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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel :
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worin R. den Picolinoyl- oder den Nicotinoylrest und R2 einen Aralkylrest bedeuten, sowie deren Salze und besteht darin, dass man Picolin- oder Nicotinsäurehydrazid mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton umsetzt, das gebildete Hydrazon in die Hydrazinverbindung und diese gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Der in der obigen Formel verwendete Rest R2 bezieht sich insbesondere auf mono- und diarylsubstituierte Alkylreste, wie z. B. Benzyl, Tolylisopropyl, Phenylisopropyl, Diphenylmethyl usw.
Die Herstellung der neuen heterocyclischen Hydrazinderivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Umwandlung der Hydrazone der Carbonylverbindungen kann durch gleichzeitige oder nachfolgende Hydrierung zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, Palladiumkohle usw., und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Gemäss einer Variante der letztgenannten Reaktion kann man das gebildete Hydrazon auch mit einer Grignard-Verbindung versetzen und das Additionsprodukt hydrolysieren.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Derivate gewonnen werden : l-Nicotinoyl-2-benzyl-hydrazin, l-Nicotinoyl-2- (2-phenyl-isopropyl)-hydrazin, l-Nicotinoyl-2-diphenylmethyl-hydrazin,
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Die erfindungsgemäss erhältlichen heterocyclischen Hydrazinderivate bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organi-
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wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel 1 : 14 g Nicotinsäurehydrazid und 14 g p-Methylphenylaceton werden während 4 Stunden in Benzol am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 1- Nicotinoyl- 2 - [2 - (p - methylphenyl) - isopropyli- den]-hydrazin abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 108-110 C.
5 g des so erhaltenen Hydrazinderivates werden in 180 cm3 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd und bei einem Druck von etwa 35 atm bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird anschliessend filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei reines l-Nicotinoyl-2- [2- (p-methylphenyl)-isopropyl]-hydrazin vom Schmelzpunkt 146 C erhalten wird.
Beispiel 2 : 14 g Nicotinsäurehydrazid und 30 g Phenylaceton werden während 15 Stunden in 200 cm3 Benzol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 1-Ni- cotinoyl-2- (2-phenylisopropyliden)-hydrazin abgetrennt ; Schmelzpunkt 123-124 C.
24 g dieses Hydrazinderivates werden in 200 cm3 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd und bei einem Druck von etwa 35 atm bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zu einem viskosen Öl eingeengt und letzteres wieder in 60 cm3 Alkohol gelöst. Die erhaltene Lösung wird bis zu einer deutlich sauren Reaktion gegenüber Kongorotpapier mit alkoholischer Salzsäure versetzt und mit unge-
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fähr dem gleichen Volumen Aceton verdünnt.
In der Kälte scheidet sich langsam 1-Nicotinoyl- 2- (2-phenylisopropyl)-hydrazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Aceton bei 220'C schmilzt..
Beispiel 3 : 14g Nicotinsäurehydrazid und 20 g Benzophenon werden in 200 cm3 Xylen während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das filtrierte Reaktionsgemisch zu einem viskosen Öl eingeengt, in Alkohol gelöst und mit Petroläther verdünnt. Beim Stehenlassen der erhaltenen Lösung scheidet sich 1-Nicotinoyl- 2-diphenylmethylen-hydrazin vom Schmelzpunkt 97-99'C ab.
10 g dieses Hydrazinderivates werden in 180cm3 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd bei einem Druck von etwa 35 atm bei 40 - C bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Benzol schmilzt das erhaltene l-Nicotinoyl-2-di- phenylmethyl-hydrazin bei 113-115 C.
Beispiel 4 : 14 g Nicotinsäurehydrazid und 22 g 1, I-Diphenylaceton werden in 400 cm3 Benzol und 1 cm3 Eisessig während 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich 1-Nicotinoyl-2- (2, 2-diphenylisopropyliden)- hydrazin ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 182 C schmilzt.
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von 0, 2 g Platinoxyd bei einem Druck von etwa 25 bis 35 atm bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Beispiel 5 : 1000 g Picolinsäurehydrazid und 730 g Benzaldehyd werden in 4000 cm3 Alkohol während 15 Minuten zum Sieden gebracht.
Das beim Abkühlen sich ausscheidende 1-Picolinoyl-2-benzylidenhydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 192-194 C.
22, 5 g dieses Hydrazins werden in 175 cm3 Äthanol gelöst und unter Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd bei einem Druck von 3 bis 4 atm vorerst bei 70 C und nach dem Anlaufen der Reaktion bei 25 C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator entfernt und das erhaltene l-Picolinoyl-2benzylhydrazin aus Äthanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 87-88 C.
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Reaktion. Man hydriert weiter, bis Wasserstoff in einem Überschuss von 20% aufgenommen worden ist.
Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die verbleibende Mutterlauge auf 2000 cm3 eingeengt. Das Hydrierungsprodukt kristallisiert beim Abkühlen teilweise aus und wird abfiltriert. Aus dem eingeengten Filtrat kann weiteres Material gewonnen werden. Die vereinigten Produkte werden in 1800 cm3 siedendem Alkohol umkristallisiert. Man erhält dabei l-Picolinoyl-2-benzylhydrazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 87-880 C.
Die Salze dieser Verbindung können wie folgt hergestellt werden :
3 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden in 10 cm3 äthanolischem Hydrobromid gelöst. Beim Zusetzen von Äther kristallisiert l-Picolinoyl-2benzylhydrazin-hydrobromid aus, welches nach Umlösen aus Äthanol/Äther bei 163-164 C schmilzt.
3 g I-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm3 85%iger Phosphorsäure gegeben. Beim Zusetzen von Äther scheidet sich l-Picolinoyl-2-benzylhydrazinphosphat als sirupöses Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
3 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm3 Weinsäure gegeben.
Beim Zusetzen von Äther scheidet sich 1-Pico- linoyl-2-benzylhydrazin-tartrat als amorphes Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
Zu 10 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin in Äthanol werden 10 cm3 20%ige äthanolische Salzsäure gegeben. Beim Zusetzen von Äther kristallisiert 1- Picolinoyl- 2 - benzylhydrazin - hy- drochlorid aus.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel :
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worin Ri den Picolinoyl- oder den Nicotinoylrest und R2 einen Aralkylrest bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Picolinoder Nicotinsäurehydrazid mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton umsetzt. das gebildete Hydrazon in die Hydrazinverbindung und diese gewünschtenfalls in ein Salz überführt.