AT249275B - Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropanen und von Salzen dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten
3-   (Dibenzo-[a, d] -1, 4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropanen   und von Salzen dieser Verbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-4-yloxy)-nortropanen mit besonders bedeutsamen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel I des Formelblattes versinnbildlichen. 
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 alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe steht, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält. 
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 neuen Verbindungen zeigen gleichfalls spasmolytische Wirkung, was von ihnen als Analoga der oben genannten bekannten Verbindungen erwartet werden konnte ; vor allem ist die Antihistaminaktivität stark. 



    Sie zeichnen sich ausserdem jedoch-und speziell die Verbindung, in der R und R Wasserstoff und R eine Äthylgruppe bedeuten-durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus. Auf die Kaninchenkornea   ist eine Lösung von   3- (Dibenzo- [a, d] -1, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-äthylnortropin   schon in   1/4%piger   Konzentration wirksam, während derselbe Effekt für Kokain erst bei einer Konzentration von   40/0   erzielt wird. 



   Bei Bestimmung der Infiltrationsanästhesie nach Bülbring zeigte dieselbe Verbindung in   4% niger   Konzentration einen deutlichen Effekt, während bei Versuchen nach Lembeck zur Bestimmung der Leitungsanästhesie eine   tige   Lösung der mehrgenannten Verbindung schon eine Leitungsunterbrechung verursachte. Mit einer Procainlösung war dies erst bei einer Konzentration von   10/0   möglich. Bei der Maus beträgt die Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, ausgedrückt als   LD, bei   oraler Verabreichung   200 - 300   mg/kg. 



   Bei oraler Verabreichung werden pro Tag Dosen von etwa 1 bis 50 mg angewendet. 



   Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen und ihre Salze dadurch hergestellt, dass man ein am Stickstoff substituiertes Nortropin der allgemeinen Formel II des Formelblattes, in der R3 eine Alkylgruppe mit   2 - 8   Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe ist, in welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom symbolisiert, mit einer Dibenzocycloheptanverbindung der allgemeinen Formel III des Formelblattes, in der    Rl   und R2 je für sich ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, während Hal ein Halogenatom, namentlich ein Chloratom, ist, umsetzt, 

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   und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz umwandelt. 



  Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels für die Reaktionskomponenten durchgeführt werden ; es empfiehlt sich aber, die Reaktionskomponenten in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol gelöst zu erhitzen. 



  Falls das Symbol M ein Wasserstoffatom ist, wird der Reaktionsmischung vorzugsweise ein säurebindendes Mittel, wie ein Hydroxyd, Oxyd, Alkoholat, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalles zugegeben. Als solches kann auch ein tertiäres Amin, z. B. ein Trialkylamin, wie Tributylamin, eingesetzt werden. 



  Wenn kein säurebindender Stoff benutzt wird, empfiehlt es sich, 2 oder mehr Äquivalente des Nortropinderivates pro Äquivalent der Dibenzocyclöheptanverbindung einzusetzen ; die Gegenwart eines säurebindenden Stoffes gestattet es, kleinere Mengen des kostspieligen Nortropinderivats zu benutzen, ohne dass dadurch auf die Ausbeute an der gewünschten Verbindung ein wesentlicher Einfluss ausgeübt wird. 



  Die am Stickstoff substituierten Nortropinderivate der allgemeinen Formel II können in unterschiedlicher Weise hergestellt werden. Genannt seien beispielsweise : Eine modifizierte Tropinsynthese, bei der anstatt Methylamin ein Amin der Formel R3 NH2 benutzt wird, wobei R3 die oben beschriebene Bedeutung hat. 



  Weiters kann man Nortropin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV des Formelblattes, in der R'sine Alkylgruppe mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- oder Hydroxyalkylgruppe ist, in welcher der Alkylteil aus höchstens 7 Kohlenstoffatomen besteht, umsetzen, und sodann die Carbonylgruppe in dem gebildeten Säureamid der allgemeinen Formel V des Formelblattes in bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, reduzieren. 



  Eine andere Methode zur Herstellung der als Ausgangsstoffe anzuwendenden Nortropinderivate der allgemeinen Formel IL besteht darin, dass man Nortropin, dessen Hydroxylgruppe man gewünschtenfalls z. B. durch Reaktion mit einem Acylierungsmittel abschirmen kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI des Formelblattes, in der R'dit obige Bedeutung hat, unter gleichzeitiger Reduktion umsetzt. Für solche reduktiven Aminierungen wendet man vorzugsweise katalytische Reduktion, z. B. mit Raneynickel, an. 



  Die Salze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise erhalten werden. So kann man z. B. die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behandeln. Gewöhnlich fällt dabei das Salz aus, das sich durch Filtration abtrennen lässt. 



  Zur therapeutischen Anwendung wird vorzugsweise ein'Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I angewendet. Zur Herstellung nicht-toxischer Salze gewöhnlich geeignete Säuren sind z. B. anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Embonsäure (2, 2' -Dihydroxy-1, I'-di-naphthylmethan-3, 3'-dicarbonsäure). 



  Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



  Beispiel l : a) Herstellung von N-Äthylnortropin. 



  N-Äthylnortropin wird durch Reduktion von N-Äthylnortropinon nach K. Nador et al., Arzneimittelforschung 12, [1962] S. 305, beschrieben für N-Isopropylnortropin, hergestellt. 31 g N-Äthylnortropinon werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Reduktionszeit beträgt 6 h, wobei als Initialwasserstoffdruck 45 at aufrechterhalten werden. Als Katalysator dienen 8 g Raneynickel. Nachdem die Reduktion vollendet ist, wird der Katalysator abfiltriert und Äthanol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Petrol- äther (Siedebereich 80-100 C) umkristallisiert. N-Äthylnortropin schmilzt bei 77oC ; Ausbeute = 64% d. Th. b) Herstellung von 3- (Dibenzo- [a, dl-1, 4-cycloh eptadien-5-yloxy)-8-äthylnortropan. 



  10 g N-Äthylnortropin werden in 150 cm3 wasserfreiem o-Dichlorbenzol gelöst. Die Mischung wird auf 1000C erwärmt, worauf eine Lösung von 7, 31 g Dibenzo- [a, dl-1, 4-cycloheptadien-5-ylehlorid in 150 cm3 o-Dichlorbenzol innerhalb von 1,5 h zugegeben wird. Die Temperatur wird während 2 h aufrechterhalten. Dann wird abgekühlt, mit 200 cm3 wasserfreiem Äther versetzt und das Hydrochlorid des N-Äthylnortropins durch Filtrieren entfernt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert, worauf der Rückstand in Aceton gelöst wird. 



  Bei Zusatz eines Überschusses an Citronensäure bildet sich ein Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 3- (Dibenzo- [a, d]-1, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-äthyl- nortropancitrat beträgt 900/0 d. Th. ; F. des Salzes = 162-164 C.   

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  Analyse <SEP> : <SEP> C30H39O9N
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,79% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,91% <SEP> N <SEP> = <SEP> 2,60%
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 2,8 <SEP> %.
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   Beispiel 2: a) Herstellung von N-(ss-Phenyläthyl)-nortropin. 



  3 g N-Carboxynortropin werden in 25 cm3 Methanol gelöst. Die Lösung wird 10 min auf   500C   er- hitzt. Danach wird abgekühlt und 10 g Phenylacetaldehyd, gelöst in 100   cm3   Methanol, werden zuge- geben. Die Mischung wird mit Wasserstoff und einem Raneynickelkatalysator während 30 h reduziert. 



   Die anfallende Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Eine ätherische 
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 Salz schmilzt bei 1980C und kann ohne vorhergehende Reinigung für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden. b) Herstellung von 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-8-(ss-phenyläthyl)-nortropan. 



   3 g N-   (ss-Phenyläthyl)-nortropinhydrochlorid   werden in 20 cm3 Wasser gelöst. Durch Zusatz von Natronlauge wird die Lösung stark alkalisch gestellt. Sodann wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren eingeengt, indem man den grössten Teil des Lösungsmittels verdampfen lässt. Der Rückstand wird in 75   cm3     o-Dichlorbenzol gelöst. 1, 25   g   Di-   benzo-   d]-l, 4-cycloheptadien-5-ylchlorid,   gelöst in 75 cm3 wasserfreiem o-Dichlorbenzol, werden bei einer Temperatur von 1000C mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Zusatz in etwa 1 h beendet ist. Bei derselben Temperatur wird sodann noch 1 h gerührt.

   Nach Kühlen fällt man das Hydrochlorid des N-   (ss-Phenyläthyl)-nortropins durchzusatz   von   100cm3   wasserfreiem Äther aus. Durch Destillation werden Äther und o-Dichlorbenzol entfernt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Darauf wird eine   ätherischeMaleinsäurelösung   zugegeben, wodurch das   3- (Dibenzo- [a, d] -l, 4-cycloheptadien-   -5-yloxy)-8-(ss-phenyläthyl)-nortropanmaleat in kristalliner Form erhalten wird. Das Salz kann durch Kristallisation aus einem Äthanol/Äthergemisch gereinigt werden. F. des Maleats 205-2070C. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 75, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 591o
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 75, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 7%.
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    PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoff substituierten 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cyclo- 
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 welcher der Alkylteil höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, und deren Salze, d a d u r c h g e k e n n zeichnet, dass man ein am Stickstoff substituiertes Nortropin der allgemeinen Formel II des Formelblattes, in der Rs die oben bezeichnete Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom symbolisiert, mit einer Dibenzocycloheptanverbindung der allgemeinen Formel III des Formelblattes, in der R und   li   die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, umsetzt, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn M ein Wasserstoffatom symbolisiert, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindenden Stoff ein Trialkylamin benutzt.