DE2240599C3 - Carbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Carbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
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- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R1
(D
in welcher R, die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe
oder zusammen mit der NH-Gruppe den «-Aminoisobuttersäurerest bedeutet, sowie deren
pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0-CH2-CH-CH2-Y
OR2
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R3 (in)
in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest und
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Reste Y und R2 zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten
können und R3 die gleiche Bedeutung wie R1 hai oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt,
oder
b) ein Carbazol-Derivat der Formel IV
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y-CH2-CH -CH2-NHR3
OR2
(V)
in welcher Y, R2 und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, umsetzt, worauf man den Rest R, durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich
einführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre
pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt. 3 Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 und üblichen Tragersioffen. "
ro Gegenstand der Erfindung sind Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel 1
-CH2-CHOH-CH2-NH-R1
in welcher R, die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe
oder zusammen mit der NH-Gruppe den fi-Aminoisobuttersäurerest
bedeutet, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und
Arzneimittel.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen die Aktivität der /i-Rezeptoren des Sympathicus blokken
und sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen eignen. Besonders
gut wirksam ist diejenige Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 zusammen mit der NH-Gruppe
den a-Aminoisobuttersäurerest bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
35
0-CH2-CH-CH2-Y
OR,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R3 (III)
Z-R3 (III)
in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest und R2 ein
Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Reste Y und R2 zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten können
und R3 die gleiche Bedeutung wie R1 hat oder ein
Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, oder
b) ein Carbazol-Derivat der Formel IV
b) ein Carbazol-Derivat der Formel IV
55
60
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y-CH2-CH-CH2-NHR., (y
Y-CH2-CH-CH2-NHR., (y
OR2
in welcher Y, R2 und R3 die oben angegebene Bc-
in welcher Y, R2 und R3 die oben angegebene Bc-
tleutung haben, umsetzt, worauf man den Rest R1
durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich einfährt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Gruppen Y und Z in Verbindungen der Formeln 11 und 111 sind insbesondere Säurereste,
Z. B. Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel 11
mit Verbindungen der Formel 111 gemäß Verfahren a) sowie der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen
der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgen zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, z. B.
Methanol, Äthanol oder Dioxan. Die Reaktion kann auch bewirkt werden durch Mischen molarer Mengen
der Reaktionskomponenten und Stehenlassen bei Raumtemperatur; durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls
im Druckgefäß, läßt sich die Reaktion beschleunigen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b)
wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Man kann aber auch ein Alkalisalz
der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche N-Alkylierung zu Verbindungen der Formel 1 — für
den Fall, daß in den als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen der Formeln III und V R3 ein
Wasserstoffatom bedeutet — kann in üblicher Weise
durchgeführt werden, zweckmäßig mit reaktiven Alkylverbindungen,
z. B. Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten. Vorzugsweise erhitzt man die Reaktionsparlner
in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R1 eine verzweigte
Alkylgruppe bedeutet, wird die Alkylierung der Aminogruppe vorteilhaft durch Umsetzung mit einem geeigneten
Keton unter reduzierenden Bedingungen durchgerührt. Bevorzugt bedient man sich dabei der
katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel oder Platinmetall-Katalysatoren. Die
Hydrierung wird in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Ketons durchgeführt. Die
Alkylierung kann auch in Gegenwart eines Alkaliborhydrids mit einem Überschuß an Carbonylverbindung
durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur.
Zur U berführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge
einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxybenzoesäure,
Adipinsäure oder Maleinsäure um, bzw. im Falle von Carboxyl-Derivaten neutralisiert man z. B. mit Basen
der Alkali- und Erdalkali-Reihe, Ammoniak oder organischen Aminen.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen 1 und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral
oder parenteral applizierl werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, LösungsvermiUler oder Puffer
enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure
und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd)
zur Viskositätsregulierung. Feste TrägerstoiTe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar,
Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere
(wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
Vergleichsversuche
BM 51 052 = 4-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-•
5 propoxy)-carbazolhydrochlorid.
BM 51 072 = 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-carbazol-oxalat.
BM 51 074 = N-[3-(Carbazolyl-4-oxy)-2-hy-
BM 51 074 = N-[3-(Carbazolyl-4-oxy)-2-hy-
droxy-propyl]-a-amino-isobuttersäure.
lsoprenalin = 3,4-Dihydroxy-«-(isopropylamino-
lsoprenalin = 3,4-Dihydroxy-«-(isopropylamino-
methyl)-benzyl-alkohol.
Propranolol = l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
Propranolol = l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
Die Substanzen wurden in folgender Weise untersucht:
1. Prüfung der akuten Toxizität an Mäusen bei intravenöser Gabe (LD50 = Dosis, bei der 50%
der Mäuse sterben, als Maß für die Verträglichkeit).
2. Prüfung der /i-Rezeptorenblockade an wachen
Kaninchen (Hemmung der unter 1 μg/kg i. v. lsoprenalin
auftretenden Zunahme der Herzfrequenz als Maß für die Wirksamkeit). Einzelheiten
zur Methode s. Schaumann, W., R. B ο d e m und W. Bartsch: Kardiale Wirkungen
von Prenylamin und Iproveratril im Vergleich zu Propranolol, Pronelalol und 3-Äthyl-4,13
- dihydroxy - 12 - methyl - 1,2,3,4,6,7,12a-12boktahydro
-12 H - 7 a,2,6 - äthanylidenindolo-[2,3-a]chinolizin; Naunyn-Schmiedebergs Arch.
Pharmak. u. exp. Path. 255, 328—343 (1966).
" Substanz Akute Hemmung der !soprenalin-
Toxizitäl Tachykardie (1 μβ/kg i. v.) an
LD50 Maus wachen Kaninchen
LD50 Maus wachen Kaninchen
| (mg/kg i. v. | 17 | Dosis ) (mg/kg) |
Herzfrequenz (Schlage Min.) |
|
| Kontrolle | — | 14 7 ~100 |
ohne lsoprenalin mit lsoprenalin |
205 338 |
| Proprano lol (Ver gleichs- substanz) |
0,10 0,25 1,0 |
309 254 210 |
||
| BM 51 052 BM 51 072 BM 51 074 |
0,1 0,05 0,1 |
194 195 234 |
Ergebnisse
Die geprüften Substanzen sind in der Lage, die Steigerung der Herzfrequenz durch lsoprenalin (von
auf 338 Schläge/min) deutlich bzw. vollständig zu hemmen. Die notwendigen Dosen sind wesentlich
geringer als bei Propranolol. Ein Vergleich der wirk-
samen mit den toxischen Dosen ergibt für die genannten Substanzen ein günstiges Verhältnis. Das
Verhältnis zwischen LD50 und der komplett Isoprenalin
antagonisierenden Dosis beträgt bei Propranolol 17. bei BM 51 052 und BM 51 072 dagegen
140.
Vergleicht man den mittleren Isoprenalin antagonisierenden
Effekt gegen die LD50, so ergibt sich für Propranolol ein Verhältnis von etwa 80 »r.d bei
BM 51 074 von etwa 1000. ι ο
In den folgenden Beispielen werden die erfindungsgemäßen
Substanzen und die Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.
4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propox\)-carbazol-hydrochlorid
Die Lösung von 3,5 g 4-{2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol
in 50 ml absolutem Alkohol wird mit 30 ml Isopropylamin
versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zui Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und über eine Aluminiumoxid-Säule
chromatographiert (300 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe IV; Laufmittel Methylenchlorid).
Die Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit 2n-ätherischer Salzsäure
angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3.1 g (62% der
Theorie), Schmp. 234 bis 235° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung von 16,3 g 4-Hydroxy-carbazol in
einer Mischung aus 190 ml Dioxan und 98 ml 1 n-Natronlauge wird nach Zugabe von 66 ml Epichlorhydrin
2 Stunden bei 40 bis 45" C gerührt. Dann wird die Reakiionsmischung mit Wasser verdünnt und mit
Methylenchlorid ausgeschüttelt Die Methyienchloridphase
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhalt 16,8 g
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol.
N-[3-(Carbazoly l-4-oxy)-2-hydroxy-propyl J (i-amino-isobuttersäure
6,8 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol werden zusammen
mit 3,21 g Natriumsalz der «-Amino-isobuttersäure in 500 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung
mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Aktivkohle behandelt. Dann wird auf 150 ml eingedampft,
wobei die Verbindung auskristallisiert. Ausbeute: 5,4 g ( = 59% der Theorie). Nach UmkristaHisalicn
aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 252' C."
4~(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-carbazol-oxalat
Die Lösung von 8,3 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy )-carbazol
in 100ml absol. Alkohol wird mit 50m! tert-Butylamin
versetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus 100 ml Isopropanol und 300 ml Äther gelöst und die
Lösung mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus
Methanol umkristallisie.t. Man erhält 8,85g ( = 72% der Theorie) Kristalle vom Schmp. 240 bis 2410C.
Claims (2)
1. Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I 0-CH2-CHOH-CH2-NH-R1
(D
in welcher R1 die isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe
oder zusammen mit der NH-Gruppe den «-Aminoisobuttersäurerest bedeutet, sowie deren
pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Carbazol-Derivaten der allgemeinen Formel I ·
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| DE19722240599 DE2240599C3 (de) | 1972-08-18 | Carbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
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| CH1177073A CH598215A5 (de) | 1972-08-18 | 1973-08-15 | |
| CH735276A CH598216A5 (de) | 1972-08-18 | 1973-08-15 | |
| AT721373A AT326677B (de) | 1972-08-18 | 1973-08-17 | Verfahren zur herstellung von neuen carbazol- oder phenothiazin-derivaten |
| AT1014374A AT326679B (de) | 1972-08-18 | 1973-08-17 | Verfahren zur herstellung von neuen carbazol- oder phenothiazin-derivaten |
| FR7330003A FR2196165B1 (de) | 1972-08-18 | 1973-08-17 | |
| JP48092853A JPS5821624B2 (ja) | 1972-08-18 | 1973-08-18 | ３ カンジフエニルアミン − ユウドウタイノ セイホウ |
| KE2814A KE2814A (en) | 1972-08-18 | 1978-01-20 | Tricyclic disphenylamine derivatives |
| HK69/78A HK6978A (en) | 1972-08-18 | 1978-02-02 | Tricyclic diphenylamine derivatives |
| MY171/78A MY7800171A (en) | 1972-08-18 | 1978-12-30 | Tricyclic diphenylamine derivatives |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DE19722240599 DE2240599C3 (de) | 1972-08-18 | Carbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2240599A1 DE2240599A1 (de) | 1974-02-28 |
| DE2240599B2 DE2240599B2 (de) | 1975-10-16 |
| DE2240599C3 true DE2240599C3 (de) | 1976-05-20 |
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