch substituierten sulfamoylbenzoesaeure-derivaten

Info

Publication number: DE2654795A1
Application number: DE19762654795
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl Chem Dr Bormann; Dieter Dipl Chem Dr Mania; Wulf Dipl Chem Dr Merkel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1976-12-03
Publication date: 1978-06-08
Also published as: FR2372805B1; GB1598093A; DE2654795C2; JPS5371043A; CH630350A5; FR2372805A1; GB1598094A

Description

265A795

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 76/F 289

Datum: 2.12.1976 Dr.HG/St

Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure^-Derivaten

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten SuIfarnoylbenzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

,Q

'2

in der [ArJ ein mono- oder bicyclisches aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R" Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, 3,4-Methylendioxy, Benzyloxy, -NO₂, -C=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R einen Alkylrest bedeutet, und B zwei Wasserstof-f atome odor die Schutzgruppe

\ = C - N ι

\ s'

8 O 9 B ? ^ / Π 7 3 ^ri

3 4 5
worin R , R und R für gleiche oder verschiedene niedere Alkyi-

3 L.ein
gruppen, R auch für'Wasserstoffatom stehen kann, und/oder je-

3 4 5

weils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Nitro-4~halogeri-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II

V i

H-C=- KOS

Il

1 '

in dor X Chlor, Brom oder Jod, R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R , R und R die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

III

2 /\

in der Y Halogen bedeutet und R sowie( Arj-dic angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R²

K-

C = NO,S

NO

■ 1

COOK

Β09823/0Ρ3Γ*

in der die Reste R bis R und (^Är)~ ^^e obige Bedeutung haben, umsetzt, und die Verbindungen der Formel IV reduziert und gegebenenfalls vor Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel IV oder nach Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel I, worin B und R nicht
sauer oder alkalisch hydrolysiert.

der Formel I, worin B und R nicht Wasserstoffatome bedeuten,

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 461 601 beschrieben.

Aus der Literatur (z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry Mc Graw-Hill Book Company and Kogakusha Company LTD 1968, ρ. 503) ist bekannt, daß Verbindungen, die SO^NH^-Gruppcn enthalten, der Kondensation mittels Kupferpulver (Ullni£inn--Reahtion) nicht zugänglich sind, weil Nebenreeiktionen stattfinden, die die gewünschte Biarylsynthese verhindern.

Überraschenderweise lassen sich dagecfen die Verbindungen der Formel II worin die "Sulfonamidgruppe durch die Schutzgruppe B blockiert ist, mit Ary!halogeniden der Formel III in Gegenv/art von feinem Kupferpulver nach Art einer Ullmann-Reaktion in sehr guten Ausbeuten in die Biarylderivate der Formel IV umsetzen.

Die Biarylbildung unter den relativ harten Bedingungen der Ullmannreaktion wird durch die so geschützten Sulfamoylgruppen sogar noch gefördert. Die guten Ausbeuten und der sehr spezifische Ablauf der Reaktion deutet auf eine Autokatalyse hin, hervorgerufan durch eine mögliche innex-e Komplexierung der intermediär entstehenden Cu-organischen Verbindung durch das basische N-Atom der Schutzgruppe und damit eine Stabilisierung dieser Zwischenstufe.

Als Schutzgruppe B

R³" "" V

= C - N ι

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—» ^r —

6 H CH, verwendet man vorzugsweise den Pest = C - N

weiterhin kommen in Betracht Verbindungen, in denen die Substi

3 4 5
tuenten R , R und R die nachstehende Bedeutung haben:

R⁵

R³	R⁴	-CII2
CH₃	CH₃
H	^C2^H5
C₄II₉	CII₃
H	^CH3
H	^CH3
—CH~—CH^,-CH~ .—
CH₃

C₂H₅ CH₃

CII₃

C₂H₅-CH₃

-CII₂-CH₂CII₂CH₂-Ch₂-

AIs 7irylgruppe (^Ar) kommt vorzugsweise ein Benzol" oder Naphtha!inRing oder als heteroeyclisches Ringsystem ein 5- oder 6-gliedr.ige3. Ileteroarylrxng wie. Thiophen, Pyridin_/ Pyrimidin, Tbiazol, Pyrasol, Pyrazin, Pyridazin, Chinolin und Isochinolin in Betracht.

In Verbindungen der Formel III bedeutet Y als Halogenatom vorzugsweise ein Jod-- oder Bromatom.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird normalerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindungen der Formel II und III zusammen mit dem Kupferpulver bei Temperaturen zwischen 50 bis 20 0⁰C, vorzugsweise 150 - 200⁰C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Dabei kann das Kupferpulver in einigen Fällen sofort, in änderen Fällen erst bei Erreichung der Reakt ions temperatur zugesetzt v/erden. Führt man die Reaktion in der Schmelze durch, so ist es nützlich, Stickstoff oder ein anderes inertes Gas als Schutzgas zu verwenden. Als Lösungsmittel haben sich besonders folgende höhersiedende organische Lösungsmittel

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bewährt: Diraethylformaraid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, N-Methyl-pyrrolidon.

Infrage kommen aber auch Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Pyridin, Chinolin oder verschiedene höhersiedende aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe. Das metallische Kupfer wird normalerweise als käufliches feinstes Kupfsrpulver eingesetzt. Es kann aber vorher noch aktiviert werden, in den», das käufliche Kupferpulver mit einer 0,02 molaren wäßrigen Lösung des Dinatriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure gewaschen oder mit Jod behandelt wird.

Das Kupferpulver wird meist im Überschuß eingesetzt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels genügt oft ein geringer Überschuß (10 - 20 %). In der Schmelze dagegen ist meint ein zwei bis fünffacher Überschuß von Vorteil. Das Kupferpu.1 vor kann auch in Kombination mit Kupfersalzen z.B. Kupfer(I)-Halogeniden odor CUpö eingesetzt werden«

Die Überführung der Nitrogruppe in die Aminogruppe gelingt mich den literaturüblichcn Verfahren, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und Raneynickel als Katalysator. Man kann aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.

Die katalytische Hydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt (z.B. Organikuin S 271 - 277, S. 507 - 510). Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsini It el in Gegenwart eines Katalysators. Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel, insbesondere Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder wenn B = 2 H und R = H auch wäßrige Lösungen der Alkalisalze.

Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck z.B. 5 0⁰C und 5 0 atm im Autoklaven.

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Die nach der UUmann-Reaktion erhaltenen Zwischenprodukte der Formel IV können vor oder nach der Reduktion der Nitrogruppe unter

1 ' /abspaltung der Schutzgruppe B und des Esterrestes R hydrolysiert werden, wobei man in üblicher Weise entweder alkalisch, z.B. mit verdünnten Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder sauer, mit verdünnten anorganischen Säuren hydrolysiert. Zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel I, worin B zwei Wasserstoffatome bedeutet, können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen hydrolysieren Verbindungen der Formel I (R = H) in üblicher V7ei.se mit niederen aliphatischen Alkoholen anschließend verestert v/erden.

Nach dem erfindungsgoiinäßcn Verfahren lassen sich eine Vielzahl von substituierten Diary1verbindungen herstellen, von denen im folgenden einige erwähnt sein sollen.

3-Amino-4- (4 ' -me thy !phenyl) -5~I\^T,N-dimethy] arainomethylenarainor.'.'lfonyl benzoesäuremethylester

3-Amino-4- (5-methyl-2-thionyl) -S-Nj-N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester

3-Amino-4- (5-formyl~2~thionyl) -5~N , N-diroethylaminon-othylenaninos u If ony 1-ben zoe s äuremothy 1 es t er

3-Amino-4- (2-thiazolyl) -5--K,N-diracthy].aminomethy] enaminosulfonyJ -benzoesäuremethyl ester

3-Amino-4- (6--methyl-2-pyri dyl) -5-N,N-dimethylajninomothylenaminosulf ony 1-ben zoenäuremethy lest ei:

3-Amino-4- (3-pyridyl) -5-N,N"-diniethylaminomothylenarninosulfonylbenzoe säur eine thy lest er

3-Amino-4- (2-pyrididyl) -5-N,N-dinietliylamj nomethylenanünosulfonylbenzoesäuremethylester

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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können eine Vielzahl SuIfamoyl-substituierte DiaryIverbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, insbesondere Diuretika und Saluretika. So können z.B. die Verbindungen der Formol I, in denen (ArJ = Phenyl bedeutet als Ausgangsprodukte zur Synthese von diuretisch und saluretisch wirksamen SuIfamoylbenzoesäurederivaten dienen, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 24 42 69 6 beschrieben werden.

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Beispiel 1:

COOCH₃

3-Ain.ino-4-ptienyl-5-li ,N-dimethylarairjonietliyleiiamiiiosulfonylbenzoesäuremethy!ester

a) 3-Nit.ro-4-phGiiy3.-5~N,N-dimethylaminorfiethylenami ncumlfonylbenzoasaurernethy!ester

70 g (0,2 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,K-diin&thylGninoiTi3thyler: arninosulf onyl-benzoesäureraethyleiter werden mit 50 g feinstem Kupferpulver vermiisc-iit und 100 g Jodbensol zugegeben. Unter I:?„-Atmosphäre und gütern Rühren erwärmt man das Gemisch auf 170 — 180° C und hält dia Schmelze etwa 2,5 Stunden bei dieser Temperatur, Sie wird allmählich dickflüssig und es bildet sich ein grünlich brauner Brei. Nun wird überschüssiges Jodbenzol sbdec ti liiert, und der Rückstand mit n-Hexari digeriert. Die zm'ückbleibende steinharte Masse wird in Aceton gelöst, von Kupfer und Kupferhalogeniden filtriert und die Lösung eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird zweimal mit Isopro£>yläther oder Petroiäther digeriert, in Eisessig gelöst und unter starkern Rühren in Eiswasser eingetropft. Eine gelbe Substanz flockt aus. Sie wird abgetrennt, gut gewaschen

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und bei 50° im Vakuum getrocknet. Rohausbeute (nur noch gering verunreinigt) 70 g Umkristallisation aus CH₃OH. Ausbeute 64,4 g = 82 %
Hellgelbe Nadeln vom Schmp. 145 - 146° C

Die Reaktion kann auch in Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff als Lösungsmittel durchgeführt werden.,

b) 3-Äinino-4-pheny 1- 5--N, K-dimethylaiuinorr.othyi ensminoKU.1 f onyl-· benzoe sau r cineth.y3.es ter

40 g der Kitroverbindung (1 a) werden in Esr-sigester gelöst und mit Raru.;ynickel als Katalysator 2 Stunden box Raumtemperatur und Normaldruck in der Schütteiente hydriert Danach wird filtriert, der Rückstand mehrmals mit Aceton gewaschen und das Fiitrat eingeengt. UmJcristalliaai-ion aus CH.,0II / wenig /icetori Ausbeiate 34,6 g,
farblose Kristalle vom Schmp. 189 - 190° C

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- 20 -

Beispiel 2:

-COOH

3-Ainino~4-phenyl~5-sulf amoyl-benzoeseure

a) Der 3-Nitro~4~phenyl-5-N,H-dimetliylaminoraethylenar^inosulfonyl-benzoesäurenicthy !ester (1 a) wird mit 2 η KaOH air Rückfluß erhitzt bis eine klare Lösung entstanden ist. Mit 4 η HCl wird die 3-Hitro-4-phenyl-5-i?ulfainoy!-benzoesäure in der Kalte ausgefällt und aus heißem Wasser umkristallisiert.

Gelbe Kristalle vom Schrap. 2Ü9 - 211° C Durch Latalyti sehe Hydrierung mit Raneynickel in Dimethylformamid erhält man die Arninoverbindung

b) Der 3-/iraino-4--phenyl-5-N,N-diJi>ethyla]niiio3iiPthylenaminosulfonyl-bonsoe&äuremethy!ester (1 b) v/ird wie unter (2 a) beschrieben verseift und ausgefällt. Umkristallisation aus Wasser

Schmp. 244 - 246° C

809823/ΠΡ39

9 8 2 3/

Al

Beispiel 3:

3-Amino~4- (4' -raetlioxyphenyl )-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-

sulfonyl-benzoesäuremethylester

-COOCH₀

a) 3~Nitro-4~ (4¹ -Ei£:tho>:ypho.nyl)-5-H₍H-dirr.cthylaminorncthylonatninosulfony 1-bon Koep-fätrc-inotliy los ter

35 g (0,1 MoI) 3-Nitro-4--chlor-5-K ,W-dimcttiylaniinoinc tli;,O e.i aminoüulfonyl-bcn^.oesäurciaettiylcißter v/erden mit 36 cj Jodanisol ('"'0,15 Mol) und 20 g feiru)tc=:r« Kupferpulver vermischt und unter Stickstoff erhitzt. Bei ci.w£i 180 ⁱ C springt die Reaktion "ziemlich abru.pt an und man muß die Temperatur durch Kühlung zwischen 180 - 200° C halten Nachdem die Schmelze sich zu einem dicken Brei verfestigt hat liühlt mfm ab, kocht die feste Masse mit /iceton aus, filtriert, dampft das Filtrat ein und versetzt den Rückstand mit Methanol. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das Produkt aus.
Ausbeute 19 g

Umkristallisation aus Äthanol,
Schmp. 178 - 180° C

b) Die Nitroverbindung (3 a) wird in Essigester gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck in der Schüttelente hydriert (^1 Stunde Wasserstoffaufnähme). Dann wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH-OH/ v/enig Aceton umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 212 - 213° C

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- 13 -

Beispiel 4:

3-Amino-4- (2-thieny 1) -5-N, N-dimethyl aminornethylenamino-

sulfonyl-benzoesäuremethy!ester

	?	>	- COOCH₃
I I	V
- c = H	J = NO₂S

^CR3

a) 3-NitrO"4— (2-thieny 1)-5-N,N-dime sulfon5'l-beni2oesä'urenie thy !ester

70 g 3-Hitro-4-cl'ilor-5-H₁.N-d:Li»ethylaraiKoiiisthyleiJcuninc5-sulfonyl-benzoesäurernethylester, 60 g feinstes Kupferpulver und 100 g 2-Brornthiophen werden gut vermisclit und unter Stickstoff atmosphäre G Stundon l^ei 180° erhits.t. Dann läßt man erkalten und digeriert mehrmals in der Wärme mit Diisopropyläthcr. (7vus dem DiisopropyläiTier kann überschüssiges 2-Broiathiophen zurückgewonnen werden). Das 3?estprodukt v/ird in heißem DMF gelöst, filtriert, ui■■} das Filtrat in Eisv/iisser eingetropft. Das ausgefcillene Produkt (Rohausbeute 59 g) v/ird aus Aceton / CH-OH oder Acetonitril umk.ristallif.iert.
Ausbeute 46,4 g
Gelbe Kristalle vom Schmp. 232 - 233° C

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b) Die Nitrovorbindung (4 a) v/ird in Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei 50 C und 50 atm 8 Stunden hydriert. Dann wird filtriert und die DHF Lösung in die dreifache Menge Eiswasser getropft. Das au&ge£allene Amin v;ird mit CH_0H ausgekocht. 7malysenprobe aus Nitromethan.
Farblose Kristalle vom Schino. 220 - 221°

- 15 -

- Al-

2 6 5 A 7 9 5

Beispiel 5:

3-Amino-4- (3-thienyl) -5-N,N-~dimethylaminornethy j.enamino-

sulfonyl-benzoesäur erne thy !ester

NH₂

^N -C= NO„S
/ H

CH₃

a) 3-Nitro~4~ (3-thionyl) -5--ϊ·, U-dirnetViyl ;--mir:orüo tbylonniuj nosulf ony 1-ben zooi iäur einetliy Ir £.; ter

70 g 3-Nitro -4~ch3.or- 5·~Ν, li-dimotUy.lasriin-:nnatliylcnairino-sulfonyl-benzoGCÜuremethy.lestGr v/orclon mit GO g Kupfeipulver und 100 g 3-Broititl)iop]i.en gemischt und unter St.iok stoff 4 - 5 Stunden auf 100° C erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel (4 a) Umliristallisation aus Eibss.sig oder Acetonitril, Sehmp. 197 - 198° C

b) Die Nitroverbindung wird an DMF gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Raneynickel als Katalysator hydriert. Nach Filtration wird das Filtrst in Eiswasser getropft und das ausgefallene Produkt isoliert Urnkristallisation aus CH₃OH oder CII Schmp. 220 - 221° C

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- 16 -

Beispiel 6;

2-Amino-4, 2' -di-mGthoxyoarbonyl-e-N.N-dimethyliirainomethylen-

aminosulronyl-biphenyl

H₀COOC
3

►— COOCH.

a) 2- Nitro- 4, 2 ' ~d i-me· 1:1 loxyci-rbnnyl--G-N, K-clinsthyl-rna.no·- me thy leruufü. no .sulfonyl -biphc.nyl

95 g (0,27 Mol) 2- Nitro—3--clilor~5--IT.N-d.iweW'yΙίϋπΐυο-me thy leric-'iiiiiosulf ony 1- heu zo^ -i'ä urone thy 1 ester v.vrden zusaniiiiGn r«it 35 g feinstem Ki.j..fexpulvor (0,55 Mol) und 83 cj (0,31 Mol) 2-Jodbi-'r>.v.oef.:äureniathylester 4 Stunde im abiOlutoiii DiraGtliylformfunid am Rüc}-.fluß erhitzt* Dan£\cli v.^;i rd das Lösungsmittel abgedampft und der lUick" st£ind iiiclirir.aJ-E mit heißem /icetori digeriert« Die /icetonfraktioncn warden «uoamaien eingeengt und der RücKSi.and aus CH_0H / wenig Aceton Uinkristallisiert.

Man erhält 53 g des hellGelbon Produkts vorn Schrnp. 16S 169° C.

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17 -

b) Die Nitroverbindung (6 a) wird in abs. DMF gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck 4 Stunden hydriert. Es wird filtriert und das Produkt mit Wasser ausgefällt.

Bei der Umkristallisation bzw. beim Erwärmen in einem Lösungsmittel z.B. Eisessig cyclisiert das Produkt
sofort unter Bildung des 5, G-Dihydro-phenanthridinsystems.

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- 3 C

Claims

Patentanspruch;

HOE 76/F 289

Verfahren zur HerstoD.lung von

aromatisch substituierten SuIfarnoylbenzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

in der/Ar] ein mono- oder bicyclisches aromatisches carbocyclisches oder heteroeyclisches Ringsystem, R Wasserstoff oder

2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, 3,4-Methylendioxy, Benzyloxy, -NO«, -C=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R einen Alkylrest bedeüet, und B zwei Wasserstoffatome oder die Schutzgruppe " - - *

~ C - N ι ■ ·

worin R³ _r R⁴ und R für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R³ auch fürl Wasserstoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R"³, R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten/ dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Kitro-4-halogeii-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II

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O«fQIWAL IWSPECTED

ν 3 N - vf J π HOE 76/F 289 V II W / χ Λ 2654795 I K / \.
f O₂S-" ¹V₅^ ι
\C00R¹

in der X Chlor, Brom oder Jod, R eine Alkylgruppe mit 1 - 4

3 4 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R , R und R die obige Bedeutung haben, reit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R²

Ar }- Y .III

in der Y Halogen bedeutet und R sov7ie(Ar,^; die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV

-IV

in der die Reste R bis R und l^ArJ~ die obige Bedeutung haben, umsetzt/ und die Verbindungen der Formel IV reduziert und gegebenenfalls vor Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel IV oder nach Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel I, worin B und R nicht Wasserstoffatome bedeuten, sauer oder alkalisch hydrolysiert. .

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