AT319936B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen

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AT319936B
AT319936B AT401572A AT401572A AT319936B AT 319936 B AT319936 B AT 319936B AT 401572 A AT401572 A AT 401572A AT 401572 A AT401572 A AT 401572A AT 319936 B AT319936 B AT 319936B
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AT401572A
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Boehringer Sohn Ingelheim
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 gegebenenfalls auch in Form der reinen optischen   Antipoden und Diastereomerenpaare, sowie der jeweiligen   Säureadditionssalze. 



   In der Formel (I) und im folgenden bedeutet
R das Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
Ri die zum   N-l-Atom   des Imidazolidinonringes m-oder p-ständigen Gruppen 
 EMI1.2 
 und 
 EMI1.3 
 R" das Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hy- droxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest oder einen Aralkylrest, A den Rest 
 EMI1.4 
 oder einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, an den auch ein Benzolring ankondensiert sein kann,
Q eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rl eine niedere Alkylgruppe, die halogen-, hydroxy-oder alkoxysubstituiert sein kann, oder die Amino- oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe,   Rund R , die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,

   eine niedere Alkyl-, Alkoxy oder Alkyl- mercaptogruppe, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und gemeinsam auch einen ankon- densierten aliphatischen oder aromatischen 5-oder 6-Ring, und
R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin
R und   R"die   obige Bedeutung haben, während   R I für die   Gruppen 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 (Q, A und R mit obiger Bedeutung) steht, an der OH-Gruppe des Restes   R'a auch   entsprechend der Bedeutung von   R,   acyliert, letzteres unter anderem auch dergestalt, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen   1\   niederes Alkyl oder Alkoxy- oder Halo- gen-niederalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel (II) mit den   entsprechendenCarbonsäuren   in Ge- genwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid oderCarbonyldiimidazol umsetzt,

   oder dass man 
 EMI2.2 
 ester umsetzt. 



   Die erfindungsgemässe Acylierung wird z. B. mit dem Säurechlorid, Carbamoylchlorid oder Säureanhydrid durchgeführt. 



   Gegebenenfalls werden die erhaltenen Verbindungen in freie Basen bzw. in gewünschte Säureadditionssalze   übergeführt.   



   Soweit die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen optische Antipoden oder diastereomeren Antipodenpaare bilden, werden diese gewünschtenfalls nach üblichen Methoden getrennt oder die reinen Diastereomeren stereospezifisch hergestellt. 



   Die Ausgangsstoffe werden nach üblichen Methoden erhalten. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Substanzen   sind vor allem als Arzneistoffe verwendbar. Sie wirken ZNSdepressiv, neuroleptisch, analgetisch, antiphlogistisch, spasmolytisch, broncholytisch, blutdrucksenkend und cholesterinsenkend. Die analgetische Wirkung wird dabei durch Anhebung der Schmerzschwelle erreicht ; die broncholytische Wirkung zeigt sich darin, dass durch relativ kleine Dosen erfindungsgemäss erhätlicher Verbindungen der künstlich (z. B. durch Acetylcholin) erzeugte Bronchospasmus aufgehoben wird. 



   Die Anwendung erfolgt in Form gebräuchlicher galenischer Zubereitungen mit üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffen,   z. B.   in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen,   Tropf-und Injektionslösungen.   Dabei beträgt die Einzeldosis etwa 2 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg (pro 75 kg). 



   Beispiele für pharmazeutische Präparate 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Tabletten <SEP> (Zusammensetzung)
<tb> erfindungsgemäss <SEP> erhältlicher <SEP> 30 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Wirkstoff
<tb> Milchzucker <SEP> 70 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Maisstärke <SEP> 93 <SEP> Gew.-Teile
<tb> sek. <SEP> Calciumphosphat <SEP> 47 <SEP> Gew.-Teile
<tb> lösliche <SEP> Stärke <SEP> 3 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3 <SEP> Gew.-Teile
<tb> kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 4 <SEP> Gew.-Teile
<tb> 
 
Aus dem Wirkstoff und einem Teil der Hilfsstoffe wird in üblicher Weise ein Granulat hergestellt. Das Granulat wird mit den restlichen Bestandteilen gemischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpresst. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : 1-L1- (4-Imidazolidinon- (2)-ylptienyl)-1-acetyloxyäthyll-4- (2-methylphenyl)-piperazin    der Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 7, 6 g   (0,   02   Mol) 1- [l- (4-Imidazolidinon- (2)-ylphenyl)-1-hydroxyäthyl]-4- (2-methylphenyl)-piperazinder   Formel 
 EMI3.2 
   [Fp.   221 bis 2230C ;

   hergestellt durch Umsetzung von   4-Aminoacetophenon   und   2-Chloräthylisocyanat,   Ringschluss zum   4- (Imidazolidinon- (2)-yl) acetophenon (Fp. 208 C)   durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd, Bromierung des Ketons   zum w-Bromketon (Pp. 1750C),   Reduktion des Ketons zum Alkohol mit Natriumborhydrid und Umsetzung des Bromids mit   N- (2-Methylphenyl)-piperazin   ohne Zwischenisolierung], 2,5 ml Acetanhydrid und 76 ml Chloroform werden 2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der mit Äthanol kristallisierte Rückstand in Chloroform gelöst und mit Kaliumcarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. 



  Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Es verbleibt ein Rückstand, der mit Äthanol kristallisierbar ist. Aus der Base wird in heissem Äthanol nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 3100C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 5,5 g. 
 EMI3.3 
   2 : 1- [l- (4-Imidazolidinon- (2)-ylphenyl)- l-methylcarbamoyloxyäthyl]-4- (2-methylphenyl)-- piperazin   
7, 6 g   (0,   02   Mol) 1- [1- (4-Imidazolidinon- (2)-ylphenyl)-1-hydroxyäthyl]-4- (2-methylphenyl)-piperazin,     1, 1   ml Methylisocyanat und 114 ml Chloroform werden in einer Druckbirne bei 60 bis   700C   1 h geschüttelt.

   Nach dem Abdestillieren des Chloroforms verbleibt ein Rückstand, der mit Äthanol zum Kristallisieren gebracht wird. Aus der Base wird in heissem Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz zeigt nach Umkristallisation aus Äthanol einen Fp. von 1590C (Zers. ). Die Ausbeute beträgt 7,   5 g.   



   Entsprechend wird hergestellt : 
 EMI3.4 
 Fp. 1270C (Zersetzung).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel EMI3.5 in der R das Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, RI die zum N-l-Atom des Imidazolidinonringes m-oder p-ständigen Gruppen <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 und EMI4.2 R"das Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest oder einen Aralkylrest, A den Rest EMI4.3 oder einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, an den auch ein Benzolring ankondensiert sein kann,
    EMI4.4 Rlkylmercaptogruppe ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und gemeinsam auch einen ankon- densierten aliphatischen oder aromatischen 5-oder 6-Ring und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, gegebenenfalls auch in Form der reinen optischen Anti- poden und Diastereomerenpaare, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze, EMI4.5 EMI4.6 worin R und R"die obige Bedeutung haben, während R'a für die Gruppen EMI4.7 und EMI4.8 (Q, A und R4 mit obiger Bedeutung) steht, an der OH-Gruppe des Restes Ria entsprechend der Bedeutung von Rl acyliert, letzteres unter anderem auch dergestalt, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R niederes Alkyl oder Alkyl-oder Halo- gen-niederalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel (II)
    mit den entsprechenden Carbonsäuren in Ge- genwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol umsetzt oder dass man <Desc/Clms Page number 5> b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R Methyl, Amino oder Niederalkylamino bedeutet, eine Verbindung der Formel (II) mit Keten, Cyansäure oder einem Niederalkylisocyansäure- ester umsetzt, und dass man die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in freie Basen bzw. in gewünsch- te Säureadditionssalze überführt und/oder dass man die gegebenenfalls erhaltenen Gemische optischer Antipoden oder Diastereomerenpaare gewünschtenfalls nach üblichen Methoden trennt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB2230781A (en) * 1989-04-22 1990-10-31 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives as 5-ht(1a) antagonists
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