DE2213271C3

DE2213271C3 - Neue oxazolidine

Info

Publication number: DE2213271C3
Application number: DE19722213271
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Engelhardt; Johannes Dipl Chem Dr Keck
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-03-18
Filing date: 1972-03-18
Publication date: 1976-12-02
Also published as: IE37419B1; SU468424A3; AU470947B2; GB1386751A; DK133431C; CH577491A5; BE796941A; YU69373A; US3896141A; IE37419L; IL41795A; NL173640C; RO62878A; ES412734A1; AU5339473A; HU165157B; NL173640B; KR780000135B1; IL41795A0; FI55655B

Description

C-CH₃ (H) CH₃

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III R —CHO (III)

in der R wie eingangs definiert ist, unter wassertbspaltenden Bedingungen umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Gegenstand der Erfindung sind Oxazolidine der

allgemeinen Formel I

R _/CHj

CK C-CH₃

O N CH₃

H₇N

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen durch ein Halogenatom substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, eine Pyridyl- oder Styrylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 5 - (4 - Amino - 3,5 - dichlor - phenyl) - 3 - tert.-butyl-uxazolidin und dessen Salze.

3. 5 - (4 - Amino - 3,5 - dichlor - phenyl) - 3 - tert.-butyl-2-methyl-oxazolidin und dessen Salze.

4. 5 - (4 - Amino - 3,5 - dichlor - phenyl) - 3 - tertbutyl-2-isopropyl-oxazoüdin und dessen Salze.

5. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

6. Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der allgemeinen Formel II

CH

CH₂

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen durch ein Halogenatom substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, eine Pyridyl- oder Styrylgruppe darstellt, deren Salze

mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel 1 kommt für R insbesondere die Bedeutung Wasserstoffatom, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, Pyridyl-(4)- oder Styrylrest in Betracht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigen schäften, insbesondere jedoch broncholytische Wir kung. Sie lassen sich in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel II

OH

CH-CH₂-N CH_{3 (II)}

C-CH₃ CH₃

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III

R-CHO

(III)

in der R wie eingangs definiert ist, unter wasserabspaltenden Bedingungen herstellen.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem

Lösungsmittel wie Äthanol, Benzol, Toluol oder Dioxan beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)-sulfat bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C, diese kann

ss jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch am Wasserabscheider in Gegenwart eines Lösungsmittels

wie Benzol oder Toluol durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For-

mel I können gewünschtenifalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, und/oder in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorgani sehen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind stabile, kristalline Substanzen; sie lassen sich hydrolytisch zu den Ausgangsstoffen der Formeln II und III spalten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln und der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch broncholytische Wirksamkeit

Die broncholytische Wirkung wurde wie folgt im Vergleich zu l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol Orciprenalinsulfat untersucht:

Die Prüfung auf die broncholytische Wirkung erfolgte am Meerschweinchen in der Versuchsanordnung nach K ο η ζ e 11 und R ö s s 1 e r gegenüber dem durch 20;/kg Acetylcholin i. v. induzierten Bronchospasmus (s. Tabelle I) bzw. in der Versuchsanordnung nach Kallos-Pagel gegen den durch Inhalation eines Acetylcholinaerosols (Acetylcholinkonzentrat im Kondensat: 0,4%) ausgelösten Asthmaanfall nach oraler Gabe (s. Tabelle II).

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD₅₀, die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von Litch field und Wilcoxon ermittelt.

Tabelle I

Substanz (Rest R)	ED₅₀ (r/kg, i.v.)	Wir kungs dauer	LD₅₀ (mg/kg, i.V.)
		(Min.)
H	6,4	>120	30,0
CH₃	5,5	>120	39,8
-CH₂-CH₃	7,2	>180	20,0
-CH₂-CH₂-CH₃	11,5	>180	23,6
CH₃ -CH	5,4	>120	35,9
CH₃
-CH=CH-C₆H₅	26,0	>140	24,1
-CHj-CHj-CHj-CH;	rCH₃ 13,5	>140	31,0
Orciprenalinsulfat*)	76,0	23	111
Tabelle II
Substanz (Rest R)	ED₅₀ (mg/kg, p.o.)	LD₅₀ (mg/kg, p.o.)
-QH₅	0,333	>600
-0-Cl-C₆H₄	0,110	874
Pyridyl-(4)—	0,343	1430
Orciprenalinsulfat*)	175	4800

Zusammenfassung

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen !Formel 1 übertreffen das bekannte Metaproterenol an absoluter Wirksamkeit und vor allem erheblich an Wirkungsdauer.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyloxazolidin

27,7 g (0,1 Mol) H4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butyla:ir.inuäthanol werden in 20OmI Benzol mit 10 g (0,1:3 Mol) 40%iger Formaldehyd-Lösung 5 Stunden mit Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Nach 3 Stunden werden nochmals 3 g Formaldehyd-Löswng zugesetzt. Am Schluß wird die Reaktions-Lösung eingeengt und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Die Base (Schmelzpunkt: 63 bis 65° C) wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert und durch Zusatz von Äther das 5-(4-Amino-3.5-dichlor-pheny!)-3-tert.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.

Schmelzpunkt: 183 bis 184°C(Zers.)

Beispiel 2

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-methyl-oxazolidin

18,0 g (0,065MoI) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol werden in 100 ml Benzol mit 4 g (0,09 Mol) Acetaldehyd 30 Stunden mit Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Nach 8 und 24 Stunden gibt man nochmals je 4 g Acetaldehyd zu. Am Ende wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert und bis zur einsetzenden Kristallisation des Hydrochloride Äther zugesetzt.
Schmelzpunkt: 178 bis 178,5°C (Zers.).

Beispiel 3

5-i4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-phenyl-oxazoIidin

*) Von der WHO vorgeschlagener internationaler Freiname.

10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd und 18,0 g (0,065 Mol) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol werden in 100 ml Benzol 30 Stunden mit Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionslösung etwas eingeengt und einige Zeit bei +5⁰C stehengelassen, wobei etwa? Ausgangsverbindung auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äthanol gelöst. Das 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-phenyl-oxazolidin kristallisiert als Gemisch der beiden Diastereomeren-Paare.
Schmelzpunkt: 92 bis 123°C.

Beispiel 4

2-Äthyl-5-(4-Ainino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 bis 177,5'C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit Propionaldehyd analog Beispie! 1.

Beispiel 5

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-propyl-oxazolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 bis 175,5°C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5 - dichlor - phenyl) - 2 - tert. - butylamino - äthanol mit Butyraldehyd analog Beispiel 1.

Beispiel 6

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-isopropyl-oxazolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 163 bis 166°C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5 - dichlor- phenyl)- 2- tert. - butylamino- äthanol mit Isobutyraldehyd analog Beispiel 1.

Beispiel 7

pyJ 2-n-pentyl-oxazolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 154 bis 155°C. Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit Capronaldehyd analog Beispiel 1.

Beispiel 8

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-pyridyl-(4)-oxazolidin

Schmelzpunkt: 136 bis 140°C. Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit Pyridin-4-aldehyd analog Beispiel 3.

Beispiel 9

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-lert.-butyl-2-(2-chIorphenyl)-oxazolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178 bis 179,5°C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5 - dichlor - phenyl)- 2- tert. - butylamino - äthanol mit 2-Chlor-benzaldehyd analog Beispiel 1. Die Verbindungen der allgemeinen Forme! 1 lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 10 bis 100 γ, vorzugsweise jedoch 10 bis 30;-.

Beispiel A

Tabletten mit 10 γ 5-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny])-S-tert.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid

Zusammensetzung Tablette enthält:

Wirksubstanz 0,01 mg

Milchzucker 82,49 mg

Kartoffelstärke 33,00 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

120,00 me

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit !,Smm-Maschenweite. Anschließend wird bei 5O⁰C getrocknet und die Trockensiebung mit l,0mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tabletlengewicht 120 mg

Stempel 7 mm, flach

40

45

55

Beispiel B

Dragees mit 25 γ 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-S-tert.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid

Zusammensetzung Drageekern enthält:

Wirksubstanz 0,025 mg

Milchzucker 82,473 mg

Kartoffelstärke 33,000 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg

Magnesiumstearat 0,500 mg

120,000 mg

60 Beispiel 10

5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-styryl-oxazoIidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172 bis 174"C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-älhanol mit Zimtaldehyd analog Beispiel I.

Herstellungsverfahren Drageekerne analog Tabletten Beispiel A.

Kerngewicht 120 mg

Stempel 7 mm. gewölbt

Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden· mit Bienenwachs poliert.

Dragecgewichl 200.0 mg

Beispiel C

Gclatine-Stcckkapseln mit 25 ;■ 5-(4-Amino-3.5-dichlor-phcnyll-S-lert.-bulyl-oxa/.olidin-hydroehlorid

Zusammensel/ung Kapsel enthält:

Wirksubstan/ 0,025 mg

Milchzucker 59.975 mg

Maisstärke 60.0(X) mg

120.000 mg

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Kapselfüllung 120.0 mg

Be i spi e 1 D

Ampullen mit 20;· 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid

Zusammensetzung Ampulle enthält:

Wirksubstanz 0,02 mg

Zitronensäure 2,5 mg

Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg

Kochsalz 4,6 mg

Ampullenwasser, ad 2.6 ml

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.

Abfüllung in braune Ampuüen zu 2 ml

unter Schutzbegasung (N₂) Sterilisation 20 Minuten bei 120" C

Beispiel Ii

Suppositorien mit 50;· 5-(4-Amino-3,5-diehlorphenyl)-3-tcrt.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid

Zusammensetzung Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 0,05 mg

Suppositoricnmassc 1699,95 mg

1700,00 mg Herstellungsverfahren

In die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisalors eingerührt und die Masse bei 37⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Zäpfchengewicht 1,7 g

Beispiel F

Sirup mit 25 γ 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenv]) S-tcrt.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid pro 5 ml

Zusammensetzung 100ml Sirup enthalten:

Wirksubstanz 0,0005 g

Benzoesäure 0,1 g

Weinsäure 1,0 g

Zucker 50,0 g

Apfelsinen-Aroma 1,0 g

Lebensmittelrot 0,05 g

Dest. Wasser, ad 100,0 ml

Herstellungsverfahren

Etwa 60 g dest. Wasser werden auf 8O⁰C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.

609 649/194

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Claims

Patentansprüche: 1. Oxazolidine der allgemeinen Formel I

CH₃

(I)

CH-CH₂-N

CH₃