DE2627210A1 - Neue benzophenonderivate - Google Patents
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Description
Neue Benzophenonderivate
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Benzophenonderivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Es ist beispielsweise aus den GB-PSen 994 918, 995 800, 1 021 522, 1 023 214, 1 046 001, 1 047 927, 1 058 822,
1 066 613, 1 069 341, 1 069 342, 1 069 345, 1 079 989, 1 089 769, 1 123 258, 1 127 469, 1 128 052, 1 129 072,
1 206 420, 1 231 783, 1 247 384, 1 269 776, 1 327 707 und 1 362 228 bekannt, daß viele l-Araino-S-aryloxy^-propanol-Derivate
ß-adrenergische Blockierungseigenschaften (ß-adrenergic
blocking properties) aufweisen und daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herζerkrankungen, wie Angina
pectoris und Herzarrhythmien, und bei der Behandlung von
Hypertension und Phäochromozytom beim Menschen wertvoll sind. Es ist auch bekannt, daß kleine Strukturunterschiede zwischen
den genannten Derivaten oft von relativ großen Unterschieden in ihren pharmakologischen Eigenschaften begleitet
sind. »
Ziel der Erfindung ist es, eine neue kleine Klasse von 1-Amino-3-aryloxy-2-propanol-Derivaten,
die in ortho-Stellung des Aryloxy(insbesondere Phenoxy)-Ringes eine Benzoylgruppe tra-
AflQ Q K 3 / 11 4 A
gen, d.h. Benzophenonverbindungen, zu schaffen, die besonders
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäß werden neue Benzophenonderivate der allgemeinen
Formel
CH
R eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder 2-Phenäthylgruppe darstellt,
2
R eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt,
R eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt,
η 1 oder 2 ist und
m 0, 1 oder 2 ist,
m 0, 1 oder 2 ist,
und deren nicht-toxische Säureadditionssalze bereitgestellt. Es
versteht sich, daß, wenn m 2 ist, dann die durch das Symbol
2
R dargestellten Substituenten gleich oder verschieden sein können.
R dargestellten Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Verbindungen der Formel I existieren in stereoisomeren Formen, und die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Formen
und deren Mischungen einschließlich der racemischen Formen sowie deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die besonders wichtig sind, sind die folgenden:
DL-I-C 2-Benzoy1-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(A);
DL-I- ( 3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy) ^-hydroxy-S-isopropylaminopropan,
(B);
βΟ9853/1 12Ö
DL-I- (2-Benzoyl-3,5,6-trimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(C),
DL-I- (3,5-Dimei±iyl-2-o-toluoylphenoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(D);
DL-1-[ 2- (2,6-Dimethylbenzoyl )-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(E);
DL-1-[ 2- (2,4-Dimethylbenzoyl )-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(F);
DL-l-(2-Benzoyl-3,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(G);
DL-1-( 2-p-Chlorbenzoyl—3, 5-dimethylphenoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
(H);
DL-1-tert .-Butyl amino-3- (3,5-dimethyl-2-p-toluoy3phenoxy )-2-hydroxypropan,
(I);
DL-I- (3,5-Dimethyl-2-p-toluoy !phenoxy )-2-hydroxy-3- (2-phenäthylamino)-propan,
(J)
und deren nicht—toxische Säureadditionssalze, beispielsweise
die Hydrochloridsalze. Die Verbindungen A und B und deren nicht—toxische Säureadditionssalze sind von besonderer Wichtigkeit.
Die Buchstaben A bis J werden den Verbindungen zur leichteren Identifizierung in der vorliegenden Beschreibung, beispielsweise
in den nachstehenden Tabellen, zugeordnet.
Die neuen Benzophenonderivate der allgemeinen Formel I und deren nicht-toxische Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakodynamische
Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie einen wertvollen Gefäß-ß-Adrenozeptor-Blockierungseffekt zusammen
mit einem relativ niedrigen Herz-ß-Adrenozeptor-Blockierungseffekt
von geringerer Dauer. Diese Kombination von Eigenschaften weist auf die Brauchbarkeit der Verbindungen bei der
Behandlung von Zuständen,bei denen ein Gefäß-ß-Adrenozeptor-Blockierungseffekt
gewünscht ist, jedoch ein Herz-ß-Adrenozeptor-Blockierungseffekt
nicht vorteilhaft ist oder schädlich sein
6 0 9 8 5 3/1120
kann und daher nachteilig sein kann, hin. Insbesondere deutet die genannte Kombination von Eigenschaften auf die Brauchbarkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen t>ei der Behandlung
von Migräne hin, von der angenommen wird, daß sie durch Fokalvasokonstriktion
im Cortex des Hirns, gefolgt von Vasodilatation, die mit den Symptomen der Migräne einhergeht, bewirkt
wird, wobei die Blockierung des Herz-ß-Adrenorezeptors nicht vorteilhaft ist, schädlich sein kann und daher nachteilig
sein kann.
Diese Eigenschaften wurden in den nachstehenden Labor—Screening-Tests
unter Beweis gestellt.
ß-Adrenozeptor-Blockierunqsaktivität
Test I; ß-Adrenozeptor—Blockierunqsaktivität bei der anästhetisierten Katze (intravenöse Verabreichung)
Katzen wurden mit einer Mischung aus Pentobarbiton (6 bis 12 mg/kg) und Chloralose-Suspension (80 mg/kg), intraperitoneal
verabreicht, anästhetisiert. Die Herzrate wurde vom Elektrokardiogramm oder vom Puls aufgenommen, und der Blutdruck
wurde von der Carotis aufgenommen· Ganze Dosen (O,3 bis
0,6 μg) und halbe Dosen (0,15 bis 0,3 ng) von Isoprenalin
wurden dann intravenös über die Jugularvene alternativ in 7 Minuten-Intervallen über einige Stunden verabreicht. 2IO Sekunden
nach einer Halbdosis von Isoprenalin wurde eine der Testverbindungen intravenös verabreicht· 210 Sekunden später
wurde die ganze Isoprenalindosis verabreicht. Die benötigten Dosen an Testverbindung, um (1) die Tachykardie und (2) den
Abfall des diastolischen Blutdrucks auf Grund der ganzen Isoprenalindosis zu demjenigen auf Grund der halben Dosis zu
verringern, wurden bestimmt.Ersteres Ansprechen gibt ein Maß
für die Fähigkeit der Testverbindung, ß-Adrenozept%ren im
Herzen zu blockieren, während letzteres Ansprechen ein Maß für die Fähigkeit der Testverbindung wiedergibt, ß-Adrenozeptoren
über die Vasodilatation zu blockieren.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
609853/1 12Ö
- 5 Tabelle I
Test verbin dung |
Intravenöse Dosi.s (mg/kg Tierkorpergewicht) |
Gefäß | Verhältnis Herz-Dosis |
A* | Herz | 0,023 | Gefäß-Dosis |
B | 1,1 | 0,031 | 48 |
C | 2,9 | 2,3 | 93,5 |
D | 4,4 | 0,16 | 1,9 |
Ξ | 0,8 | 1,8 | 5,0 |
F | 3,7 | 0,24 | 2,1 |
G* | 0,59 | 4,2 | 2,5 |
H* | 7,1 ' | 0,037 | lf7 |
I | 0,72 . | 0,027 | 19 |
J* | 0,46 | 0,068 | 17 |
ungefähr, 2.0 |
29 |
* Hydrochlorid salz
Die Hydrochloridsalze der Verbindungen A, G, H und J wurden
in Wasser gelöst und in wäßriger Lösung verabreicht. Die Verbindungen B, C, D, E, P und I wurden jeweils in einer verdünnten wäßrigen Ο,ΐη-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit einer wäßrigen Ο,ΐη-Natriurahydroxydlösung neutralisiert, um eine neutrale Lösung des Hydrochloridsalzes der Testverbindung, die für die
Verabreichung geeignet ist, zu erhalten·
in Wasser gelöst und in wäßriger Lösung verabreicht. Die Verbindungen B, C, D, E, P und I wurden jeweils in einer verdünnten wäßrigen Ο,ΐη-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit einer wäßrigen Ο,ΐη-Natriurahydroxydlösung neutralisiert, um eine neutrale Lösung des Hydrochloridsalzes der Testverbindung, die für die
Verabreichung geeignet ist, zu erhalten·
609863/1120
tisierten Rhesusaffen und an dem anästhetisierten Hund
(intravenö se Verabrei Chung)
Die Testverbindung A (Hydrochloridsalz) wurde intravenös an anästhetisierten
Rhesusaffen und Hunden in ähnlicher Weise wie
im vorstehenden Test I beschrieben getestet.
im vorstehenden Test I beschrieben getestet.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.
Tier | Dosis (mg/kg Tierkörpergewicht) | Gefäß | 1 Std.-Intervall nach Verabreichung der Testverbindung |
Gefäß |
Rhesusaffe | 21Ö Sek»-Intervall nach Verabreichung der Testverbindung |
0,0067 | Herz | 0,0076 |
Hund | Herz | <Q,02 | >1 | <<0y02 |
0,1 | 0,13 | |||
0,1 |
Test III; ß-Adrenozeptor-Blockierunqsaktivität am anästhetisierten Hund (orale Verabreichung)
Die Testverbindung A (Hydrochloridsalz)wurde oral an anästhetisierten
Hunden in ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Tests I und II beschrieben getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle III aufgeführt.
609853/1 iaö
- 7 Tabelle III
Zeitintervall nach Verab reichung der Te s t Y^Fp^du ng |
Orale Dosis (mg/kg Tierkörpergewicht) | Gefäß |
1 Stunde | Herz | <0,l |
2 Stunden | 4 | 0,08 |
3 Stunden | 3,2 | 0,1 |
6 |
Toxizität
Bei den vorstehenden Tests I, II und III führten die neuen Verbindungen zu keinen akuten Nebeneffekten.
(i) An der Maus« oral verabreicht
Untersuchungen der akuten Toxizität an der Haus zeigen, daß DIj-I-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
(Testverbindung B) einen LD5(--Wert von etwa
1000 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung aufweist.
(ii) An der Maus, intravenös verabreicht
Die akutei angegeben.
Die akuten LD5Q-Werte sind in der nachstehenden Tabelle IV
Testverbindung | A | B | C | D | E | F | H - | I |
i.v. LD50 (mg /fcg ) | 40 | 25-31 | 23 | 42 | 24 | 32-40 | 24 |
609853/1 12Q
(iii) An der Ratte, oral verabreicht
Die Testverbindung A wurde von vier Gruppen von Ratten, jeweils bestehend aus 5 männlichen und 5 weiblichen Tieren, die
sie in täglichen Dosen von 12, 24, 48 oder 96 mg/kg Korpergewicht während 2 Wochen erhielten, gut vertragen.
(iv) Am Hund, oral verabreicht
Die Testverbindung A wurde von drei Gruppen von kleinen Spürhunden
(beagles), die sie oral verabreicht in täglichen Dosen während 2 Wochen erhielten, gut vertragen. Zwei Gruppen, jeweils
bestehend aus 2 männlichen und 2 weiblichen Tieren, erhielten jeweils eine tägliche Dosis von 10 oder 50 mg/kg Tierkörpergewicht,
und eine Gruppe aus einem männlichen und einem weiblichen Tier erhielt eine tägliche Dosis von 100 rag/kg Tierkörpergewicht.
Gemäß einem erfindungsgemäßen Merkmal werden die Benzophenonderivate
der Formel I durch Reaktion einer Epoxyverbindung der allgemeinen Formel
II
CH
worin R , m und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1NH2 III
worin R die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt. Die Reaktion
kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt werden.
6 0 9 8 5 3 / 1 1 2 Ö
Die Epoxyde der Formel II, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können nach an sich bekannten Verfahren für die
Herstellung von- Epoxyden hergestellt werden, beispielsweise
durch die Reaktion von Epichlorhydrin mit einem Phenol der
allgemeinen Formel
durch die Reaktion von Epichlorhydrin mit einem Phenol der
allgemeinen Formel
j-y
worin R , m und η die vorstehende Definition haben. Die Reaktion
kann in einem wäßrigen oder inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder einem Alkanol mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise Kaliumcarbonat,
Natriumhydroxyd oder Natriuramethylat, bei einer
Temperatur zwischen O und 100 C erfolgen.
Die Phenole der Formel IV können nach an sich bekannten Verfahren oder nach analogen Verfahren wie für die Herstellung von
o-Hydroxybenzophenonen hergestellt werden.
o-Hydroxybenzophenonen hergestellt werden.
Die Benzophenonderivate der allgemeinen Formel I können nach
an sich bekannten Verfahren in Säureadditionssalze überführt
werden. So können die Säureadditionssalze durch Einwirkung
einer Säure auf das Benzophenonderivat in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Diathyläther, erhalten werden. Das Säureadditionssalz, das gebildet wird, wird ausgefällt, gegebenenfalls nach Konzentrierung der Lösung, und durch Filtration
oder Dekantieren abgetrennt.
an sich bekannten Verfahren in Säureadditionssalze überführt
werden. So können die Säureadditionssalze durch Einwirkung
einer Säure auf das Benzophenonderivat in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Diathyläther, erhalten werden. Das Säureadditionssalz, das gebildet wird, wird ausgefällt, gegebenenfalls nach Konzentrierung der Lösung, und durch Filtration
oder Dekantieren abgetrennt.
Für die Verwendung in Arzneimitteln werden die Benzophenonderivate
der allgemeinen Formel I als solche oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze, d.h. der Salze, die Anionen enthal-
6098 5 3/112 Ö
ten, die für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in phannakodynamisch wirksamen Dosen eingesetzt
werden, so daß die nützlichen-Eigenschaften der Basen
nicht durch Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden, eingesetzt. Geeignete nicht-toxische
Salze umfassen Salze, abgeleitet von anorganischen Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate,
Sulfate und Nitrate, und von organischen Säuren, beispielsweise die Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,
Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylenbis-ß-hydroxynaphthoate,
Gentisate und D-Di-p-toluoyltartrate.
Der Ausdruck "an sich bekannte Verfahren", wie er hier verwendet wird, kennzeichnet bislang verwendete oder in der chemischen
Literatur beschriebene Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Verbindung A
Eine Mischung aus 35 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon,
40 ml Isopropylamin und 200 ml wasserfreiem Methanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Losung wurde dann
im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit einem Überschuß einer wasserfreien ätherischen Chlorwasserstofflösung
behandelt. Das erhaltene Gummi wurde durch Dekantieren abgetrennt und .mit wasserfreiem Diäthyläther trituriert, wobei
47,6 g eines Feststoffs vom F 119 bis 121°C erhalten wurden. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen und dann mit Äthylacetat geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt,
durch Zugabe einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit Petroläther
(Kp. 60 bis 80°C) extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer
609853/1120
wasserfreien ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt,
wobei 29,4 g DL-l-(2-Benzoyl-3,5-diraethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid
vom F 138 bis 14O°C in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2,3-Epoxypropoxy)—
4,6-dimethylbenzophenon wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 50 g 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzophenon (hergestellt
wie von R. Baltzly et al., J.Amer.Chem.Soc., 77.» 1955, 2522 beschrieben) in 450 ml wasserfreiem Methanol wurde zu
einer methanolischen Natriumraethylatlösung (hergestellt aus
5,2 g Natrium und 200 ml wasserfreiem Methanol) gefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit wasserfreiem Diäthyläther behandelt. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert,
in 600 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf einem Dampfbad mit 88 ml Epichlorhydrin 2 Stunden erhitzt. Die
Mischung wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Das unlösliche Öl wurde mit Diäthyläther
extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit
Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) trituriert, wobei 40,3 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon
in Form eines nicht reinweißen Feststoffs vpm F 72 bis 74°C erhalten wurden, welcher
rein genug war, um in der nächsten Stufe eingesetzt zu werden. Eine reine Probe 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon
vom F 74 bis 75°C wurde als weiJ
sation aus Cyclohexan erhalten.
sation aus Cyclohexan erhalten.
vom F 74 bis 75°C wurde als weißer Feststoff durch Omkristalli-
Beispiel 2
Verbindungen B und D
Eine Mischung aus 10,0 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4t,6-Trimethylbenzophenon,
10 ml Isopropylamin und 50 ml wasserfreiem Methanol wurde 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann im
Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser, das 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst.
6098 5 3/1120
Die Lösung wurde auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 eingestellt
und mit Äthylacetat geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde dann
auf Pjt 12 durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung
eingestellt. Das ausgefällte Öl wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einer heißen Mischung aus 75 ml Petroläther (Kp. 40
bis 60°C) und 3 ml Cyclohexan gelöst und langsam abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus 25 ml Cyclohexan
umkristallisiert, wobei 5,9 g DL-l-(3,5-Dimethyl-2-ptoluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
vom F 89 bis 91°C erhalten wurden.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenons
durch 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2·,4,6-trimethylbenzophenon,wurde
DL-I-(3,5-Dimethyl-2-o-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
vom F 103,5 bis 1060C hergestellt.
Das 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenon, F 58 bis
60°C, und 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2·,4,6-trimethylbenzophenon,
F 85,5 bis 87,5 C, die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Herstellungen verwendet wurden, wurden in ähnlicher
Weise wie im Beispiel 1 für die Herstellung von 2-(2,3-Epoxypropoxy
)-4,6-dimethylbenzophenon beschrieben, jedoch unter Ersatz
des 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzophenons durch die entsprechenden Mengen an 2-Hydroxy-4,4f,6-trimethylbenzophenon bzw.
2-Hydroxy-2',4,6-trimethylbenzophenon, hergestellt.
Das 2-Hydroxy-4,4',6-trimethylbenzophenon, das als Ausgangsmaterial
bei der vorstehenden Herstellung verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
123 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden portionsweise während 10 Minuten unter Rühren zu 1400 ml Nitrobenzol gefügt,
wobei die Temperatur auf 40°C. ansteigen gelassen wurde. 109 g 3,5-Dimethylphenyl-p-toluat wurden innerhalb 10 Minuten zuge-
6098ü3/112ü
geben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei 60 bis 65°C erhitzt, dann gekühlt und in eine Mischung aus 500 g.Eis,
1000 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Nitrobenzol wurde durch Dampfdestillation entfernt,
und der abgekühlte Rückstand wurde mit 600 ml und 2 χ 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
3 χ mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand, der
beim Abkühlen kristallisierte, wurde mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) behandelt, filtriert, aus einer Mischung aus Petroläther
(Kp. 40 bis 60°C) und Diäthyläther umkristallisiert und im Vakuumexsikkator getrocknet, wobei 67 g 2-Hydroxy-4,4·,6-trimethylbenzophenon
in Form eines schwachbraunen Feststoffs vom F 102 bis 105 C erhalten wurden. Eine reine Probe von
2-Hydroxy-4,4',6-trimethylbenzophenon vom F 103 bis 105,5°C,
die fast farblos war, wurde nach zwei Umkristallisationen aus Diäthyläther erhalten.
Das als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung verwendete
3,5-Dimethylphenyl-p-toluat wurde wie folgt hergestellt:
154 g p-ToluoylChlorid wurden innerhalb 30 Minuten zu einer
Lösung von 122 g 3,5-Dimethylphenol in 200 ml wasserfreiem
Pyridin unter Rühren gefügt. Die Temperatur stieg auf 80 C an. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad 3 Stunden gerührt
und erhitzt, dann abgekühlt und mit 500 ml Diäthyläther und 2000 ml Wasser gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
und die wäßrige Schicht wurde weitere 3 χ mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen
wurden mit einer wäßrigen ln-Natriurahydroxydlösung gewaschen,
um unveränderte Ausgangsmaterialien zu entfernen, und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Pyridin zu entfernen,
und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft,
und der Rückstand wurde aus 550 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) umkristallisiert, um 203 g 3,5-Dimethylphenyl-p-toluat
vom F 55 bis 57 C zu erhalten.
B 0 9 8 5 3/1120
Das 2-Hydroxy-2',4,6-trimethylbenzophenon, das als Ausgangsmaterial
bei der vorstehenden Herstellung verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt J
20 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden portionsweise innerhalb 5 Minuten zu 36,3 g 3,5-Dimethylphenyl-o-r-toluat gefügt,
und die Mischung wurde 3 Stunden bei 140 bis 15O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 300 ml Wasser und 25 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde auf
einem Dampfbad gerührt und erhitzt, bis die Hydrolyse vollständig war. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 110 ml
Diäthyläther gerührt und durch Aktivkohle und Kieselgur filtriert. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wäßrige Phase
wurde mit weiterem Diäthyläther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der
Rückstand kristallisierte langsam. Es wurden 50 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) zugegeben, und der Feststoff wurde abfiltriert
und bei 0°C mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Der Feststoff wurde
aus Methanol umkristallisiert, wobei 15,9 g 2-Hydroxy-2',4,6—
trimethylbenzophenon vom F 65 bis 67 C erhalten wurden.
Das als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung verwendete
3,5-Dimethylphenyl-o-toluat vom Kp. 192 bis 192,5°c/
10 mm Hg wurde aus 3,5-Dimethylphenol in der vorstehend für
die Herstellung von 3,5-Dimethylphenyl-p-toluat beschriebenen
Weise, jedoch unter Ersatz des p-ToluoylChlorids durch o-Toluoylchlorid,
hergestellt.
Verbindung C ^
Eine Mischung aus 10,0 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4,6-triraethylbenzophenon,
10 ml Isopropylamin und 100 ml wasserfreiem Methanol wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in lOO ml
Wasser, die 6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthiel-
§09853/1120
ten, gelöst. Die Lösung wurde durch Aktivkohle und Kieselgur filtriert, auf einen pH-Wert von 11 mittels einer wäßrigen
2n-Natriumhydroxydlösung eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde 3 χ mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand
wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 6,6 g DL-l-(2-Benzoyl-3,5,6—trimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
vom F 121 bis 123 C erhalten wurden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzophenon
vom F 67 bis 69°C wurde hergestellt, indem man in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 für die Herstellung
von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon beschrieben wurde, vorging, jedoch das 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzophenon
durch die entsprechende Menge an 2-Hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenon ersetzte.
Das 2-Hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenon vom F 98 bis 100,5°C,
das als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzophenon verwendet wurde,
wurde hergestellt, indem man in ähnlicher Weise vorging, wie im Beispiel 2 für die Herstellung von 2-Hydroxy-2·,4,6-triraethylbenzophenon
beschrieben wurde, jedoch das 3,5-Dimethylphenyl-o-toluat
durch die entsprechende Menge an 2,3,5-Trimethylphenylbenzoat (hergestellt wie von 0. Kruber und
A. Schmitt, Ber., 64_, 1931, 2270 beschrieben) ersetzte.
Das 2-Hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenon wurde ebenfalls nach
der Methode von H. Wexler und B. Arventiev, An. Stiint., Univ. Al. I. Cuza Iasi, Abschnitt lc, lit 1971, 67 bis 71) hergestellt.
Beispiel 4
Verbindungen G und H
Eine Mischung aus 10 g rohem 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon,
10 ml Isopropylamin und 50 ml trockenem Methanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff, der sich
beim Abkühlen abschied, wurde in 100 ml Wasser, enthaltend
6098 5 3/1120
5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, gelöst. Die Losung
wurde mit wäßriger 2n-Natriumhydroxydlösung auf einen p„-Wert
von 8 eingestellt und 3 χ mit 25 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml
Äthylacetat gekocht und dann gekühlt, wobei 6,4 g DL-l-(2-Benzoyl-3,6-dimethyl
phenoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-h.ycliochlorid
vom F 188 bis 191,50C erhalten wurden.
Indem man in derselben Weise vorging, jedoch das rohe 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch rohes 4«-Chlort-(2,3 - epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon
ersetzte, wurde DL-I-(2-p-Chlorbenzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid
vom F 176,5 bis 178,5°C hergestellt.
Das vorstehende rohe 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon und das rohe 4'-Chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon,
die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Herstellungen von DL-l-(2-Benzoyl-3,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlor'id
bzw.DL-I-(2-pchlorbenzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid
verwendet wurden, wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie im Beispiel 1 für die Herstellung
von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon beschrieben wurde, jedoch unter Ersatz des 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzophenons
durch entsprechende Mengen 2-Hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon
(hergestellt wie nachstehend beschrieben) und 4'-Chlor-2-hydroxy-4,6-dimethylbenzophenon
(hergestellt wie in der GB-PS 1 302 299 beschrieben).
Das bei der vorstehenden Herstellung von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3,6-dirnethylbenzophenon
als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon
wurde in einer ähnlichen Weise, wie im Beispiel 2 für die Herstellung von 2-Hydroxy-2·,4,6-trimethylbenzophenon
beschrieben wurde, hergestellt, jedoch unter Ersatz des 3,5-Diraethylphenyl-o-toluats durch eine entsprechende
Menge 2,5-Dimethylphenylbenzoat (hergestellt wie
6098B3/1120
von CG. Reid und P. Kovacic, J.Org.Chem. 34_, 1969, 3308 beschrieben).
Das Rohprodukt enthielt auch 4-Hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon.
Die beiden Verbindungen wurden wie folgt getrennt :
Die rohe Mischung wurde mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) gerührt und filtriert. Das unlösliche Material war 4-Hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon
vom F 165 bis 168°C. Das FiItrat wurde
verdampft, und der Rückstand wurde aus einem kleinen Volumen Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) und dann aus einem kleinen Volumen
Methanol umkristallisiert, wobei 2-Hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon vom F 111 bis 114°C erhalten wurde. Diese Verbindung
wurde auch nach einer anderen Methode von B. Arventiev, M. Strul und H. Wexler, Acad.Rep.Populäre Romine, Filiala Iasi
Studii cercetari Stiint. Chim. 11_, 1960, 53 hergestellt.
Beispiel 5
Verbindungen E und F
Eine Mischung aus 60 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2·,4,6,6·-tetramethylbenzophenon,
60 ml Isopropylamin und 300 ml trockenem Methanol wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde
dann im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Cyclohexan urakristallisiert, wobei 60 g DL-l-[2-(2,6-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylarainopropan
vom F 102 bis 104°C erhalten wurden.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2·,4,6,6'-tetramethylbenzophenons
durch 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2',4,4«,6-tetramethylbenzophenon,
wurde DL-l-[2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
vom F 89 bis 9l°C hergestellt.
Das 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon vom
F 108 bis 1100C und das 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2',4,4·,6-tetramethylbenzophenon
vom F 66 bis 68°C, die als Ausgangsmaterialen bei den vorstehenden Herstellung von DL-l-[2-(2,6-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
bzw.
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DL-l-[2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
verwendet wurden, wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 für die Herstellung von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon
beschrieben hergestellt, jedoch unter Ersatz des 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzophenons durch
entsprechende Mengen . von 2-Hydroxy-2»,4,6,6'-tetramethylbenzophenon
bzw. 2-Hydroxy-2',4,4',6-tetraraethylbenzophenon.
Das 2-Hydroxy-2·,4,6,6'-tetramethylbenzophenon vom P 98 bis
1OO°C und das 2-Hydroxy-2',4,4',6-tetraraethylbenzophenon vom P
85 bis 87 C, die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Herstellungen von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2·,4,6,6'-tetramethylbenzophenon
bzw· 2-(2,3-Epoxypropoxy)-2',4,4',6-tetramethylbenzophenon
verwendet wurden, wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 für die Herstellung von 2-Hydroxy-4,4«,6-trimethylbenzophenon
beschrieben hergestellt, jedoch unter Ersatz des 3,5-Dimethylphenyl-p-toluats durch entsprechende Mengen von
3,5-Dimethylphenyl-2,6-dimethylbenzoat bzw. 3,5-Dimethylphenyl-2,4-dimethylbenzoat.
Das 3,5-Diraethylphenyl-2,6-dimethylbenzoat vom F 95 bis 97°C
und das 3,5-Dimethylpheny1-2,4-dimethylbenzoat vom F 34 bis
36 C, die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Herstellungen von 2-Hydroxy-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon
bzw. 2-Hydroxy-2',4,4',6-tetramethylbenzophenon verwendet
wurden, wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 für die Herstellung von 3,5-Dimethylphenyl-p-toluat beschrieben hergestellt,
jedoch unter Ersatz des p-Toluoylchlorids durch entsprechende
Mengen von 2,6-Dimethylbenzoylchlorid bzw. 2,4-Dimethylbenzoyl
chlorid.
Beispiel 6
Verbindung I
Eine Mischung aus 10 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4'-6-trimethylbenzophenon,
10 ml tert.-Butylamin und 50 ml trockenem Methanol
wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Cyclohexan um-
609853/1 1 2Ö
kristallisiert, wobei 7 g DL-l-tert.-Butylamino-3-(3,5-dimethyl-2-p-toluoyl]
erhalten wurden.
thyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxypropan vom F 116 bis 118°C
Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete
2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenon wurde
wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
Beispiel 7
Verbindung J
Eine Mischung aus 10 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4·,6-trimethylbenzophenon,
10 ml 2-Phenyläthylamin und 50 ml trockenem Methanol
wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Äthylacetat
gelöst, und die Lösung wurde mit 3 χ 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, und ein Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurde zugegeben.
Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8 g DL-l-(3,,5-Dimethyl-2-ptoluoylphenoxy
)-2-hydroxy-3- (2-phenäthylaraino) -propan-hydrochlorid
vom F 209 bis 211°C erhalten wurden.
Das als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung verwendete
2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,4·,6-trimethylbenzophenon wurde
wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
Eine Lösung von 0,5 g DL-l-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
(hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in trockenem Diäthyläther wurde mit einer überschüssigen
Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt.
Das gebildete Gummi wurde mit Diäthyläther gekratzt, um das DL-I-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid
(0,4 g) in Form eines weißen-Fest—
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Stoffs vom F 121 bis 123°C zu erhalten.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der Benzophenonderivate der allgemeinen
Formel I oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Überzug umfassen. Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen normalerweise oral oder parenteral verabrei ch t.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird bzw. werden eine oder mehrere
aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Sucrose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen
können auch, wie es allgemein üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln,
beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
SirupetElixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die
allgemein zur Anwendung gelangen, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln, können
solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien umfassen, wie Netzmittel und Suspendiermittel, und Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Duftstoffe und Konservierungsmittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch
Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Verdünnungsmittel
oder Excipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparationen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol,
pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen kön-
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nen auch Adjuvantien, wie Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie
können beispielsweise durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden
Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium
unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist,
daß er einen Anteil darstellt, der es erlaubt, eine geeignete Dosierung zu erzielen. Offensichtlich können einige bzw. verschiedene
Dosiseinhextsformen etwa zur selben Zeit verabreicht
werden. Die angewandte Dosis hängt vom gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung
ab. Beim Erwachsenen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,1 und 10, insbesondere zwischen 0,1 und 1 mg/kg Körpergewicht,
pro Tag bei oraler Verabreichung, beispielsweise bei der Behandlung von Migräne.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen.
Tabletten der Formulierung:
DL-l-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-
3-xsopropylaminopropan-hydrochlorid 20 mg
Lactose 49,5 mg
Stärke 20 mg
dextrin 20 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
wurden dadurch hergestellt, daß man das Amin-hydroChlorid, Lactose,
Stärke und Dextrin innig vermischt und die Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm (60 mesh
British Standard sieve) leitet. Nach der Zugabe von Magnesiura-
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stearat wurde die Mischung auf eine geeignete Größe granuliert, und das Granulat wurde unter Bildung von Tabletten
gepreßt. —
gepreßt. —
Eine injizierbare Losung der folgenden Zusammensetzung:
DL-I-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoy!phenoxy)-2-
hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid 2,5 g
destilliertes Wasser ad 100 ml
wurde hergestellt, indem man das Amin-hydrochlorid in destilliertem
Wasser auflöste. Die Lösung wurde filtriert und in
Ampullen gefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.
Ampullen gefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.
Tabletten der Formulierung:
DL-I-(2-Benzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-
hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid 20 mg
Lactose 49,5 mg
Stärke , 20 mg
Dextrin 2O mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
wurden dadurch hergestellt, daß man das Aminhydrochlorid,
Lactose, Stärke und Dextrin innig vermischt und die Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm
(60 mesh British Standard sieve) leitet. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung auf eine geeignete Größe granuliert, und das Granulat wurde unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Lactose, Stärke und Dextrin innig vermischt und die Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm
(60 mesh British Standard sieve) leitet. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung auf eine geeignete Größe granuliert, und das Granulat wurde unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Eine injizierbare Lösung der folgenden Zusammensetzung:
DL-I-(2-Benzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-
hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid 2,5 g
destilliertes Wasser ad 1OO ml
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wurde durch Auflösen des Amin-hydrochlorids in destilliertem
Wasser hergestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt^ die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.
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Claims (6)
- PatentansprücheBenzophenonderivate der allgemeinen FormelOH0-CH2-CH-CH2-NHR1wormR eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder 2-Phenyl—äthylgruppe darstellt,2
R eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt,η 1 oder 2 ist und
m 0, 1 oder 2 ist,und deren nicht-toxische Säureadditionssalze, insbesondere deren Hydrochloride. - 2. DL-I- (2-Benzoyl-3,5-dimethylphenoxy)^-hydroxy-S-isopropylaminopropan, DL-l-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoy!phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-I-(2-Benzoyl-3,5,6-trimethylphenoxy)-2~hydroxy-3-Jsopropylaminopropan, DL-I-(3,5-Dimethyl-2-o-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-l-[2-(2,6-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-l-[2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-I-(2-Benzoyl-3,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-I-(2-p-Chlorbenzoyl-3,5-dimethylphenoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, DL-1-tert.-Butylamino-3-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxypropan, DL-l-(3,5-Dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-phenäthylamino)-propan und deren nicht-toxische Säure-6098 5 3/1120- 25 additionssalze, insbesondere deren Hydrochloride.
- 3. Verfahren zur Herstellung eines Benzophenonderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel(CH-)3'n l>. ·χ (ΙΙ)2
-worin R , m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelR1NH2 (III)worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt. - 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0 bis 100°C erfolgt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend in an sich bekannter Weise das gebildete Benzophenonderxvat in ein Säureadditionssalze überführt.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Benzophenonderi·^ yate gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz eines solchen Derivats zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder mit einer pharmazeutisch verträglichen Umhüllung enthalten.609853/1120
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