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Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen
Diphenylalkan-Derivate, die einen basischen, aliphatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 766207 als Spasmolytika bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass neue Diphenylalkan-Derivate mit einem basischen araliphatischen Substituenten eine gute Herz- und Kreislauf-Wirkung aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ra Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R4 und Rg Wasserstoff, Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen bzw.
quaternären Ammoniumsalzen, indem man in Diphenylalkylamine der Formel
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worin R1, X und R2 die obige Bedeutung haben, einen Aralkylrest der Formel
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worin Rg bis Rg die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls stufenweise, einführt, gegebenenfalls in so erhaltenen Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, diesen vorzugsweise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure, durch die Methylgruppe ersetzt und bzw. oder Methoxygruppen R4 und bzw. oder Rg entmethyliert und bzw. oder Hydroxygruppen R4 und bzw. oder R g alkyliert sowie die Basen gewünschtenfalls in Säureadditions-bzw. quartäre Ammonium-Salze überführt.
Man kann die Verbindungen dadurch gewinnen, dass man Amine der allgemeinen Formel
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worin RD R2 und X die angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel
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worin Rg, R und Rg die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert, oder die Amine der allge-
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halogensubstituierten Ketonen der allgemeinen Formel
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worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und in den erhaltenen Kondensationsprodukten die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.
Man kann auch die Amine der vorstehend allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Diketonen der allgemeinen Formel
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worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls stufenweise, reduzieren.
Diphenylmethan-Derivate der angegebenen allgemeinen Formel (I), welche am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sind, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, dadurch gewinnen, dass man die üblichen Methylierungsmethoden, insbesondere die Umsetzung mit wässerigem Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure, anwendet. Schliesslich lassen sich solche Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R4 und bzw. oder Rs für Hydroxygruppen stehen, dadurch erhalten, dass man in entspre-
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weise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridin-hydrochlorid, entmethyliert.
Ebenso erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R4 und bzw. oder R5 für Alkoxygruppen stehen, aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen (R4 und bzw. oder Rs stehen für die Hydroxygruppen) durch Alkylierung, die in üblicher Weise durchgeführt wird.
Mit besonderem Vorteil wird zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse die Reduktion von Ketonen der Formel (III) in Gegenwart von Aminen der Formel (II) herangezogen. Als Amine kommen beispielsweise in Frage : 1, 1-
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(3), l, 1-Diphenyläthylamin-hexylamin- (l) und N-Methyl-l, l-diphenyl-3methyl-propylamin- (3). Als Ketone kommen beispielsweise in Betracht : Phenylaceton, (3, 4-
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Reduktion in Gegenwart der Ketone wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser vorgenommen. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z.
B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
Man kann auch die vorstehend erwähnten Amine der Formel (II) mit halogensubstituierten
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wasserstoffen, durch längeres Erhitzen durchgeführt werden; zweckmässig werden zwei Mol des verwendeten Amins zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs eingesetzt. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch mit Hilfe der üblichen Mittel erfolgen, wie Alkali-und Erdalkali-Carbonaten oder-Hydroxyden, sowie organischen Basen, wie Pyridin oder Chinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt in üblicher Weise durch
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der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser.
Die Verfahrenserzeugnisse können durch Destillation gereinigt werden. Die so erhaltenen Aminoketone werden dann in üblicher Weise zu den entsprechenden Aminoalkoholen reduziert. Auch in diesem Fall kann die Reduktion der Ketogruppe, z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenfalls kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduzieren. Schliesslich ist die Reduktion auch elektrolytisch durchführbar.
Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für die gewünschten Verbindungen, ausgehend von Aminen der Formel (II), besteht darin, dass man diese in Gegenwart von Diketonen der allgemeinen For- : mel (V) der Reduktion unterwirft. Als Diketone kommen beispielsweise in Betracht : (1, 2-Dioxo-
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4- (l, 2-Dioxo-propyl)-anisol,oxo-propyl)-3, 4-dioxy-benzol. Bei dieser Umsetzung reagiert vorzugsweise die der Methylgruppe benachbarte Ketogruppe mit dem Amin ; die andere Ketogruppe kann entweder gleich- : zeitig oder nachträglich in der bereits beschriebenen Weise reduziert werden.
In den Fällen, in denen R2 in der für die nach den vorstehend erwähnten Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung erhaltenen : Produkte angegebenen allgemeinen Formel (I)
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für Wasserstoff steht, kann die entsprechende NH-Verbindung in üblicher Weise methyliert werden. Die Methylierung kann z. B. in Gegenwart von wässerigem Formaldehyd mit Palladium als Katalysator in den für Hydrierungen üblichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Ebenso lässt sich die Methylierung in bekannter Weise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure durchführen, indem das Reaktionsgemisch längere Zeit auf dem Dampfbad erhitzt wird.
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R4 und bzw. oder Rg für Hydroxygruppen stehen, kann auch in der Weise erfolgen, dass man entsprechende Verbindungen, worin R4 und bzw. oder Rg Methoxygruppen bedeuten, in üblicher Weise entmethyliert. Die Entmethylierung kann beispielsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridinhydrochlorid vorgenommen werden.
Die Herstellung von Verfahrenserzeugnissen der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R4 und bzw. oder Rg für Alkoxygruppen stehen, kann auch durch Alkylierung der in entsprechender Stellung Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen erfolgen. Hiefür kann man die Hydroxyverbindungen beispielsweise mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid sowie andern Alkylierungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, umsetzen. Die Reaktion mit Dialkylsulfaten tritt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur ein ; die Alkylierung durch Alkylhalogenide kann durch Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäss, zu Ende geführt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Citronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, sofern der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.
Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung des 2- [l', l'-Diphenyl-propyl- (3')-amino]-3-phenylpro- pans am Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 10 bis 20 Y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die bei Steigerung auf 30 y maximal wird. Bei Dauerinfusion von 1, 2 y pro Minute kommt es zu einer be- deutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2 y pro Minute maximal wird.
Auch nach Abschalten der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an.
Ausserdem kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die sich auch am gesamten Tier bemerkbar machte. Die gleiche Verbindung hat auch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung. 5 y führen zu einer schwachen, 150y zu einer sehr starken Gefässerweiterung.
Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer Dosis coronar-und peripher-gefässerwei-
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pan, Dos. let. 15-20 mg/kg) praktisch nicht ins Gewicht fällt.
Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Verbindung eine gefässerweiternde Wirkung, wobei eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe deutlich ist. Sie bewirkt ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung. Die coronargefässerweiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehere Stunden) an. Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden.
Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden.
Beispiel l : 21, 1g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3) werden mit 15 g Acetylphenylcarbinol in 200 cm3 Isopropanol mit Palladium hydriert. Bei Zimmertemperatur wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die abgeschiedene ölige Base wird durch Erwärmen mit Alkohol in Lösung gebracht. Nach Filtration wird mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt.
Es werden 24, 5 g 2-[l'-l'-Dipheny1propy1- (3') - amino]-3-oxy-3-phenylpropan vom Fp. 108 C erhalten. Durch Zugabe der äquivalenten Menge Aminosu1fosäure in Wasser, Filtrieren und Einengen werden 28 g des aminosulfosauren Salzes erhalten.
Beispiel 2 : Analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 10, 6 g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3) und 6, 7 g Phenylaceton durch Hydrierung in Methanol und mit Palladium
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erhalten, die nach längerem Stehen kristallisieren.
Fp. 38-40 C.
Hydrochlorid (in üblicher Weise hergestellt) : Fp. 188-190 C. Glykolsaures Salz : Fp. 140 bis 142 C.
Beispiel 3 : 10 g der nach Beispiel 2 erhaltenen Base werden mit 3 g 40%igem wässerigem Form-
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aldehyd und 150 cm3 Methanol in Gegenwart von Palladium mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 2, 5 g Glykolsäure und 50 cm3 Wasser erhitzt. Die Lösung wird filtriert und eingeengt.
Der ölige Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit. Es werden 8 g 2- [1', 1'-Diphenyl-propyl- (3')-methylamino]-3-phenylpropan-glykolat vom Fp. 84-86 C erhalten.
Beispiel 4: 10,6 g 1,1-Diphenyl-propylamin- (3) und 9, 7 g 3, 4-Dimethoxyphenylaceton werden analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 500 C hydriert. Der ölige Rückstand der Hydrierung wird mit 3, 8 g Glykolsäure und 50 cm3 Wasser erwärmt. Nach Filtration und Abkühlen werden 14, 4 g 2-[1/, 1/-Diphenyl-pro- pyl- (3')-amino]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanglykolat vom Fp. 146-147'C erhalten.
Beispiel 5 : 10, 55g 1, 1-D phenylpropylamin- (3) werden mit 8, 3 g m-Oxyphenyl)-acetylcarbinol analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 700 C hydriert. Der ölige Rückstand der Hydrierung wird mit n-Salzsäure versetzt. Das ölige Hydrochlorid erstarrt nach
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2- [l', l'-Diphenyl-pan-hydrochlorid vom Fp. 206-208 C erhalten.
Beispiel 6 : 10, 6g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3) werden mit 8, 2 g p-Methoxyphenylaceton analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift bei 65-70 C hydriert. Das wie in Beispiel 5 erhaltene Hydrochlorid wird mit 60 cm3 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgesetzte rote Ö1schicht erstarrt beim Erkalten. Nach Durchschütteln mit Natronlauge und Äther wird abgetrennt. In die wässerig-alkalische Lösung wird so lange Kohlensäure eingeleitet, bis HH 8 erreicht ist. Die ölige Base erstarrt bald. Nach Um-
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Beispiel 7 : Aus 11, 25g 2, 2-Diphenylbutyl- (l)-amin und 6, 7 g Phenylaceton werden nach Hydrierung entsprechend der in Beispiel 1 ange-
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7 g öliges 2- [2', 2'-Diphenyl-Maleinat : Fp. 135-137 C.
Phosphat : Fp. 187-188 C.
Beispiel 8 : 21, 2g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3) und 13, 4 g Phenylaceton werden in 200 cm3 Alkohol gelöst ; die Reaktionslösung wird mit 230 cm3 Wasser versetzt und in Gegenwart von 15 g amalgamiertem Aluminium sechs Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand destilliert. Es werden 22 g
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Beispiel 9 : 10, 6g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3), 6, 7 g Phenylaceton und 50 cm3 Benzol werden 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden dem Rückstand 50 cama Methanol und 3 cm3 Wasser zugesetzt. Bei portionsweisem Eintragen von 1, 2 g Natriumborhydrid steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 40 C.
Nach einigem Stehen wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es kristallisieren 15, 3 g 2- [l', l'-Diphenyl-propyl- (3')-amino]-3-phenylpropan-hydrochlorid vom Fp. 190-192 C aus.
Beispiel 10 : 10, 6g 1, 1-Diphenyl-propylamin- (3) werden mit 7, 4 g (1, 2-Dioxo-propy1) -benzo1 in 100 cm3 Isopropanol in Gegenwart von PalladiumMohr mit Wasserstoff geschüttelt. Es wird 1/"Mol Wasserstoff aufgenommen. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift. Man erhält das 2- [1',1'-Diphenyl-propyl-(3')-amino]-3-oxy-3-phenylpropan vom Fp. 109 C.
Beispiel 11 : 13, 4 g Propiophenon werden mit 5 cm3 Brom tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Bromwasserstoff-Entwicklung wird das entstandene Brompropiophenon mit 100 cm Methylenchlorid verdünnt und mit 42 g 1, 1- Diphenyl-propylamin- (3) eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein weisser Kristallbrei.
Nach Absaugen wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand (40 g) wird, in Alkohol gelöst, mit der berechneten Menge Oxalsäure (20 g) in das Oxalat überführt.
Das Oxalat (Fp. zirka 200 C) wird mit Natriumcarbonatlösung zersetzt und die freie Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers werden 20, 8 g des Aminoketons als Öl erhalten. Diese werden in 200 cm3 Alkohol gelöst und in Gegenwart von PalladiumMohr bei 600 C mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert. Es kristalli-
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