AT236956B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-DerivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I (I) EMI1.2 EMI1.3 EMI1.4 <Desc/Clms Page number 2> worin R Halogen und R2 und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste R'4 eine Methoxygruppe und der andere der beiden Reste R'4 eine Benzyloxygruppe darstellt und n'0, 1, 2 oder 3 ist, reduktiv debenzyliert und, falls n'= 0 ist, nitriert, und das Debenzylierungsprodukt gegebenenfalls veräthert oder verestert und bzw. oder in ein Salz überführt. Ausgangsverbindungen der obigen Formel II können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man 3-Benzyloxy-4-methoxy-phenäthylamin oder 3-Methoxy-4-benzyloxy-phenäthylamin mit einer gegebenenfalls kernhalogenierten ss-Phenyl-propionsäure, welche in ct-und/oder B-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann, kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden 1-Phenäthyl-3, 4-dihydroiso- chinolin-Derivat cyclisiert, letzteres mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem AlkalimetallMetallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, reduziert und das entstandene Tetrahydroisochinolin-Derivat anschliessend methyliert, was zweckmässigerweise durch Behandlung mit Formaldehyd und anschliessende EMI2.1 Derivat quaternisiert, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat, und anschliessend, z. B. mit einem Alkalimetall-Metallhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, reduziert. Die beiden oben genannten substituierten Phenäthylamine sind bekannte Substanzen, welche leicht aus Vanillin bzw. Isovanillin hergestellt werden können. Zwecks Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion kann z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators hydrierend debenzyliert werden. Palladium oder palladiumhaltige Katalysatoren, wie Palladiummoor, Palladiumkohle, sind geeignete Metallkatalysatoren. Zweckmässigerweise arbeitet man in Lösung unter Anwendung eines indifferenten Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol oder Eisessig. Eine bevorzugte Art der Debenzylierung besteht darin, dass man mit Palladiumkohle in Eisessig hydriert. Es ist angebracht, bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30 und 70 C, vorzugsweise bei 500C zu arbeiten. Falls in der Formel II des Ausgangsproduktes n'= 0 ist, muss das Debenzylierungsprodukt noch nitriert werden. Dies kann z. B. durch Behandlung mit 100obiger Salpetersäure in Eisessig in der Kälte geschehen. Die Reinigung der Nitroverbindungen kann über die Oxalate vorgenommen werden, da diese sich oft durch gutes Kristallisationsvermögen auszeichnen. In einer zusätzlichen Reaktionsstufe können die Debenzylierungsprodukte der Formel I in an sich be- EMI2.2 Formel I können z. B. durch Behandeln mit mindestens zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Diazoalkanen, wie Diazoäthan, mit Dialkylsulfaten oder mit mindestens zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogeniden, mit Alkenyl- oder Alkinylhalogeniden erhalten werden. Verbindungen der Formel I und II, worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, weisen ein Asymmetriezentrum auf und können deshalb in einer racemische, einer (+)-und einer (-)-Form auftreten. Falls die Endverbindungen der Formel I bzw. deren Ester und Äther in Form ihrer optischen Antipoden gewünscht werden, kann man entweder optisch aktives oder racemisches Ausgangsmaterial der Formel ! debenzylieren, wobei im Falle der Anwendung von racemischem Ausgangsmaterial noch die Zerlegung in die optischen Antipoden geschehen muss, was zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgter Debenzylierung vorgenommen werden kann. Die Zerlegung erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie D-W einsäure, D-DibenzoyIweinsäure, D-Camphersulfonsäure. Verbindungen der Formel I und II, worin R2 und/oder R3 Alkyl darstellen, besitzen 2 bzw. 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Dementsprechend beträgt die Zahl der theoretisch möglichen stereoisomeren Racemate 2 bzw. 4. Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst alle möglichen Racemate. Sie können z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Racemate aufgetrennt werden, die ihrerseits in die einzelnen optischen Antipoden gespalten werden können. Die Verfahrensprodukte stellen basische, oft kristallisierbare Verbindungen dar, die mit den gebräuchlichen, anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., meist kristallisierte, in Wasser lösliche Salze bilden. Die Verfahrensprodukte besitzen interessante pharmakologische Wirkungen ; insbesondere weisen sie analgetische, spasmolytische und hustenlindernde Eigenschaften auf. Gegenüber den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin beide R-ResteMethoxygruppen bedeuten, wie z. B. 1- (4-Chlorphenäthyl) - <Desc/Clms Page number 3> -2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, welchespasmolytisch und vor allem analgetisch wirken, zeichnen sich die neuen Verfahrensprodukte, insbesondere die in 6-oder 7-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen, dadurch aus, dass sie auch eine antirheumatische Wirkungsqualität entfalten. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. EMI3.1 EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand an der 10fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II neutral) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-äthoxy-7-meth- oxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin. in Form eines farblosen Öles. Das aus der Base hergestellte Oxalat zersetzt sich nach einmaliger Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 105 C. Beispiel4 :9,5g1-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit einem Gemisch von 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin versetzt und EMI4.2 das sich im Dünnschichtchromatogramm als einheitlich erweist. Im IR-Spektrum treten die Acetatbanden bei 5,69 und 8, 5. IL auf. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI4.3 worin Rl Halogen und R@ und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste R eine l- 3'4 Methoxygruppe und der andere der beiden Reste R4 eine Hydroxygruppe darstellt und nO 1, 2 oder 3 ist, wobei im Falle von n = 1 der Rest R auch eine Nitrogruppe darstellen kann, von deren Alkyläthern mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Alkenyl-undAlkinyläthern und deren Estern, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R,R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,einer der beiden Reste R'4 eine Methoxygrup- pe und der andere der beiden Reste R'eine Benzyloxygruppe darstellt und n'0, 1, 2 oder 3 ist, reduktiv debenzyliert und, falls n'= 0 ist, nitriert, und das Debenzylierungsprodukt gegebenenfalls veräthert oder verestert und bzw. oder in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators hydrierend debenzyliert.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallkatalysator einen Palla- diumkatalysator verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Palladiumkohle in Eisessig hydriert.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel verwendet, worin R und R3 Wasserstoff bedeuten.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(4-Chlorphenäthyl)- -2-methyl-6-methoxy-7-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Ausgangssubstanz verwendet.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (4-Chlorphenäthyl) - -2-methyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Ausgangssubstanz verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH236956X | 1962-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT236956B true AT236956B (de) | 1964-11-25 |
Family
ID=4459692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT979462A AT236956B (de) | 1962-01-19 | 1962-12-14 | Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT236956B (de) |
-
1962
- 1962-12-14 AT AT979462A patent/AT236956B/de active
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