AT202145B

AT202145B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-benzo-chinolizinen

Info

Publication number: AT202145B
Application number: AT193058A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-04-02
Filing date: 1958-03-17
Publication date: 1959-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-0xo-benzo-chinolizinen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 2Oxo-benzo-chinolizinen der allgemeinen Formel :
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worin Ri, R und R3 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder, zwei dieser Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls in ss-Stellung ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Rs Wasserstoff oder eine Carbalkoxygruppe darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R einen Alkylrest darstellt und R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Acrylsäureester oder einem ss-Halogenpropion- säureester kondensiert, den erhaltenen Diester cyclisiert und gegebenenfalls den erhaltenen Ketoester entweder verseift und decarboxyliert oder mit einem ss-ungesättigten Kohlenwasserstoffhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls entweder verseift und decarboxyliert und gegebenenfalls hydriert, oder hydriert und gegebenenfalls verseift und decarboxyliert.

Die als Ausgangsmaterial benötigten l-Carb- alkoxymethyl-I, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoline, deren isocyclischer Ring durch Alkoxygruppen, deren zwei zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden können, substituiert sein kann, können nach an sich bekannten Methoden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. London 1951,3472 und 1953,2465) durch Umsetzung der in ss-Stellung entsprechend substituierten Äthylamine mit Malonsäureester, Cyclisierung der gebildeten Halbesteramide und nachfolgende katalytische Hydrierung gewonnen werden.

In der ersten Stufe des erfindungsgemässen
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gen-propionsäureester kondensiert. Die Kondensation erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000 C. Falls als Kondensationskomponente Acrylsäureester gewählt wird, ist ein weiteres Lösungsmittel überflüssig. Es ist jedoch zweckmässig, einen Überschuss an Acrylsäureester z. B. die zehnfache theoretische Menge, zu verwenden.

Dagegen erfolgt die Kondensation mit einem ss-Halogenpropionsäureester vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Benzol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche.
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in Säuren, dagegen unlöslich in Wasser oder Alkalien.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Diester durch Ringschluss
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- 1, 2, 3, 4, 6, 7 - hexahydro - 11 bH - benzo-[a] chinolizine übergeführt. Die Cyclisierung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Toluol, in Gegenwart eines gebräuchlichen Kondensationsmittels, wie z. B. einem Alkalialkoholat, Bortrifluorid, Natriumhydrid. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Diester in trockenem Benzol in Gegenwart von Natriumäthylat unter fortwährender azeotroper Entfernung des gebildeten Alkohols erhitzt. Die gebildeten Chinolizinderivate sind basische Verbindungen, die sich leicht in Säuren und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthanol, lösen lassen. Sie zeigen die typische Enolreaktion mit Eisenchlorid.

Sie stellen wertvolle Ausgangsstoffe für die Ge-
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In einer weiteren Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens können die erhaltenen 2-0xo-3-carbalkoxy-Verbindungen nach an sich bekannten Methoden verseift und decarboxyliert werden. Die Abspaltung der Carbalkoxygruppe gelingt sowohl durch Behandlung mit sauren Mitteln, z. B. Mineralsäuren, wie wässerige Salzsäure, als auch mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkalilauge, wie verdünnte Natronlauge. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die 2-Oxo-3carbalkoxyverbindung mit 3 n-Salzsäure gekocht.

Die entstehenden 2-Oxo-hexahydro-llbH-benzo- [a] chinolizine sind neue Verbindungen, die in Wasser nur wenig löslich sind. Mit gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Phosphorsäure ; Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, bilden sie in Wasser lösliche Salze.

Nach einer andern Ausführungsform des Verfahrens können die 2-0xo-3-carbalkoxy-hexahydro-benzo-chinolizine in 3-Stellung alkenyliert werden. Als Alkenylierungskomponenten kommen insbesondere Halogenide in Betracht, z. B. die Bromide von ungesättigten Kohlenwasserstoffen, welche eine Mehrfachbindung in ss-Stellung zum Halogenatom tragen. Beispiele solcher Alkenylierungsmittel sind Allylbromid, Methallylchlorid, Y. y-Dimethyl-allylbromid, Propargylbromid und Cyclohexen- (2)-yl-bromid. Die Alkenylierung erfolgt zweckmässig in wässeriger Lauge in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupfer.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der Ketoester mit dem Alkenylhalogenid in Gegenwart von wenig Kupferpulver gerührt und die berechnete Menge wässerige Lauge zugegeben.
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sind basische Verbindungen, welche mit Eisenchlorid keine Enolreaktion zeigen.

Durch Verseifung und Decarboxylierung erhält man die entsprechenden 2-Oxo-3-alkenyl-Verbindungen. Bei Vorliegen eines Alkenylrestes in 3-Stellung ist es zweckmässig, die Verseifung und Decarboxylierung durch Erwärmen in alkalischem Medium durchzuführen. Nach einer zweckmässigen Ausführungsform wird der alkenylierte Ketoester in alkoholischer Natronlauge gekocht.

Die gewonnenen im isocyclischen Ring gegebenenfalls substituierten 2-0xo-3-alkenyl-l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizine sind Basen, die mit den gebräuchlichen organischen und anorganischen Säuren wasserlösliche Salze bilden. Sie lassen sich nach an sich bekannten Methoden zu den entsprechenden 2-0xo-3-alkyl-chinolizinen reduzieren. Die Reduktion gelingt z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff. Als Katalysatoren werden zweckmässig Raney-Nickel oder Palladium-Kohle verwendet. Es ist vorteilhaft, die Reduktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, durchzuführen.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auch die 2-0xo-3-carbalkoxy-3-alkenyl-benzo-chinoli- zine zu den entsprechenden 2-Oxo-3-carbalkoxy- 3-alkyl-Verbindungen reduzieren. Die Reduktion erfolgt nach an sich bekannten Methoden und kann z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol durchgeführt. Als Katalysatoren können z. B. Raney-Nickel oder PalladiumKohle verwendet werden. Die erhaltenen in 3-Stellung durch Carbalkoxy und Alkyl substi- tuieren Verbindungen zeigen keine Enolreaktion mit Eisenchlorid.

Die Verseifung und Decarboxylierung dieser alkylierten Ketoester führt zu den 2-Oxo-3- alkyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-lIbH - benzo[a]chino- lizinen. Die Verseifung und Decarboxylierung gelingt sowohl durch Anwendung saurer wie alkalischer Mittel. In einer bevorzugten Aus- führungsform wird verdünnte Mineralsäure, z. B.

3-n Salzsäure verwendet.

Die in 3-Stellung unsubstituierten oder durch einen gesättigten oder ungesättigen Kohlen- wasserstofirest substituierten Benzo [a] chinolizine besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine die Narkose potenzierende Wirkung. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmittel Verwendung finden.
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100 cm3 Acrylsäureäthylester werden während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und die basischen Teile mit 3 n-Salz- säure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird unter Eiskühlung mit Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion auf Phenolphthalein versetzt und die ausgeschiedenen Basen in Äther aufgenommen.

Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wird filtriert, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält
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destilliert, nb2 = 1, 5235. Das Destillat erstarrt nach einigem Stehen. Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus tiefsiedendem Petroläther 37-39 C.

2, 49 g Natrium werden in 90 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Zum trockenen
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in 600 cm3 trockenem Benzol gelöst ist, zugegeben, unter Rühren erhitzt und der bei der Kondensation gebildete Alkohol azeotrop abdestilliert. Die Destillation wird unterbrochen, wenn die Temperatur von 780 e erreicht ist. Nun wird noch während einer Stunde am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit 3 n-Natronlauge und Wasser extrahiert, bis die Benzollösung mit Eisenchlorid keine Enolreaktion mehr gibt. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden vereinigt und

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Umlösen aus Alkohol bei 114#115 C schmilzt.

Das mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei 193-194 C.

11 g Keto-carbonester werden in 100 cm3 3 nSalzsäure gelöst und während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Äther gewaschen und durch Zugabe von Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt. Nach dem
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0g 2-Oxo-benzo[a]chinolizin, welches nach Umlösen aus Methanol bei 150#151 C schmilzt. Das mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 160-161 C. Es kristallisiert auch eine Form, welche 1 Mol Kristallwasser
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Beispiel 2 : Man löst 9, 0 g l-Carbäthoxy- methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 30 cm3 Aceton, gibt 15 g trockenes Kaliumcarbonat und 6 g -Brom-propionsäure- äthylester zu und kocht unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss.

Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit Aceton wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die basischen Teile mit 3 n-Salzsäure extrahiert. Nach dem Versetzen des Salzsäureextraktes mit Ammoniak bis zur Reaktion auf Phenolphthalein wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Man erhält 6, 5 g ss-[1-Carbäthoxymethyl-6,7-di- methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinyl- (2)]-pro- pionsäureäthylester, der im Hochvakuum unter 0, 02 mm bei 190#200 C destilliert. Das Destillat erstarrt nach dem Abkühlen und eine aus Petrol- äther umgelöste Probe ist mit dem nach Beispiel 1 dargestellten Präparat nach Schmelzpunkt und Mischprobe identisch.

Die aufeinanderfolgende Cyclisierung, Verseifung und Decarboxylierung nach den Angaben in Beispiel 1 liefert das 2-0xo-9, 10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 150-151 C.

Beispiel 3 : 36, 5g des nach Beispiel 1 hergestellten ss-[I-Carbäthoxymethyl-6, 7 -dimethoxy- 1, 2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl-(2)]-propionsäure- äthylesters werden in 100 cm3 absolutem Benzol gelöst, mit 2, 9 g Natriumhydrid versetzt und eine Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise auf-
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Acrylsäureäthylester entsprechend den Angaben in Beispiel 1 kondensiert. Der ss- [l-Carbäthoxy- methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino- linyl- (2)]-propionsäureäthylester wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. 12 g farbloses Öl vom Siedepunkt 170-175'C/0, 03 mm, nid'4 = 1, 5168. Die Dieckmann-Kondensation entsprechend den Angaben im Beispiel 1 liefert 5, 3 g
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punkt 132 C.

Der Ketoester gibt mit Eisenchlorid eine violette Enolreaktion.

4, 7 g Ketoester werden in 50 cm3 piger
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das nach dem Umlösen aus 80%iger Essigsäurej Äther bei 198-199 C schmilzt.
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von m-Methoxy-phenyläthylamin [J. Chem. Soc. London 1956, 329] wie folgt gewonnen : Die Kondensation mit Malonsäurediäthylester liefert das m-Methoxyphenyläthyl-malonsäure-halbester- amid, das aus Petroläther in Form feiner Nadeln vom Schmelzpunkt 42 C kristallisiert. Die Cyclisierung des Halbesteramids mit Phosphoroxychlorid in Benzol und die katalytische Hydrierung
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lin.

Das in Aceton mit Oxalsäure bereitete Oxalat schmilzt bei 148-150 C. Die aus dem Oxalat mit Pottaschelösung freigesetzte Base ist ein hellgelbes Öl vom Siedepunkt 130--132 C/0, 02 mm ; nol = 1,5357.
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und 24 cm3 Acrylsäureäthylester werden entsprechend den Angaben in Beispiel 1 kondensiert.

Der erhaltene Diester wird im Hochvakuum destil- liert. Siedepunkt 180-183 C/0, 01 mm (11 g).
11 g Diester geben bei der Cyclisierung nach Dieckmann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 4, 3 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9,10-methylen- dioxy- 2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 126 C. Dieses Produkt gibt mit Eisenchlorid eine violette Enolreaktion.

3 g Ketoester geben nach Verseifen und Decarboxylierung mit 3-n Salzsäure entsprechend
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2 g 2-0xo-9, 10-methy-chinolizin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 C. Die aus dem Hydrochlorid mit Natronlauge freigesetzte Base schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol bei 141-142 C.
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7 -methy-wonnen : Die Kondensation mit Malonsäurediäthylester liefert das Halbesteramid vom Schmelzpunkt 96-98 C. Die Cyclisierung des Halbesteramids mit Phosphoroxychlorid in Benzol
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7 -methylen-stalle vom Schmelzpunkt 144-1460 C bildet. Die katalytische Hydrierung des letzteren in

Eisessig über Platinoxyd ergibt das benötigte Tetrahydroisochinolin. Siedepunkt 145 C/ 0, 03 mm ; Schmelzpunkt 58 C.
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den Angaben in Beispiel 1 kondensiert.

Der nach üblichem Aufarbeiten gewonnene Diester wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 180 C/ 0, 01 mm. 12 g Diester liefern bei der Kondensation nach Dieckmann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 4, 6 g eines Ketoesters vom Schmelzpunkt 106 C, welcher mit Eisenchlorid eine violette Enolreaktion gibt.

Die Verseifung und Decarboxylierung entsprechend den Angaben der vorherigen Beispiele liefert 3, 5 g 2-Oxo-9,10,11-trimethoxy-1,2,3,4,6,7-
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Base 105 : C.

Das benötigte 1-Carbäthoxymethyl-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird ausgehend von Mezcalin wie folgt gewonnen : Kondensation mit Malonsäurediäthylester zum Halbesteramid vom Schmelzpunkt 67 0 C, CycIisierung mit Phosphoroxychlorid in Benzol zum 1-Carb- äthoxymethyl-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydroisochinolin vom Schmelzpunkt 1200 C und katalytische Hydrierung in Eisessig über Platinoxyd. Man erhält eine hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 168'Cl,'0, 0 1 mm.

Beispiel 7 : 19, 8g des nach Beispiel 1 her-
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werden mit 60 cm3 Wasser und 5, 6 cm3 frisch destilliertem Allylbromid versetzt und in Gegenwart von 200 mg Kupferpulver stark gerührt.

Dazu tropft man 61 cm3 1 n-Natronlauge. Nach der Zugabe wird noch während 30 Minuten gerührt, das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, die Ätherlösung nacheinander mit 3 nNatronlauge und Wasser gewaschen und dann mit 3 n-Salzsäure extrahiert. Beim Stehen über
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gmit Alkali freigesetzte Ketoester-Base kristallisiert aus Alkohol in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 118 C C. Die Ketoester-Base gibt keine Farbreaktion beim Versetzen mit alkoholischer Eisenchloridlösung.
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1O-dimeth-Natronlauge während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wird mit Wasser versetzt, filtriert, getrocknet und aus Essigester-Petroläther umgelöst. Man erhält
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5bromids 205 C. Schmelzpunkt des Oxims 164 C.

Nach der in diesem Beispiel beschriebenen
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chinolizin durch Alkenylierung mit Methallylchlorid resp. y. #-Dimethyl-allylbromid, Verseifung und Decarboxylierung mit alkoholischer Na-
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werden :
2-Oxo-3-methallyl - 9, 10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a]chinolizin vom Schmelzpunkt 138 C.
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vom Schmelzpunkt 131 C. Schmelzpunkt des Hydrobromids 1900 C.

Beispiel 8 : 9, 4g des nach Beispiel 7 erhält-
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eingeengt, in 300 cm3 3 n-Salzsäure gelöst und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Waschen mit Äther wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und die basischen Teile mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Lösen des Rück-
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5 g 2-0xo-3-n-propyl-zo[a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202 C. Die aus dem Hydrochlorid auf übliche Weise gewonnene Base schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol-Wasser bei 102 C.

Schmelzpunkt des Oxims 1580 > C.

Beispiel 9 : 10 g des nach Beispiel 7 erhältlichen 2-0xo-3-allyl-9, 10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizins werden in 300 cm3 Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über 3 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Aus AlkoholWasser kristallisieren 8, 0 g 2-0xo-3-n-propyl-
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Das Präparat ist mit der im Beispiel 8 dargestellten Verbindung identisch.

In analoger Weise führt die katalytische Hydrierung der nach Beispiel 7 herstellbaren Ketone in Feinsprit über Palladium-Kohle-Katalysator zu
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202 0 C.

2-oxo-3-isoamyl-9, 10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-1 lbH-benzo [a] chinolizin vom Schmelzpunkt 1060 C. Schmelzpunkt des Hydrobromids 196 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-benzo-chinolinenderallgemeinenFormel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R, R und R3 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder, zwei dieser Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls in -Stellung ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Rg Wasserstoff oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI5.2 worin R einen Alkylrest darstellt und Ri, R und EMI5.3 ester kondensiert, den erhaltenen Diester cyclisiert und gegebenenfalls den erhaltenen Ketoester entweder verseift und decarboxyliert oder mit einem ss-ungesättigten Kohlenwasserstoffhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls entweder verseift und decarboxyliert und gegebenenfalls hydriert, oder hydriert und gegebenenfalls verseift und decarboxyliert und dass man Verbindungen der Formel I erforderlichenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation durch Erwärmen mit Acrylsäureäthylester durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation durch Erwärmen mit Brompropionsäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalialkoholat durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung und Decarboxylierung des Ketoesters durch Erwärmen mit verdünnter Mineralsäure durchgeführt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkenylierung in wässeriger Lauge und die Verseifung und Decarboxylierung durch Erwärmen mit alkoholischer Lauge durchgeführt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des alkenylierten Ketoesters katalytisch in alkoholischer Lösung und dass die Verseifung und Decarboxylierung durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsäuren durchgeführt wird.