AT265274B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]-chinolizinen sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Oxo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]-   chinolizinen sowie von deren   Säureadditions- und   quartären Ammoniumsalzen 
Es wurde gefunden, dass   2-0xo-7-phenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizine der   allgemeinen Formel   I :   
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 worin   Rl   und   R2 H   oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und die Benzolringe ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkyl mit 1-4 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen oder durch Methylendioxy substituiert sein können, sowie deren   Säureadditions- und quartäre Ammoniumsalze   sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

   Insbesondere zeichnen sie sich bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit durch eine bemerkenswerte Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die sie zu wertvollen Depressiva und Thymoanaleptica macht. Ferner können die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer wertvoller Verbindungen verwendet werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   2-0xo-7-phenyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa-   hydro-llbH-benzo[a]chinolizinen der Formel I sowie von deren   Säureadditions-und   quartären Ammoniumsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester der allgemeinen Formel II : 
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 rungsmittels unterzieht und den erhaltenen Ketoester anschliessend verseift und decarboxyliert, und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bzw. durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in physiologisch unbedenkliche quartäre Ammoniumsalze überführt bzw. dass man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt. 



   In den vorstehenden Formeln bedeutet Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl   oder tert.-Butyl. Alkoxy bedeutet Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy. 

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   Verbindungen der Formel I können erhalten werden durch eine intramolekulare Esterkondensation von Dicarbonsäureestern der allgemeinen Formel II. Typische Ester der allgemeinen Formel II sind die Methyl-,   Äthyl- oder   auch tert.-Butylester von   l-Carboxymethyl-2- (2-carboxyäthyl) -4-phenyl-l, 2, 3, 4-   tetrahydro-isochinolin sowie deren substituierte Derivate. Die Esterkondensation erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandlung des Esters II mit einem Kondensationsmittel, z. B. Alkalialkoholat, Bortrifluorid oder Natriumhydrid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Äther oder Toluol. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Diester II in trockenem Benzol in Gegenwart von Natriumäthylat unter fortwährender azeotroper Entfernung des gebildeten Alkohols erhitzt. 



   Die als Zwischenprodukt erhaltene   2-Oxo-l-oder-3-carbalkoxy-Verbindung   der allgemeinen Formel III bzw. IV 
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 genannte Bedeutung haben) wird nach an sich bekannten Methoden verseift und decarboxyliert. Die Abspaltung der Carbalkoxygruppe (n) gelingt sowohl durch Behandlung mit sauren Mitteln, z. B. Mineralsäuren, wie wässeriger Salzsäure, als auch mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkalilauge, wie verdünnter Natronlauge. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird der Ketoester mit 3n-Salzsäure gekocht. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen zwei bzw., falls RI eine Alkylgruppe bedeutet, drei asymmztrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese in Form von mehreren Racematen erhalten. Je nach der verwendeten Herstellungsvariante überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmässigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Kristallisation der freien Base oder geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Die isolierten einheitlichen Racemate lassen sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten.

   Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in der Literatur angegebenen Methoden erfolgen. Es ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der Formel II, die mindestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, zunächst in die optischen Antipoden zu spalten und dann einen oder beide derselben wie angegeben weiter umzusetzen, wobei man optisch aktive Endprodukte der Formel 1 erhält. 



   Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes (racemisches oder optisch aktives) Keton der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.

   B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige   Carbon- oder Sulfonsäuren,   wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure,     ss-Hydroxyäthansulfonsäure,     p-Toluolsulfonsäure,   Naph-   thalin-mono- und -disulfonsäuren,   Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren,

   wie Orthophosphorsäure usw., verwendet werden. 



   Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in die zugehörigen physiologisch unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide wie Methyljodid, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, oder Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, sowie Benzylhalogenide wie Benzylchlorid oder-bromid verwendet werden. 



   Natürlich ist es weiterhin möglich, eine Base der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer stärkeren Base wie Natron- oder Kalilauge aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit zu setzen. 



   Vorzugsweise werden nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln I   a-1 1   und deren Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumsalze erhalten, 

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 worin die Benzolringe in der angegebenen Weise substituiert sein können, und Rl und   Rjj   obengenannte Bedeutung haben, 
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 worin R', R"und R'"gleich oder verschieden sein können und H, F, Cl, Br, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeuten, worin ferner R'und R"zusammen auch Methylendioxy bedeuten können. 
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   Die Ausgangsstoffe der Formal II sind sämtlich neu ; sie können jedoch leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. 



   Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man   2, 2-Diaryläthylamine   der allgemeinen Formel   (C, H,), CR'CHRPNH"   worin die beiden Phenylgruppen in der angegebenen Weise substituiert sein können, wobei aber in mindestens einer der o-Stellungen ein H-Atom vorhanden sein muss, und Rl und Ru obengenannte Bedeutung haben, mit Malonsäureester umsetzt, die gebildeten Halbesteramide cyclisiert, die 1, 2-Doppelbindung in dem erhaltenen   3, 4-Dihydroisochinolin   katalytisch hydriert und den entstandenen sekundären Aminoester mit einem   Acrylsäure- oder   einem ss-Halogenpropionsäureester am Stickstoffatom alkyliert. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, wie Suspensionen oder Emulsionen.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt. 



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel :   2, 5   g Natrium werden in 90 ml absolutem Äthanol gelöst. Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck und fügt zu dem trockenen Natriumäthylat eine Lösung von 28 g   1-Äthoxycarbonyl-methyl-2- (2-     äthoxycarbonyläthyl) -4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin   in   500ml   absolutem Benzol. Man erhitzt unter Rühren, wobei der gebildete Alkohol azeotrop abdestilliert wird. Wenn eine Temperatur von 78   erreicht ist, wird die Destillation unterbrochen, noch 1 h am   Rückfluss   gekocht, abgekühlt und die BenzolLösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser extrahiert. Die vereinten alkalischen Extrakte werden gekühlt.

   Durch Einleiten von Kohlendioxid erhält man rohes 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-   hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin,   das mit 100 ml 3n-Salzsäure 5 h gekocht wird. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Äther und fällt mit Natronlauge das 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo[a]chinolizin. F.   138 o.   
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Claims (1)

1. 2-DiphenyläthylaminPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin RI 1 und R 2 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und die Benzolringe ein- oder mehrfach EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und R 3 H oder COOR ;

   bedeutet, und worin die Benzolringe in der angegebenen Weise substituiert sein können, und Rl 1 und R 2 obengenannte Bedeutung haben, einer intramolekularen Esterkondensation in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines vorzugsweise alkalischen Cyclisierungsmittels unterzieht und den erhaltenen Ketoester anschliessend verseift und decarboxyliert, und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bzw. durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in physiologisch unbedenkliche quartäre Ammoniumsalze überführt bzw. dass man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.