AT200581B

AT200581B - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen

Info

Publication number: AT200581B
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1956-10-01
Filing date: 1957-10-01
Publication date: 1958-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen, die therapeutische Eigenschaften, vor allem bei Behandlung allergischer und entzündlicher Erkrankungen aufweisen.

Die neuen Verbindungen können in einer ihrer tautomeren Formen durch folgende Formel
EMI1.1
dargestellt werden, in welcher R1 ein Arylradikal, das gewünschtenfalls substituiert sein kann und R2 ein Alkyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-oder ein heterocyclisches Radikal bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert sein kann.

Solche Guanidinverbindungen sind z. B. fol-
EMI1.2
: Ni-p-Chlorphenyl-Ng-isobutylidenamlno-p-dimethylaminocinnamyliden-aminoguanidin und N1 - 4 - Methylphenyl- N2 - 31 - hydroxybutyliden- aminoguanidin.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Guanidinverbindungen besteht in der Umsetzung eines Aminoguanidins der Formel :
EMI1.3
in welcher R. ein Arylradikal, das gewünschtenfalls substituiert sein kann bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel :
EMI1.4
in welcher R2 ein Alkyl-, Aralkyl-, Aralkenyloder ein heterocyclisches Radikal bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert sein kann.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann das Aminoguanidin vorteilhafterweise in Form eines Salzes dieser Verbindung z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, und der
Aldehyd, wenn gewünscht, in Form eines seiner funktionellen Derivate, z. B. in Form des Bi- sulfitderivates oder des Acetals, verwendet werden.
Die Reaktion kann auch zweckmässigerweise in
Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels ausgeführt werden, z. B. in
Gegenwart von Wasser oder niedrigen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, wobei die Reaktion durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden kann.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die neuen Guanidinverbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere bei Behandlungen allergischer und entzündlicher Erkrankungen, z. B. bei Asthma, Heufieber, allergischen Ekzemen und allergischen Purpura. Die neuen Verbindungen können auch in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe verwendet werden, z. B. in Form von Tabletten, Lösungen und Cremes. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ohne Beschränkung auf dieselben näher erläutert, wobei die angegebenen Teile Gewichtsteile sind.

Beispiel I : 4, 8 Teile Ni-p-Äthoxyphenyl-Ng- aminoguanidinhydrochlorid, 2, 5 Teile Isobutyraldehyd und 8 Teile Äthanol werden miteinander vermischt und die Mischung 24 Stunden bei 18-23 C gehalten. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen entfernt und der Rückstand mit verdünnter wässeriger Ammoniaklösung behandelt, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird hierauf mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampfen gelassen. Man erhält so Ni-p-Äthoxyphenyl-Ng-isobutyliden- aminoguanidin, F = 100-102 C.

Beispiel 2 : 2, 2 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2- aminoguanidinhydrochlorid und 1, 1 Teile Pyridin-4-aldehyd werden in 16 Teilen Methanol gelöst und die Lösung 18 Stunden bei 18-23 C gehalten. Wässeriges Ammoniak (d = 0, 88) wird dann bis zur Brilliantgelb gegenüber alkalischen Reaktion hinzugefügt und dann Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält N1-p-Chlor-phenyl-N2-4-azabenzylidenamino- guanidinF= 120-121 C.

Beispiel 3 : 2, 9 Teile Cinnamaldehyd werden zu 4, 4 Teilen Ni-p-Chlorphenyl-Ng-aminoguani- dinhydrochlorid in 32 Teilen Äthanol hinzugefügt und die Lösung 48 Stunden bei 18-23 C gehalten. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit einem Überschuss von verdünnter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält Nj-p-Chlorphenyl-Ng- cinnamylidenaminoguanidin, F = 187-189 C.

Beispiel 4 : 2, 9 Teile Isobutyraldehyd werden zu einer Lösung von 5 Teilen N1-p-Chlorphenyl- N2-aminoguanidindihydrochlorid in 40 Teilen Methanol hinzugefügt. Die Lösung wird 24 Stunden bei 18-23 C gehalten und dann der grösste Teil des Lösungsmittels durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt, stehen gelassen. Man
EMI2.1

Beispiel 5 : 0, 9 Teile Dimethylacetal werden zu einer Lösung von 2, 21 Teilen Nr4-Chlor- phenyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid in 6 Teilen Äthanol hinzugefügt. Die Mischung wird dann durch Zusatz von 2n wässeriger Salzsäure sauer gemacht und das Reaktionsgemisch 5 Minuten unter Rückfluss gehalten. Es wird dann abgekühlt und mit 2n wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird aus wässerigem Äthanol kristallisiert. Man erhält N1-p-Chlor- phenyl-N2-äthylidenaminoguanidin, F = 119 bis 121 0 C.

Beispiel 6 : 0, 7 Teile Isobutyraldehyd werden zu einer Lösung von 3, 3 Teilen Ni-5, 6, 7, 8- Tetrahydro-2-naphthyl-N2-aminoguanidin in 24 Teilen Äthanol hinzugefügt und die Mischung 18 Stunden unter Rückfluss gehalten. Der Äthanol wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung behandelt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Man erhält so N1- 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N2-isobutylidenaminoguanidin als harzartige Substanz.

Beispiel 7 : Eine Mischung, bestehend aus 4, 0 Teilen Ni-p-Tolyl-Ng-aminoguanidinhydro- chlorid, 2, 9 Teilen Indol-3-aldehyd und 32 Teilen Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wird dann gekühlt und filtriert. Man erhält so N1-4-Methylphenyl-N2-31-indolymethylenaminoguanidinhydrochlorid als kristalline Substanz, F = 236-238 C.

Beispiel 8 : 2, 2 Teile Thiophen-2-aldehyd werden zu einer Lösung von 4, 0 Teilen NipTolyl-N2-aminoguanidinhydrochloid in 32 Teilen Äthanol hinzugefügt und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Dann wird filtriert. Man
EMI2.2

Beispiel 9 : 5, 25 Teile p-Dimethylaminocinnamaldehyd werden zu einer Lösung von 6, 0 Teilen N1-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid in 48 Teilen Äthanol hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gehalten.

Es wird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann allmählich Wasser zugesetzt. Dann wird filtriert und der gelbe feste Rückstand aus wässerigem Alkohol kristallisiert. Man erhält Ni-p-Tolyl-N-p-dime- thylaminocinnamylidenaminoguanidin, F = 162 bis 1650 C.

Beispiel 10 : 4, 0 Teile Ni-p-Tolyl-Ng-amino- guanidinhydrochlorid und 1, 8 Teile ss-Hydroxy-nbutyraldehyd werden mit 32 Teilen Äthanol gemischt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten wässerigen Natriumhydroxydlösung behandelt und das Gemisch dann mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
EMI2.3
harzartige Substanz.

Beispiel 11 : 1, 5 Teile Isobutyraldehyd werden zu einer Lösung von 6, 4 Teilen Ni-2, 4, 5-
EMI2.4
Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Der grösste Teil des Alkohols wird dann eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer verdünnten wässerigen Natriumhydroxydlösung geschüttelt und die ätherische Schichte abgetrennt. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Man erhält N1-2,4,5-Trimethylphenyl-N2-isobutylidenaminoguanidin als harzartige Substanz.

Beispiel 12 : 2, 0 Teile Ni-p-Tolyl-N-anuno- guanidinhydrochlorid und 2, 2 Teile 5-Aldehydo- 4-hydroxy-6-methyl-2-piperidinopyrimidin in
16 Teilen Äthanol werden 3 Stunden unter Rück- fluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird ab- gekühlt, filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält N1-p- Tolyl-
N2-4-hydroxy-6-methyl-2-piperidinopyrimidyl-5- methylenaminoguanidin-hydrochloridhemihydrat,
F = 224-226 C.

Beispiel 13 : 2, 0 Teile NI-p-Tolyl-N.-amino- guanidinhydrochlorid und 2, 0 Teile l-Acetyl-
1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-6-aldehyd werden in
16 Teilen Äthanol gelöst und 1 Tropfen Salzsäure (d = 1, 18) hinzugefügt, um die Lösung gegen- über Congorot sauer zu machen. Das Reaktions- gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und allmählich einer gut gerührten, verdünnten, wässerigen Ammoniumhydroxyd- lösung zugesetzt. Das Gemisch wird dann filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristalli-
EMI2.5
2, 3, 4-F=196-197 C.

Beispiel 14 : 3, 9 Teile 5-Carbäthoxy-2, 4dimethylpyrrol-3-aldehyd werden zu einer Lösung

von Ni-p-Tolyl-N-aminoguanidin-hydrochlorid in 32 Teilen Äthanol, hinzugefügt, der mit einem Tropfen Salzsäure (d = 1, 18) angesäuert war. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und mit Äther ver-
EMI3.1
drochlorid, F = 182-184 C.

Beispiel 15 : 4, 0 Teile Ni-p-Tolyl-Ns-amino- guanidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 4, 0 Teilen Anhydro-2-formylmethal-l, 3, 3- trimethylpseudoindoliniumhydroxyd in 32 Teilen Äthanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Tropfen konzentrierter wässeriger Salzsäure Congorot gegenüber sauer gemacht und dann 18 Stunden bei 18-23 C gehalten. Hierauf wird es allmählich einer gut gerührten, verdünnten wässerigen Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt.

Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert. Das kristalline Produkt wird hierauf mit
EMI3.2
xyd, Schmelzpunkt ungefähr bei 80 C.

Beispiel 16 : 6, 0 Teile Ni-p-Tolyl-Naminoguanidinhydrochlorid werden in 48 Teilen Äthanol gelöst und dann 3, 0 Teile Furfural zugesetzt.

Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit Äther verdünnt. Man erhält N1-p-Tolyl-N2furfurylidenaminoguanidinhydrochlorid, F = 160 bis 1630 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen der Formel
EMI3.3
in der Ri ein gewünschtenfalls substituiertes Arylradikal und R2 ein Alkyl-, Aralkyl-, Aralkenyloder ein heterocyclisches Radikal bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoguanidin der Formel :
EMI3.4
in der R obige Bedeutung hat mit einem Aldehyd der Formel :
EMI3.5
in der R2 obige Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminoguanidin in Form eines seiner Salze verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Hydrochlorid, das Hydrobromid oder das Hydrojodid ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Aldehyd in Form eines seiner funktionellen Derivate verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Derivat ein Bisulfitderivat oder ein Acetal ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels gearbeitet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel Wasser oder ein niedriger aliphatischer Alkohol ist, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol.