AT248417B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X einen Methylenrest, der durch eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl-oder eine oder 
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 gesättigt sind, Y die Aminogruppe oder eine Alkyl- bzw. Hydroxyalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte   Ureido- oder Carbamoylgruppe   oder eine Acylgruppe bezeichnet, sowie deren Salzen. 
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 Hydroxyalkylgruppe,   z.

   B.   durch eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-,   tert.-Butyl-oder   Hydroxyäthylgruppe substituiert sein. Der Substituent Z kann neben Wasserstoff   z. B.   auch den Acetylamino-oder Acetyl-Rest darstellen. 



   Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders wertvoll, in denen X eine Methylengruppe, Y die Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe, z. B. die Isopropylaminogruppe oder die tert.-Butylaminogruppe, und Z Wasserstoff bedeuten. 



   Repräsentative Vertreter dieser Verbindungsklasse sind z. B. folgende Verbindungen, deren Herstellung im experimentellen Teil beschrieben ist : 

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 [p- (Carbamoylmethyl) -benzyl] -2-methylhydrazinPharmakologisch besonders interessante Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X die Me-   thylengruppe,   Y die Isopropylaminogruppe und Z Wasserstoff darstellen. Ein Beispiel hiefür ist das   1- {p-   - [(isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methylhydrazin-hydrochlorid. 



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Hydrazon der Formel 
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 in der X, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltenen Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Ausgangsverbindungen der Formel IL in der X die Carbonylgruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : a) 1, 4-bis-Chlormethylbenzolwird durch Einwirken von Natriumacetat in Eisessig in p-Chlormethyl-   - benzylacetat übergeführt,   das mit wässerigem Kaliumcyanid unter Bildung von p-Hydroxymethylphenyl- - acetonitril reagiert. Die hieraus durch Umsetzen mit   p-Nitrosodimethylanilin   gebildete Azomethinverbindung wird mit Salzsäure zum p-Hydroxymethyl-benzoylcyanid zerlegt. Dieses wird verseift und durch Einwirken von Thionylchlorid in das p-Chlormethylphenyl-glyoxylsäurechlorid übergeführt, das mit geeigneten Aminen in die entsprechenden Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzylchloride umgewandelt wird. Die auf diese Weise gewonnenen Carbamoyl- (bzw.

   Allophanoyl)-carbonyl-benzylchloride werden nach Sommelet in die entsprechenden Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzaldehyde übergeführt, die durch Kondensation mit Methylhydrazin die gewünschten [Carbamoyl- (bzw. Allopha- 
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 ! p- [ (] sopropylcarbamoyl)-carbonyl]-benzyl}-- 2-methylhydrazon liefern. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Hydroxymethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : b)   p-Hydroxymethylbenzaldehyd wird durch   Einwirken von Cyanwasserstoff in das entsprechende Cyanhydrin   übergeführt,   das in Gegenwart von konzentrierter   wässeriger'Salzsäure   zur p-Chlormethyl-   - mandelsäure   verseift wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acyliert und durch Behandeln mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Umsetzen mit geeigneten Aminen entstehen die entsprechenden Carbamoyl- (bzw.

   Allophanoyl)-acyloxymethyl-benzylchloride, die nach Sommelet in die entsprechenden Carbamoyl- (bzw.   Allophanoyl)-acyloxymethyl-benzaldehyde   umgewandelt und mit Methylhydrazin in die gewünschten [Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl)-hydroxymethyl-   - benzyl]-methylhydrazone, z. B.   in das 1-{p-[(Isopropylcarbamoyl)-hydroxymethyl]-benzyl}-2-methylhydrazon übergeführt werden. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine alkylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : c) p-Hydroxymethylphenyl-acetonitril wird mit Alkali zur   p-Hydroxymethylphenyl-essigsäure   verseift. Durch Einwirken von Essigsäureanhydrid entsteht das Acetat, das mit Äthylalkohol zum   p-Acetoxy-     methyl-phenylessigsäureäthylester   verestert wird. Diese Verbindung wird in Gegenwart von Natrium in Ammoniak mit geeigneten Alkylhalogeniden in den   p-Acetoxymethyl-&alpha;-(bzw.&alpha;,&alpha;-di)-alkylphenyl-   essigsäureäthylester umgewandelt. Der Ester wird verseift, durch Behandeln mit Thionylchlorid in das 
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 (X-di)-alkyl-acetylchlorid übergeführt,thyl-benzylchloride, die nach Sommelet in die entsprechenden   Carbamoyl- (bzw.

   Allophanoyl)-a- (bzw.     ci,     &alpha;-di)-alklmethyl-benzaldehyde übergeführt und mit Methylhydrazin   zu den gewünschten [Carbamoyl- 

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   - (bzw. Allophanoyl)-a- (bzw. a, a-di)-alkylmethyl-benzyl] -methylhydrazonen, z. B.   zu dem   1- {p- [ (Iso-   propylcarbamoyl)-isopropyl]-benzyl}-2-methylhydrazon kondensiert werden. 



   Ausgangsverbindungen der Formel IL in der X eine alkoxysubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : d)   p- Chlormethyl-mandelsäure wird   durch Einwirken von äthylalkoholischer Salzsäure in den p- Chlormethyl-mandelsäureäthylester übergeführt und anschliessend nach Sommelet in den p-Formyl-mandelsäureäthylester umgewandelt. Der Ester wird verseift und mit Thionylchlorid behandelt und mit geeigneten Aminen in die entsprechenden   p-Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl)-chlormethyl-benzaldehyde   übergeführt. Das Halogenatom kann durch Behandeln mit einem Alkalimetallalkoholat gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht werden. Die auf diese   Weise gebildeten p-Carban. 0yl- (bzw.

   Allophanoyl) -alkoxy-   
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 spielsweise wie folgt hergestellt werden : e) p-Hydroxybenzaldehyd wird in alkalischem Milieu mit geeigneten Halogenacetamiden zu den 
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 (bzw. Allophanoyl)-methoxy-benzaldehydenspielsweise wie folgt hergestellt werden : f) Ein gegebenenfalls N-monosubstituierter p-Aminobenzaldehyd wird, wie unter e) beschrieben, mit geeigneten Halogenacetamiden umgesetzt und mit Methylhydrazin zu den gewünschten [Carbamoyl- (bzw. 
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Das freie Wasserstoffatom der Aminogruppe kann auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein. Man gelangt zu diesen N-alkylsubstituierten Verbindungen, indem man das oben beschriebene p-Aminobenzylderivat vor der Umsetzung mit den Halogenacetamiden mit einem Aldehyd kondensiert und die erhaltene Schiff'sche Base reduziert. 



   Die Hydrazone der Formel II können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Platinoxyd oder Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol, in die gewünschten Endprodukte übergeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen Säuren,   z. B.   mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren,   z. B.   mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, und ferner die Oxalate. 



   Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cytostatisch wirksam. 



  Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei dem Walker-Tumor der Ratte, dem Ehrlich-Carcinom der Maus und dem Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus als wirksam erwiesen. 



   Die Hydrazinderivate können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer   Präparate   Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie   z. B.   Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyäthylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien bzw. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als   Lösungen,   Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservie- 

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 rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel : 0,   62g1- [p- (Carbarnoylmethoxy)-benzyliden]-2-methylhydrazinwerdenin35M1ab-   solutem Methanol gelöst und in Gegenwart von 0, 1 g eiger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt. Das Filtrat wird nach und nach mit n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure und anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. Das in der Kälte auskristallisierende   1-     [p-     (Carbamoylmethoxy) -benzyIJ -2-methylhydrazin-hydrochlorid   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus   Methanol/Äther   bei   195-1970 C.   



   Die als Ausgangsprodukt eingesetzte   Benzylidenyerbindung   kann wie folgt hergestellt werden :
1, 8 g   p-Carbamoylmethoxy-benzaldehyd   werden in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0, 6 g wasserfreiem Methylhydrazin und   0, 1 g Eisessig 20min   unter Rückflussbedingungen erhitzt. 
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Ausgehend von 1-[p-(Allophanoylmethyl)-benzyliden]-2-methylhydrazin das   1- [p- (Allophanoyl-     methyl)-benzyl]-2-methylhydrazin-hydrobromid   vom Fp.   2240C (Zers.).   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 gesättigt sind, Y die Aminogruppe oder eine Alkyl-bzw. Hydroxyalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, sine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazon der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltenen Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der X die Methylengruppe darstellt und Z Wasserstoff bedeutet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel n einsetzt, in der Y die Aminogruppe, eine mono alkylsubstituierte oder eine mono hydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe darstellt und Z Wasserstoff bedeutet.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der Y die Isopropylaminogruppe oder die Hydroxyäthylaminogruppe darstellt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der Y die Ureidogruppe darstellt.