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Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-oxazolen
2-Amino-Oxazole haben in letzter Zeit an Interesse gewonnen. R. Gompper und F. Effenberger (Chem. Ber. 92,1928 [1959]) stellten die erwähnten Produkte aus 2-Chlor-oxazolen mit primären und sekundären Aminen dar, jedoch gelang ihnen der Umsatz mit Ammoniak zu den 2-Amino-oxazolen nur in sehr untergeordnetem Masse, so dass die gesuchte Verbindung nur als Acetylverbindung isoliert werden konnte. Einen Fortschritt bedeutete der Umsatz von a-Halogenketonen mit Harnstoff in Dimethylformamid (R. Gompper und O. Christmann, Chem. Ber. 92,1944 [1959)]. 4, 5-disubstituierte 2-Amino-oxazole konnten auf diesem Wege allerdings nur aus den K-Bromketonen gewonnen werden.
Gerade das 4, 5Dimethyl-2-amino-oxyazol ist aber als Ausgangsmaterial für das als bakteriostatisches Mittel bekannte
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der Unbeständigkeit dieser Substanz und ihrer unangenehmen physiologischen Wirkungen für ein technisches Verfahren ein grosses Hindernis bedeutet.
Es wurde gefunden, dass 2-Amino-oxazole in technisch einfacher Weise und mit Ausbeuten von 60 bis 80% (gegenüber 27% nach den bisherigen Verfahren für das Dimethylderivat) erhalten werden können, wenn man Cyanamid bzw. ein Mono- oder Di-alkali- oder Erd-alkalisalz des Cyanamids in alkalischem, neutralem oder saurem Medium oder ein Cyanamidderivat, in dem ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch einen Benzolsulfonylrest ersetzt ist, in saurem Medium mit einem x-Oxyketon oder mit einer ein solches Keton enthaltenden Lösung umsetzt.
Als x-Oxyketone werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I:
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verwendet, worin die beiden R für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste stehen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder ein R die angegebene Bedeutung hat, das andere R Wasserstoff bedeutet. Man erhält bei Verwendung der oc-Oxyketone der Formel I die 2-Amino-oxazole der allgemeinen Formel II :
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worin die beiden R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonylrest steht.
Bevorzugt werden die x-Oxyketone der allgemeinen Formel III :
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als Ausgangsprodukte verwendet, worin die beiden Ri für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste stehen. Man erhält in diesem Fall mit Ausbeuten von 60 bis 80% die 2-Amino-oxazole der allgemeinen Formel IV :
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! worin R und X die gleiche Bedeutung wie in Formel III bzw. in Formel II haben.
Als Benzolsulfonylrest werden vorzugsweise solche Benzolsulfonylreste verwendet, die in der p-Stellung zur Sulfogruppe die Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest tragen. Als Alkyl- reste werden vorzugsweise solche Alkylreste verwendet, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten. Als Aralkyl- rest wird vorzugsweise der Benzylrest und als Arylrest der Phenylrest verwendet.
Wenn in saurem Milieu gearbeitet werden soll, ist es zuweilen zweckmässig, einen Überschuss an Säure einzusetzen. Der Säurezusatz kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Man kann z. B. die dem eingesetzten Calciumsalz des substituierten Cyanamidderivates stöchiometrisch entsprechende Menge
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schuss arbeiten, so dass z. B. am Ende der Reaktion eine 6 n-Säure, die z. B. einer etwa 20%igen Salzsäure entspricht, vorliegt. Zweckmässig führt man die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel durch, wobei als Verdünnungsmittel mit gutem Erfolg sowohl Wasser als auch mit Wasser mischbare organische Lö- sungsmittel eingesetzt werden können. Die Umsetzung wird bei mittleren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 1000 C, durchgeführt.
Zweckmässig erfolgt die Umsetzung bei etwa 35-80 C. Das
Molverhältnis beträgt zweckmässig etwa l : l, jedoch werden die gewünschten Endprodukte auch erhalten, wenn man ein Ausgangsprodukt im Überschuss verwendet. Die Aufarbeitung wird nach üblichen Methoden vorgenommen. Dabei lässt es die Unbeständigkeit einiger der so gewonnenen 2-Amino-oxazole als ratsam erscheinen, nicht die freien Basen, sondern die durchaus beständigen Salze mit Säuren zu isolieren. Die
Substanzen der allgemeinen Formeln II und IV sind entweder selbst Heilmittel oder dienen als Zwischen- produkte zur Herstellung von Heilmitteln.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann in einer technisch besonders vorteilhaften Form derart durch- geführt werden, dass man die Herstellung der cx-Oxyketone mit ihrer Verarbeitung im Sinne der Erfindung technisch derart zusammenfasst, dass die cx-Oxyketone aus den dafür geeigneten Ausgangsstoffen hergestellt und-ohne Isolierung-im Sinne des Verfahrens gemäss der Erfindung verarbeitet werden.
Beispiels- weise kann die Herstellung der a-Oxyketone derart erfolgen, dass 1, 2-Diketone partiell reduziert werden, oder an passend substituierte Äthinylcarbinole Wasser angelagert wird, oder x-Chlorketone bzw. oc-Acyloxyketone hydrolysiert werden, worauf die jeweils erhaltenen Lösungen-ohne Isolierung der < x-Oxyketone- im Sinne der Erfindung weiter verarbeitet werden. Die Überführung der aus den Ausgangsprodukten hergestellten < x-Oxyketone in die 2-Amino-oxazole kann gleichzeitig mit der Bildung der < x-Oxyketone oder anschliessend an die Bildung der a-Oxyketone erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäss der Erfindung.
Beispiel l : Eine Lösung von 51, 1 g Cyanamid in 150 cm3 Wasser wird mit 71, 4 g Acetoin (Methylacetylcarbinol) versetzt. Man erwärmt unter Rühren, bis das Acetoin gelöst ist. Die nach dem Auflösen des Acetoins bei etwa 40 C einsetzende Reaktion ist exotherm. Man hält die Temperatur bis zum Abklingen der Reaktion durch gelegentliche Kühlung zwischen 40 und 45 C und bewahrt die Lösung anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur auf. Man versetzt mit dem gleichen Volumen 10% iger Natronlauge und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden filtriert und mit etwas Magnesiumsulfat geschüttelt. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids verbleibt das 2-Amino-4, 5-dimethyloxazol in Form von schwach gelblichen Kristallen mit unscharfem Schmelzpunkt zwischen 78 und 91 C.
Man kann die Substanz durch Vakuumsublimation oder durch Umkristallisieren aus Benzol reinigen und erhält sie dann in farblosen Kristallen. Die Substanz ist unbeständig.
Ausbeute = 86, 8% der Th.
Beispiel 2 : Die gemäss dem Beispiel 1 erhaltene Methylenchloridlösung des 4, 5-Dimethyl-2-amino- oxazols wird nach Filtration und Trocknung mit Magnesiumsulfat auf 300-500 cm3 eingeengt. Dann leitet man unter Kühlung und Rühren trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung. Das Hydrochlorid der Base kristallisiert in farblosen Kristallen. Ausbeute : 102, 5 = 85, 1% her. auf Acetoin. Die Substanz ist für die Weiterverarbeitung, z. B. auf 2-Sulfa-4, 5-dimethyl-oxazol, rein genug. Man kann sie aus Isopropanol umkristallisieren. Fp. unscharf gegen 250 C unter Zersetzung. Pikrat Fp. : 216-219 C Zersetzung. Im Gegensatz zu der freien Base sind die Salze des 4, 5-Dimethyl-2-amino-oxazols sowie deren Lösungen in Wasser oder Alkoholen beständig.
Setzt man, wie im Beispiel 1 beschrieben, 42 g Cyanamid mit 88- g Acetoin um und gewinnt das Hydrochlorid der Base, so erhält man 131, 2 g = 88, 5% der Th. 2-Amino-4, 5-dimethyl-oxazol-hydrochlorid.
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und Fällen bei pi = 5, 5 werden 9, 02 kg = 67, 6% p-Aminobenzolsulfonyl-2-amino-4, 5-dimethy1-oxazol erhalten.
Beispiel 10 : In einem 2-Halskolben, versehen mit Rühren und Rückflusskühler, heizt man eine Mi- schung aus 54, 5 g (0, 5 Mol) 3-Chlor-butanon-2 mit 50 cm3 Wasser und 50 g Natriumbicarbonat unter ; gutem Rühren 6 Stunden auf 100 C auf. Nach Beendigung der Gasentwicklung neutralisiert man die
Mischung durch 10 g 36% ige Salzsäure.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man bei 60 C eine Lösung von 129, 5 g des Calciumsalzes des p-Acet- aminobenzolsulfonylcyanamids in 500 cm3 Wasser und 160 cm3 konzentrierter Salzsäure. Die Mischung erwärmt sich stark. Man bringt die Temperatur unter Kühlung auf 60 C und rührt die Mischung 1 Stunde lang bei dieser Temperatur. Das 2- (p-Acetaminobenzolsulfonyl) -amino-4, 5-dimethyl-oxazol scheidet sich als bald durchkristallisierender Sirup ab (Ausbeute 72, 2 g). Man kann die Substanz aus Dimethyl- formamid-Wasser 1 : 2 umkristallisieren. Sie schmilzt dann gegen 2400 C (Zersetzung).
Statt des Natriumbicarbonats kann man auch eine äquivalente Menge Natriumcarbonat, Calcium- carbonat oder 10%ige Natronlauge nehmen.
Beispiel 11 : In einem 3-Halskolben, versehen mit Rührer, Rückflusskühler und Thermometer, erhitzt man unter gutem Durchrühren eine Mischung aus 21, 0 g (0, 5 Mol) Cyanamid, 65 cm3 Wasser, 53, 5 g (0, 5 Mol) 3-Chlorbutanon-2 und 50 g Natriumbicarbonat Il Stunden auf 60 C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Nach dem Abkühlen versetzt man unter Kühlung und Rühren mit 100 g 50%iger
Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung nach Waschen mit etwas
Wasser mit Magnesiumsulfat und engt sie auf etwa ein Drittel des Volumens ein. Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die Methylenchloridlösung kristallisiert das Hydrochlorid des 2-Amino- 4, 5-dimethyloxazols aus.
Es kann aus Äthanol oder Isopropanol umkristallisiert werden und schmilzt dann unter Zersetzung zwischen 255 und 260 C. Schmelzpunkt des Pikrats : 215-218 C (Zers. ).
Beispiel 12 : 13, 9 g Acetoinacetat werden in einer Lösung von 25, 8 g des Calciumsalzes des p-Acet- aminobenzolsulfony1cyanamids in 100 cm3 Wasser gelöst. Man macht die Lösung mit Salzsäure schwach kongosauer, erwärmt auf 60 C und fügt weitere 40 cm3 36%ige Salzsäure hinzu. Man beobachtet eine
Temperatursteigerung und nach kurzer Zeit beginnt das 2- (p-Acetaminobenzolsulfonyl)-amino-4, 5- dimethyl-oxazol auszukristallisieren. Man hält 1 Stunde auf 60 0 C, filtriert warm ab und wäscht mit warmem Wasser aus. Das erhaltene fast farblose Produkt schmilzt zwischen 230 und 235 C. Nach alka-
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wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe soweit wie möglich abdestilliert. Das Destillat enthält etwa 60 g Acetol.
205 g des Calciumsalzes des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids werden in 750 cm3 heissem Wasser gelöst. Man kühlt auf 60 C ab und versetzt mit 200 cm3 konz. Salzsäure. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren das obige Destillat, enthaltend 60 g Acetol, wobei man durch Kühlung die Temperatur zwischen 50 und 70 C hält. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion rührt man 1 h bei 60 C weiter, saugt das auskristallisierte 2- (p-Acetaminobenzolsulfonyl)-amino-4-methyl-oxazolheiss ab und wäscht mit heissem Wasser aus. Ausbeute : 184 g, entsprechend 31, 2% berechnet auf Propargylalkohol.
Zur Reinigung schlämmt man in 4, 51 Wasser an und löst durch Zugabe von 10% piger Natriumcarbonat-
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losen Kristallen vom Schmelzpunkt 214-216 C.
Zur Abspaltung der Acetylgruppe löst man in 900 cm3 15% iger Natronlauge, hält die Lösung 24 h bei 40 C, verdünnt anschliessend mit 900 cm3 Wasser und bringt die Lösung mit Säure auf PH = 9.
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konstanz getrocknete 2- (p-Aminobenzolsulfonyl) -amino-4-methyl-oxazol bildet dann farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 191-194 C.
Beispiel 14 : Wenn man 26, 2 g Pentanol- (2)-on- (3) und 66, 2 g des Calciumsalzes des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids, gelöst in 240 cm3 Wasser, unter Zusatz von 80 cm3 konz. Salzsäure gemäss den Angaben des Beispieles 7 umsetzt, erhält man das 2- (p-Acetaminobenzolsulfonyl) -amino-4-äthyl-5- methyl-oxazol. Das Produkt bildet farblose Kristalle, Fp. 243-245 C unter Gasentwicklung. Die Aus- beute beträgt 68, 6 g, entsprechend 82, 7%.
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