DE2013256C

DE2013256C -

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Publication number: DE2013256C
Application number: DE19702013256
Authority: DE
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1973-05-24

Description

CH-CH-NH-CH

toren in den Bronchialmuskeln besitzen, was wahrscheinlich darauf zurückzi'ⁿUiren ist, daß die (/'-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und deren therapeutisch verträgliche Salze erhält man in an sich bekannter Weise durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II

CH

--CH. ^{I0 Rl}°

worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

O C₂H₅

CH,-CH,

<? ^-C-CH-N-CH

I \
R² CH₂-CH₂

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminobutanoiderivate, die bei der Behandlung bronchospastischer Erkrankungen verschiedenen Ursprungs, insbesondere Asthma, wirksam sind, welche die allgemeine Formel

CH

besitzen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze. Es ist eine große Zahl von N-substituierten 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-aminopropanolen und -butanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität bekannt, doch werden Verbindungen dieses Typs mit den beiden Hydroxylgruppen des Benzolringes in 3,4-Stellung im Organismus von bestimmten Enzymen angegriffen, beispielsweise von Catechol-O-methyltransferase (»COMT«), die unter anderem in der Leber gefunden wird. Durch diesen Angriff wird die Verbindung inaktiviert. Daher besitzen Substanzen dieses Typs nur eine kurze Wirkungsdauer. Verbindungen mit den beiden Hydroxylgruppen in 3,5-Stellung des Benzolrings werden von »COMT« nicht angegriffen. Einige Verbindungen dieses letztgenannten Typs sind bekannt. Unter den bekannten Verbindungen ist

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl und Äthyl, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische araliphatische Gruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl oder Naphthylmethyl. bedeutet und R² ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, worauf. CH₂-CH₂ falls erforderlich, der Substituent R¹ in üblicher ' j Weise in den Substituenten R übergeführt und R²

j durch Wasserstoff ersetzt wird. Die Reduktion der

Verbindung der allgemeinen Formel Il kann beispiels-CH₂—CH₂ 30 weise

a) durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit (I) Raney-Nickel oder mit Palladium-Kohle oder

Platinoxyd, oder

b) durch chemische Reduktion, wie mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, wobei in diesem Fall R¹ eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe sein muß, oder

c) durch chemische Reduktion der Carbonylgruppe. wie mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt werden, worauf die die Hydroxylgruppe schützenden Gruppen R¹ und R² durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladium-Kohle oder Platinoxyd, entfernt werden.

35

40

HO

CH₃

CH-CH-NH-CH

OH CH₃

CH₃

zu erwähnen.

Eine Verbindung der obigen Formel ist in der britischen Patentschrift 920 623 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun eine lange Wirkungsdauer und nur eine sehr schwache Wirkung auf das Herz. Diese wertvolle und überraschende Eigenschaftskombination bedeutet, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine unterschiedliche Affinität zu den /i-Rezeptoren in dem Herzmuskel gegenüber der Affinität zu den /»'-Rezcp-45

Wenn in der allgemeinen Formel ?I R' eine Alkylgruppe ist, kann diese durch ätherspaltende Mittel, beispielsweise mit Bortribromid, bei niedriger Temperatur oder duich Erhitzen mit Halogenwasserstoff-

säu<-e gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Wenn in der allgemeinen Formel II R¹ ein Acylrest ist, kann dieser durch Behandlung mit Säuren abgespalten werden. Wenn in der allgemeinen Formel II R¹ und R² Aralkylgruppen bedeuten, können diese durch Hydrieren entfernt werden.

Wenn R¹ eine araliphatische Schutzgruppe, wie Benzyl, ist, kann sie durch katalytische Hydrierung gleichzeitig mit der Reduktion der Carbonylgruppe abgespalten werden. Dabei erhält man in Analogie zu

anderen Synthesen auf diesem Gebiet die Erythro-

oder Threoform oder ein Gemisch derselben. Die

Erythroform ist die aktive Form bei der Behandlung

bronchospastischer Erkrankungen.

Wenn R eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, erhält man Verbindungen die in pharmakologischer Hinsicht praktisch so wirksam wie die entsprechenden Verbindungen sind, worir R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen nach der Erfindung haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und liegen daher in zwei diastereoisomeren Formen vor, von" denen jede in grundsätzlich Tür die Auftrennung eines Amins bekannten Weise isoliert und abgetrennt weiden kann, und daher soll die Erfindung auch dies mit umfassen"

Das bei den obigen Umsetzungen erhaltene Razemat kann in die Enantiomeren aufgetrennt werden, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure umwandelt und daraus das Amin nach der üblichen Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches in an sich bekannter Weise wieder freisetzt. Zweckmäßig verwendet man als bronchospasmolytisches Mittel die Verbindungen in ihrer optisch reinen Form.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können auch als ein gereinigtes Gemisch von Stereo" isomeren, wie es z. B. bei der oben beschriebenen Reaktionsfolge anfällt, verwendet werden.

Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II kann man auf irgendeine Weise erhalten. Einige der möglichen Wege sind durch die folgenden Reaktionsschemata aufgezeigt:

Z¹O

O C₂H₅
CH,

C-CHBr

Z¹O

O QH,

H₂N-< <f V-C-CH-NH

HO

CH₂—CH₂

In den obigen Formeln bedeutet Z¹ vorzugsweise einen Alkylrest.

CH₂-CH₂

CH₁-CH,

In den obigen Formeln bedeutet Z² vorzugsweise einen Aralkylrest.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gute Mittel zur Bronchenerweiterung und haben nur eine sehr schwache herzbeschleunigende Wirkung. So erwies sich die Verbindung 1-(3,.'5-DihydroxyphenyD-I-cyclopentylaminol-butanol ah ein wirksames bronchenerweiterndes Mittel mit langer Wirkungsdauer, und beim Versuch am isolierten Kaninchenherzen ist die herzbeschleunigende Wir «ung weniger als 0.001 derjenigen von Adrenalin. Das Verhältnis zwischen der nerzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde auch am linken Herzvorhof beim Meerschweinchen, der elektrisch stimuliert war. und bei einem spiralig geschnittenen Luftröhrenpräparat des Meerschweinchen*, demonstriert. wenn beide Präparate in das gleiche Bad eingetaucht wurden. Wenn die Verbindung nach der Erfindung langsam in die Badlösung eingeführt wurde, erhielt man eine Bronchenerweiterung ohne irgendeine Wirkung auf das Herzmuskelpräparat.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die benutzt werden können, sind beispielsv/eise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Weinsäure. Maleinsäure oder Berns einsäure.

Die erfindungsgemäüen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, wobei sie als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Solche Präparate können für orale, bronchiale, rektale, paren-

terale oder örtliche Verabreichung vorgesehen sein.

Für orale Verabreichung wird eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes mit einem festen, pulverisierten Trägermaterial, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffel* stärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine vermischt. Es können auch Gleitmittel, wie Magnesium- oder CaI-ciumstearat oder ein Polyäthylenglykolwachs, zugesetzt werden, worauf die Gemische zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees er-

forderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummiarabikum, Talkum und/oder Titandioxyd enthalten, oder sie können statt dessen mit einem Lack

überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Auch können diesen überzügen Farbstoffe beigegeben werden.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger. geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die akti%^re Substanz mit einem Polyäthylenglykolwachs vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägerm ι ialien, wie Laktose, Saccharose, Sorbit. Mannit. Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, und außerdem auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten. Für rektale Verabreichung können die erfindungsgemaßen Verbindungen in der Form von Supposhorien. welche die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage enthalten, oder auch Gelatinercktalkapseln eingesetzt werden. welche die aktive Substanz im Gemisc'; mit einem Polyäthylenglykolwachs enthalten. Jede Verabreichungsform enthält vorzugsweise 0.5 bis 50 mg der aktiven Bestandteile.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in der Form von Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0.1 bis 20 Gewichtsprozent aktive Substanz enthalten und außerdem, wenn gewünscht. Zusatzstoffe, wie Stabilisierungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und oder Süßungsmittel, aufweisen.

Flüssige Präparate für die rektale Verabreichung können in der Form wäßriger Lösungen angewandt werden, die etwa 0.1 bis 2 Gewichtsprozent aktive Substanz und gegebenenfalls auch Stabilisierungsmittel und oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion kann das T^rägermaterial eine stabile, parenteral verträgliche Flüssigkeit von Polyvinylpyrrolidon oder ein parenteral verträgliches öl. wie Arachisöl. sein und gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Kapseln eingeschlossen sein, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0.05 bis 5 mg aktiven Bestandteil enthält.

Zur unmittelbaren Behandlung der Bronchen liegen die Präparate vorteilhafterweise in der Form einer Sprühlösung oder Suspension vor. Zweckmäßig enthalten diese 0.1 bis 10 Gewichtsprozent aktive Substanz.

An Hand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanolsulfat

55

Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(3.5-Dibenzyloxyphenyl) - 2 - cyclopentylamino - butanolsulfat wurde wie folgt hergestellt:

a) 21,9 g 3',5'-Dibenzyloxy-2-brombutyrophenon wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst, und 9.4 g Cyclopentylamin wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das gebildete Cyclopentylaminhydrobromid wurde abfiltriert (7,8 g). Die Benzolphase wurde eingedampft, und das verbleibende öl wurde in Äther gelöst. Die gerührte Ätherlösung wurde mit 100 ml 20%iaer Bromwasserstoffsäure 1 Stunde behandelt. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen.
Ausbeute 21.4 g, F. = 90 bis 100^CC.

Analyse:

Berechnet ... Br 15.2%:

gefunden Br 15.4%.

b) 21.4 g 3'.5' - Dibenzyloxy - 2 - cyclopentylamino - butyrophenonhydrobromid wurden mit 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die Base wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Das" zurückbleibende öl wurde in 50 ml Äthanol gelöst, und 6.0 g Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisc.h wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml 5 η-Natronlauge wurde die Base mit" Äther extrahiert. P". Ätherphase wurde eingedampft und der Rückstand mit Äthanol Benzol getrocknet.

Ausbeute 16.6 g.

10.0 g dieser Base wurden in Äther gelöst, und 100 inl 2 η-Schwefelsäure wurden zugesetzt, dann wurde 2 Stunden gerührt. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen.

F. = 91 bis 92 C.

Das vorstehend erhaltene Produkt wurde nun in 150 ml Eisessig gelöst und in einer Parr-Hydrierungsapparatur bef 50 C und 5 at Druck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und noch einmal eingedampft, um Spuren von Essigsäure zu entfernen.

Ausbeute:4.0 g.

Dieses Produkt wurde in Wasser gelöst. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert auf 5.6 (pH-Meter) durch Zugabe von 0,1 η-Natronlauge eingestellt. Die wäßrige Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Äthanol Benzol getrocknet. Absolutes Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben und das kaum lösliche Natriumsulfat abfiltriert. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 2.0 g; F. = 173 bis 174 C.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Acylverbindungen.

Beispiel 2

l-(3,5-Diacetoxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanolhydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,5-Diacetoxy-2 - cyclopsntylamino - butyrophenonhydrochlorid wurde wie foigt hergestellt:

3,0 g 3_S5-Dihydroxy-2-cyclopentylamino-butyrophenonhydrochlorid wurden in 150 ml Acetonitril suspendiert, 3,1 g Acetylchlorid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rückstand in Äthanol gelöst und mit Äther kristallisiert.

Ausbeute 1,5 g (39% der Theorie); F. = 140⁰C (Koflersche Heizbank).

0,5 g des so gewonnenen 3,5-Diacetoxy-2-cyclopentylamino-butyrophenonhydrochlorids wurden in

50 ml Äthanol gelöst, und 0,2 g 10%ige Palladiumkohle wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Hydrierungsapparatur 6 Stunden bei 4 Atmosphären Druck hydriert. Sodann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand kristallisierte über Nacht und wurde mit Äther gewaschen.

Ausbeute 0,4 g (80% der Theorie), F. = 210⁰C (Koflersche Heizbank).

IO

Beispiel 3

l-(3,5-Diisobutyroxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanolhydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,5-Diisobutyroxy - 2 - cyclopentylamino - butyrophenonhydrochlorid wurde wie folgt hergestellt: 3,5 g 3.5-Dihydroxy - 2 - cyclopentylamino - butyrophenonhydrochlorid wurden in 150 ml Acetonitril suspendierf. 7,0 g Isobutyrylchlorid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 Tage unter Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 1 1 Äther zugesetzt, und man ließ über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Dabei erhielt man Kristalle.

' Ausbeute 2,7 g (46% der Theorie), F. = I70"C (Koflersche Heizbank).

2,0 g des so erhaltenen 3,5-Diisobutyroxy-2-cyclopentylamino-butyrophenonhydrcjchluriiis wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, und 0,3 g 10%ige Palladiumkohle wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Hydrierungsapparatur 6 Stunden bei 4 Atmosphären Druck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltciert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand kristallisierte über Nacht und wurde mit Äther gewaschen.

Ausbeute 1,7 g (85% der Theorie), F. = 160⁰C (Koflersche Heizbank).

Die folgenden Beispiele erläutern Anwendungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 4

Aerosol für Inhalation

Aktive Substanz 1,00 g

Triglyceridgemisch auf der Basis gesättigter Pflanzenfettsäuren der

KetteoJängen C₈-C₁₂ Gemisch von Monofluortrichlor-

methan. Difluordichlormethan.

1^2-Trifluortrichloräthan und 1.1^2-Tetrafluordichlor auf ... 100.0g

Beispiel S

Tabletten Jede Tablette enthält

Aktive Substanz 20,0 mg Maisstärke 25,0 mg

Laktose 190,0 mg

Gelatine 1,5 mg Talkum IZO mg Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg

55

60 Beispiel 6
Suppositorien
Jedes Suppositorium enthält

Aktive Substanz 20.0 mg

Ascorbylpalmitat 1.0 mg

Suppositoriengrundlage auf.... 2000,0 mg

Beispiel 7
Sirup

Aktive Substanz 0,200 g

Flüssige Glukose 30.0 g

Sukrose 50.0 g

Ascorbinsäure 0.1 g

Natriumpyrosulfit 0.01 g

Dinatriumcdetat 0,01 g

Orangencssenz 0,025 g

Zulässiger Farbstoff 0.015 g

Gereinigtes Wasser auf 100.0 g

Beispiel 8
Injektionslösung

A.uive Substanz 0,500 mg

Natriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat O.IOOrng

Natriumchlorid 8,500 mg

Steriles Wasser für Injckiions-

zwecke auf 1.00 ml

Beispiel 9
Inhalationslösung

Aktive Substanz 5,00 g

Natriumpyrosulfit 0,10 g

Dinatriumedetat 0,10 g

Gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 10

Lösung für rektale Verabreichung
(Rektalampullen)

Aktive Substanz 20.0 mg

Natriumpyrosulfit 1.5 mg

Dinatriumedetat 0,3 ig

Steriles Wasser auf 3,0 ml

Beispiel Il Sublingualtabletten Jede Tablette enthält:

Aktive Substanz 5.0 mg

La'Uose 85,0 mg

Agar 5.0 mg

Talkum 5.0 mg

100.0 mg Beispiel 12

Tropfen

Aktive Substanz 2,UU g Natri'impvrosulrii 0.10 g Ascorbinsäure 1,00 g Dinatriumedetat 0,10 g Flüssige Glukose 50,00g Absoluter Alkohol 10,00g

Gereinigtes Wasser auf 100 ft ml

Pharmakologische Versuche
a) Bronchospasmolytische Wirkung

Die bronchospasmolytische Wirkung von 1-(3,5-Dihydroxyphenyl) - 2 - (cyclopentylamino) - butanol 5 wurde mit derjenigen der bekannten Verbindungen Adrenals;·., 1 -{3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylamino-älhanol (»Isoprcnalin«) (vgl. britische Patentschrift 920 623) und 1 -(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino - propanol (vgl. britische Patentschrift 920 623) mit spiralig geschnittener Luftröhre des Meerschweinchens gemäß der Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo und B e e r (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 90 [1947]. S. 104) beschrieben wurde und später von C on st an tine (J. Pharm. Pharmacol. Bd. 17 [1965], S. 384) modifiziert wurde. Bei diesem Versuch war die Wirkung von I - (3,5 - Dihydroxyphenyl) - 2 - (cyclopentylamino)-butanol etwa 0,6mal so stark wie die von Adrenalin. »Isoprenalin« war bei diesem Versuch etwa 13mal wirksamer als Adrenalin. Die Erythroform von l-(3,5-Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylamino - propanol war 0,040mal und seine Threoform 0,016mal so wirksam wie Adrenalin.

Auch wurde die Wirkung in vivo von 1-(3,5-Dihydroxyphenyl) - 2 - (cyclopentylamino) - butanol betüglich eines Schutzes von Meerschweinchen gegen Bronchospasmen geprüft, wenn die Meerschweinchen in ein I nstaminacrosol gegeben wurden. Die Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Aerosolbehand- lung intraperitoneal injiziert. Tiere, die nach 4minütigem Aufenthalt in dem Aerosol unbeeinflußt waren, wurden als geschützt angesehen. Die Dosis, die 50% der Tiere innerhalb von 4 Minuten in dem Aerosol schützte, wurde als ED₅₀ bezeichnet. Die Wirkung von 1 - (3,5 - Dihydroxyphenyl) - 2 - (cyclopentylamino) - butanol bei peroraler Verabreichung wurde ebenfalls untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Als Bezugssubstanz wurde »Isoprenalin« verwendet.

Tabelle I Verbindung

I -(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-{cyclopcntylamino)-butanol
(erfindungsgemäß)

desgL

»Isoprenalin« (bekannt)

Verabreichung

P.O.

Lp.

ED₅₀ mg,1cg Körpergewicht

1.9
U8
0.07

tischen experimentellen Bedingungen zu vergleichen, wurde der elektrisch stimulierte Herzvorhof und die spiralig geschnittene Luftröhre in das gleiche Bad in Krebs-Lösung gegeben. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier abgenommen. Die zu untersuchende Verbindung ließ man langsam in die Badlösung einlaufen. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam gesteigert, und es war leicht zu beobachten, bei welchem Muskel die Verbindung am meisten wirksam war. Adrenalin, »Isoprenalin« und l-(3.5-Dihydroxyphenyl)-2-isopropy)iiminopropanol wurden als Bezugssubstanzen verwendet. Adrenalin verursacht Bronchenerweiterung und Herzmuskelstimulierung im gleichen Konzentrationsbereich. Die Infusion wurde 10 Minuten durchgeführt. Nach dem Waschen und Gewinnen ließ man die Versuchslösung in gleicher Weise, wie oben für Adrenalin und für »Isoprenalin« beschrieben wurde, einlaufen, und die Wirkung dieses Mittels auf die zwei Präparate konnte leicht mit deijenigen der drei bekannten Vergleichsverbindungen verglichen werden. Die Ergebnisse sind in Tabellen nachfolgend aufgerührt. Die Wirkung von Adrenalin auf den Herzmuskel ist mit dem Wert 1,0 angegeben.

Tabelle II

55

60

Bei Prüfung in vivo gemäß Konzett & Rössler (Arch. Exp. Pharmac BA 195, S. 71 [1940]) fand man die bronchospasmolytische Wirkung nach intravenöser Verabreichung als etwa 0,07mal so groß wie diejenige von »Isoprenalin«, »venn der Versuch mit Katzen durchgeführt wurde, und als etwa 0,04mal so groß wie diejenige von »Isoprenalin«, wenn der Versuch mit Hunden durchgeführt wurde.

b) Wirkimg auf das Herz

Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung and der bronchenerweiteroden Wirkung *s wurde in vitro am Unken Herzvorhof des Meerschweinchens studiert Um die Wirkung auf das Herz mu* die Wirkung auf die Bronchenmuskeln untei iden-

Verbindung

Wirkung gegenüber Adrenalin

i -(3,5-DiHy druxy phenyl ;-2-(cyclopentylamino)-butanoi (erfindungsgemäß)

Erythroform von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-propanol
(bekannt)

Threoform von l-(3,5-Dihydroxy-

phenyl)-2-isopropylamino-propanol
(bekannt)

»Isoprenalin« (bekannt)

Adrenalin (bekannt)

< 0,001

0,0015

0,0016
12,9
1,0

Die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung ergab keine Wirkung auf das Herzpräparat in Dosen bis zu 0,4 mg/ml.

Der herzstimulierende Effekt wurde ebenfalls am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) untersucht. Die herzbeschleunigende Wirkung der Verbindung nach der Erfindung war sehr schwach, weniger als das 0,001fache derjenigen von Adrenalin!

Wie die biologischen Versuche klar zeigen, besitzt die Verbindung l-(3_;5-Dihydroxyphenyl)-2-(cyclopentylaminoH>utanol ein sehr günstiges Verhältnis von Herzstimulierung zu bronchospasmolytischer Aktivität. Diese wertvolle und überraschende Eigenschaft macht die Verbindungen nach der Erfindung besonders geeignet für die Behandlung bronchospastischer Erkrankungen, wie Asthma und anderer ähnlicher Leiden, die auf die Atemwege einwirken.

c) Toxizitätstest

DieToxizität von H34-DihydroxyphenyI)-2-(cyclopentytaminoi-lmtanoi bei Mäusen (30 Tiere) nach subkutaner Verabreichung wurde bestimmt Der LD₅₀-WeTt betrug 400 ±30 mg/kg. Im Vergleich jiazu beträgt die LD₅₀ bei »Isoprenalinsulfat« intravenös 131 mg/kg und bei Adrenalin intravenös 24 mg/kg.

Claims

Patentanspruch:
Aminobutanolderivate der allgemeinen Formel

RO

RO

OH

C₂H₅

CH₁-CH,