CH630350A5

CH630350A5 - Process for the preparation of aromatically substituted sulphamoylbenzoic acid derivatives.

Info

Publication number: CH630350A5
Application number: CH1466177A
Authority: CH
Inventors: Wulf Dr Merkel; Dieter Dr Bormann; Dieter Dr Mania
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-11-30
Publication date: 1982-06-15
Also published as: FR2372805B1; GB1598093A; DE2654795C2; JPS5371043A; DE2654795A1; FR2372805A1; GB1598094A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der Formel I

R

35

Ì

(iii)

40 in der Y Halogen bedeutet und R2 sowie ie ^Ar^di die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der Formel IV

,2

45

50

N,

VR5

= no

55 in der die Reste R1 bis R5 und

(I)

@ di die obige Bedeutung in der

^Ar^ei ein mono- oder bicyclisches aromatisches car-

bocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, R1 eine Al-kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis haben, umsetzt, und die Verbindungen der Formel IV reduziert.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren 60 zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der Formel I'

65

630 350

4

b'n02s in der

©

io ein mono- oder bicyclisches aromatisches car-

bocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, R1' Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 3,4-Methylendioxy, Benzyloxy, -N02, -C=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R einen Alkylrest bedeutet, und B' zwei Wasserstoffatome bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Nitro-4-halogen-ben-zoesäurederivate der Formel II

worin R1, R2 und © die oben genannten Bedeutungen haben und B die Schutzgruppe

15

20

r-

= c - n,

r\

/R\

\,

NR3

= no coor

(ii) 1

in der X Chlor, Brom oder Jod, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3, R4 und R5 für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R3 auch für ein Wasserstoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, mit Verbindungen der Formel III

R

(III)

in der Y Halogen bedeutet und R2 sowie ie © di die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der Formel IV

r2 n02

\ 1

\r5/

worin R3, R4 und R5 für gleiche oder verschiedene niedere 25 Alkylgruppen, R3 auch für ein Wasserstoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeutet,

sauer oder alkalisch hydrolysiert.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II ist in 30 der DE-OS 2 461 601 beschrieben.

Aus der Literatur (z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry Mc Graw-Hill Book 'Company and Kogakusha Company LTD 1968, S. 508) ist bekannt, dass Verbindungen, die S02NH2-Gruppen enthalten, der Kondensation mit-35 tels Kupferpulver (Ullmann-Reaktion) nicht zugänglich sind, weil Nebenreaktionen stattfinden, die die gewünschte Biaryl-synthese verhindern.

Überraschenderweise lassen sich dagegen die Verbindungen der Formel II, worin die Sulfonamidgruppe durch die 40 Schutzgruppe B blockiert ist, mit Arylhalogeniden der Formel III in Gegenwart von feinem Kupferpulver nach Art einer Ullmann-Reaktion in sehr guten Ausbeuten in die Biarylderivate der Formel IV umsetzen.

Die Biarylbildung unter den relativ harten Bedingungen 45 der Ullmann-Reaktion wird durch die so geschützten Sulf-amoylgruppen sogar noch gefördert. Die guten Ausbeuten und der sehr spezifische Ablauf der Reaktion deutet auf eine Autokatalyse hin, hervorgerufen durch eine mögliche innere Komplexierung der intermediär entstehenden Cu-orga-50 nischen Verbindung durch das basische N-Atom der Schutzgruppe und damit eine Stabilisierung dieser Zwischenstufe.

Als Schutzgruppe B

NR3

n -

55

r

3

= no oor

(IV) 1

= c - n;

r\

60

n?5'

H

in der die Reste R1 bis R5 und © die obige Bedeutung haben, umsetzt, und die Verbindungen der Formel IV reduziert und vor Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel IV oder nach Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel I

verwendet man vorzugsweise den Rest = C—N;

CH,

65

weiterhin kommen in Betracht Verbindungen, in denen die Substituenten R3, R4 und R5 die nachstehende Bedeutung haben:

5

630350

r3

r4

r5

ch3

h c2h5

qh5

c4hg ch3

ch3

h ch3

ch3

h ch3

C2hs-

-ch2-ch2-ch2-

ch3

chs

-ch2-ch2ch2ch2-ch2-

Als Arylgruppe

©

kommt vorzugsweise ein Benzoloder Naphthalin-Ring oder als heterocyclisches Ringsystem ein 5- oder 6gliedriger Heteroarylring wie Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazol, Pyrazin, Pyridazin, Chino-lin und Isochinolin in Betracht.

In Verbindungen der Formel III bedeutet Y als Halogenatom vorzugsweise ein Jod- oder Bromatom.

Die erfindungsgemässen Verfahren werden normalerweise so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindungen der Formel II und III zusammen mit dem Kupferpulver bei Temperaturen zwischen 50 bis 200°C, vorzugsweise 150 bis 200°C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Dabei kann das Kupferpulver in einigen Fällen sofort, in anderen Fällen erst bei Erreichung der Reaktionstemperatur zugesetzt werden. Führt man die Reaktion in der Schmelze durch, so ist es nützlich, Stickstoff oder ein anderes inertes Gas als Schutzgas zu verwenden. Als Lösungsmittel haben sich besonders folgende höhersiedende organische Lösungsmittel bewährt: Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, N-Me-thyl-pyrrolidon.

In Frage kommen aber auch Lösungsmittel wie Dimethyl-sulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Pyridin, Chinolin oder verschiedene höhersiedende aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe. Das metallische Kupfer wird normalerweise als käufliches feinstes Kupferpulver eingesetzt. Es kann aber vorher noch aktiviert werden, indem das käufliche Kupferpulver mit einer 0,02 molaren wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure gewaschen oder mit Jod behandelt wird.

Das Kupferpulver wird meist im Überschuss eingesetzt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels genügt oft ein geringer Überschuss (10-20%). In der Schmelze dagegen ist meist ein zwei- bis fünffacher Überschuss von Vorteil. Das Kupferpulver kann auch in Kombination mit Kupfersalzen z.B. Kupfer(I)-Halogeniden oder Cu20 eingesetzt werden.

Die Überführung der Nitrogruppe in die Aminogruppe gelingt nach den literaturüblichen Verfahren, z.B. durch ka-talytische Hydrierung mit Wasserstoff und Raneynickel als Katalysator. Man kann aber auch die gebräuchlichen Edel-metallkatalysatoren wie z.B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.

Die katalytische Hydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt (z.B. Organikum S 271-277, S. 507-510). Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators. Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel, insbesondere Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder mit B' = 2 H und R1' = H auch wässrige Lösungen der Alkalisalze.

Man hydriert im allgemeinen bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und er-5 höhtem Druck z.B. 50°C und 50 atm im Autoklaven.

Die nach der Ullmann-Reaktion erhaltenen Zwischenprodukte der Formel IV können vor oder nach der Reduktion der Nitrogruppe unter Abspaltung der Schutzgruppe B und des Esterrestes R1 hydrolysiert werden, wobei man in io üblicher Weise entweder alkalisch, z.B. mit verdünnten Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder sauer, mit verdünnten anorganischen Säuren hydrolysiert. Zur Herstellung von Estern der Formel I, worin B zwei Wasserstoff atome bedeutet, können die nach dem erfindungsgemässen Verfah-15 ren erhaltenen hydrolysierten Verbindungen der Formel I (R1 = H) in üblicher Weise mit niederen aliphatischen Alkoholen anschliessend verestert werden.

Nach den erfindungsgemässen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von substituierten Diarylverbindungen herstellen, 20 von denen im folgenden einige erwähnt sein sollen.

3-Amino-4-(4'-methylphenyI)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester

3-Amino-4-(5-methyl-2-thienyl)-5-N,N-dimethyIamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester 25 3-Amino-4-(5-formyl-2-thienyl)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester

3-Amino-4-(2-thiazolyl)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester

3-Amino-4-(6-methyl-2-pyridyl)-5-N,N-dimethylamino-30 methylenaminosulfonyl-benzboesäuremethylester

3-Amino-4-(3-pyridyl)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester

3-Amino-4-(2-pyridyl)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester

35

Mit Hilfe der erfindungsgemässen Verfahren können eine Vielzahl Sulfamoyl-substituierte Diarylverbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln I und I' sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, 40 insbesondere Diuretika und Saluretika. So könnpn z.B. die

Verbindungen der Formeln I und I' in denen © = Phe-

nyl bedeutet als Ausgangsprodukte zur Synthese von diure-45 tisch und saluretisch wirksamen Sulfamoylbenzoesäurederi-vaten dienen, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 24 42 69 6 beschrieben werden.

50

55

60

Beispiel 1

3-Amino-4-phenyl~5~N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-phenyl-5-N,N-dimethylaminomethylenami-65 nosulfonyl-benzoesäuremethylester

70 g (0,2 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit 50 g feinstem Kupferpulver vermischt und 100 g Jodbenzol

63035»

6

zugegeben. Unter N2-Atmosphäre und gutem Rühren erwärmt man das Gemisch auf 170-180°C und hält die Schmelze etwa 2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Sie wird allmählich dickflüssig und es bildet sich ein gründlich brauner Brei. Nun wird überschüssiges Jodbenzol abdestilliert und der Rückstand mit n-Hexan digeriert. Die zurückbleibende steinharte Masse wird in Aceton gelöst, von Kupfer und Kupferhalogeniden filtriert und die Lösung eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird zweimal mit Isopropyläther oder Petroläther digeriert, in Eisessig gelöst und unter starkem Rühren in Eiswasser eingetropft. Eine gelbe Substanz flockt aus. Sie wird abgetrennt, gut gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet. Rohausbeute (nur noch gering verunreinigt) 70 g Umkristallisation aus CH3OH.

Ausbeute 64,4 g — 82%

Hellgelbe Nadeln vom Schmp. 145-146°C

Die Reaktion kann auch in Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff als Lösungsmittel durchgeführt werden.

b) 3-Amino-4-phenyl-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonyl-benzoesäuremethylester

40 g der Nitroverbindung (la) werden in Essigester gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck in der Schüttelente hydriert. Danach wird filtriert, der Rückstand mehrmals mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingeengt. Umkristallisation aus CH3OH / wenig Aceton Ausbeute 34,6 g,

farblose Kristalle vom Schmp. 189-190°C Beispiel 2

ooh h2n°2s

3-Amino-4-phenyl-5-sulfamoyl-benzoesäure a) Der 3-Nitro-4-phenyl-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester (1 a) wird mit 2 n NaOH am Rückfluss erhitzt bis eine klare Lösung entstanden ist.

Mit 4 n HCl wird die 3-Nitro-4-phenyl-5-sulfamoyl-ben-zoesäure in der Kälte ausgefällt und aus heissem Wasser umkristallisiert.

Gelbe Kristalle vom Schmp. 209-211°C

Durch katalytische Hydrierung mit Raneynickel in Dimethylformamid erhält man die Aminoverbindung.

b) Der 3-Amino-4-phenyl-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester (1 b) wird wie unter (2 a) beschrieben verseift und ausgefällt.

Umkristallisation aus Wasser

Schmp. 244-246°C

Beispiel 3

3-Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester nh,

10

15

ooch.

ch.

kn-c=no_s / H

a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenyl)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester

35 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-

20 methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit 36 g Jodanisol (—0,15 Mol) und 20 g feinstem Kupferpulver vermischt und unter Stickstoff erhitzt. Bei etwa 180°C springt die Reaktion ziemlich abrupt an und man muss die Temperatur durch Kühlung zwischen 180-200°C halten.

25 Nachdem die Schmelze sich zu einem dicken Brei verfestigt hat kühlt man ab, kocht die feste Masse mit Aceton aus, filtriert, dampft das Filtrat ein und versetzt den Rückstand mit Methanol. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das Produkt aus.

30 Ausbeute 19 g

Umkristallisation aus Äthanol Schmp. 178-180°C

b) Die Nitroverbindung (3 a) wird in Essigester gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei Raumtemperatur

35 und Normaldruck in der Schüttelente hydriert (—1 Stunde Wasserstoff aufnähme). Dann wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH3OH/wenig Aceton umkristallisiert.

Farblose Kristalle vom Schmp. 212-213°C

40

Beispiel 4

3-A mino-4-(2-thienyl)-5-N ,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester

45

50

55

nh,

cooch.

a) 3-Nitro-4-(2-thienyl)-5~N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester

70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-60 aminosulfonyl-benzoesäuremethylester, 60 g feinstes Kupferpulver und 100 g 2-Bromthiophen werden gut vermischt und unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden bei 180° erhitzt.

Dann lässt man erkalten und digeriert mehrmals in der Wärme mit Diisopropyläther. (Aus dem Diisopropyläther 6j kann überschüssiges 2-Bromthiophen zurüskgewonnen werden.)

Das Festprodukt wird in heissem DMF gelöst, filtriert, und das Filtrat in Eiswasser eingetropft. Das ausgefallene

7

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Produkt (Rohausbeute 59 g) wird aus Aceton / CH3OH oder Acetonitril umkristallisiert.

Ausbeute 46,4 g

Gelbe Kristalle vom Schmp. 232-233°C

b) Die Nitroverbindung (4 a) wird in Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei 50°C und 50 atm 2 Stunden hydriert. Dann wird filtriert und die DMF-Lösung in die dreifache Menge Eiswasser getropft. Das ausgefallene Amin wird mit CH3OH ausgekocht.

Analysenprobe aus Nitromethan.

Farblose Kristalle vom Schmp. 220-221°

Beispiel 5

3-A mino-4-(3-thienyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester nh ch.

ch n - c = no-s x h 2

a) 3-Nitro-4-(3-thienyl)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester

70 g 3-Nitro-4-chlor-5,N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit 60 g Kupferpulver und 100 g 3-Bromthiophen gemischt und unter Stickstoff 4-5 Stunden auf 180°C erhitzt.

Aufarbeitung analog Beispiel (4 a)

Umkristallisation aus Eisessig oder Acetonitril Schmp. 197-198°C

b) Die Nitroverbindung wird in DMF gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Raneynickel als Katalysator hydriert. Nach Filtration wird das Filtrat in Eiswasser getropft und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus CH30'H oder CH3N02.

Schmp. 220-221°C

Beispiel 6

2-Amino-4,2'-di-methoxycarbonyl-6-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-biphenyl

10

15

20

ch.

a) 2-Nitro-4,2'-di-methoxycarbonyl-6-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-biphenyl

95 g (0,27 Mol) 2-Nitro-4-chIor-5-N,N-dimethylamino-25 methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden zusammen mit 35 g feinstem Kupferpulver (0,55 Mol) und 83 g (0,31 Mol) 2-Jodbenzoesäuremethylester 4 Stunden im absolutem Dimethylformamid am Rückfluss erhitzt.

Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der 30 Rückstand mehrmals mit heissem Aceton digeriert. Die Acetonfraktionen werden zusammen eingeengt und der Rückstand aus CH3OH / wenig Aceton umkristallisiert.

Man erhält 53 g des hellgelben Produkts vom Schmp. 168-169°C.

35 b) Die Nitroverbindung (6 a) wird in abs. DMF gelöst und mit Raneynickel als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck 4 Stunden hydriert. Es wird filtriert und das Produkt mit Wasser ausgefällt.

Bei der Umkristallisation bzw. beim Erwärmen in einem 40 Lösungsmittel z.B. Eisesig cyclisiert das Produkt sofort unter Bildung des 5,6-Dihydro-phenanthridinsystems.

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der Formel I

coor-

cd coor

(IV)

1

ein mono- oder bicyclisches aromatisches carbo-

in der cyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, R1 eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 3,4-MethyIendioxy, Benzoyloxy, -NOa, -C=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R eine Alkylrest bedeutet, und B die Schutzgruppe

R\ >

i / \

= c - n ,

x5/

worin R3, R4 und R5 für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R3 auch für ein Wasserstoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Nitro-4-halogen-benzoe-säurederivate der Formel II

io NR-

in der die Reste R1 bis Rs und © die obige Bedeutung haben, umsetzt, und die Verbindungen der Formel IV réduis ziert.
2. Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der Formel I'

20

25

(D

R

^R

N

b'NO2S

in der (Ar 1 ein mono- oder bicyclisches aromatisches car-30 V/

bocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, R1' Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder, ein- oder mehrfach in den verschiedenen Positionen substituiert, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 3,4-Methy-35 lendioxy, Benzyloxy, -N02, -Ce=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R einen Alkylrest bedeutet, und B' zwei Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Nitro-4-halogen-benzoesäure-derivate der Formel II

40
no.

(ii)

r c00r"

45 ,

I

in der X Chlor, Brom oder Jod und R1, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel III

coor

(ii) 1

50

R

(Ar) Y

(III)

in der X Chlor, Brom oder Jod, R1 eine Alkylgrappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3, R4 und Rs für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R3 auch für ein Wassestoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei 55 der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, mit Verbindungen der Formel III

in der Y Halogen bedeutet und R2 sowie ie © di

R

die angege- 60

benen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der Formel IV

0-5

(iii)

65 in der Y Halogen bedeutet und R2 sowie ie ^Ar^di die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver zu Verbindungen der Formel IV

3

630350

'' *\

SR

3 Kohlenstoffatomen, 3,4-Methylendioxy, Benzyloxy, -N02, -C=N, OH, Formyl, Acetyl oder eine Carbonesterfunktion -COOR, worin R einen Alkylrest bedeutet, und B die Schutzgruppe

= no in der die Reste R1 bis R5 und

^Ar^di oor die obige Bedeutung

(iv) 1

r-

= c - n.

10

\r5/

haben, umsetzt, und die Verbindungen der Formel IV reduziert und vor Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel IV oder nach Reduktion der Nitrogruppe die Verbindungen der Formel I

coor

1

worin R3, R4 und R5 für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R3 auch für ein Wasserstoffatom stehen kann, 15 und/oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Nitro-4-halogen--benzoesäurederivate der Formel II

20

(I)

worin R1, R2 und © die oben genannten Bedeutungen haben und B die Schutzgruppe

25

'-V

v ■

VRP

= no coor

(ii) 1

30 in der X Chlor, Brom oder Jod und R1, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel III

r3^

\

c - n . ,

ni5'

worin R3, R4 und R5 für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, R3 auch für ein Wasserstoffatom stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4 oder R5 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeutet, sauer oder alkalisch hydrolysiert.