DE1793759A1 - Mittel zur behandlung bronchospastischer erscheinungen - Google Patents

Mittel zur behandlung bronchospastischer erscheinungen

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DE1793759A1 DE19671793759 DE1793759A DE1793759A1 DE 1793759 A1 DE1793759 A1 DE 1793759A1 DE 19671793759 DE19671793759 DE 19671793759 DE 1793759 A DE1793759 A DE 1793759A DE 1793759 A1 DE1793759 A1 DE 1793759A1
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Description

D-- Hans-Heinrich Willrath
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert
PATENTANWÄLTE P 16 43 296.5-42 Tr.A.
D - 62 WIESBADEN 16. Juni 1972 Postfath 1327
Gustav-Freytag-Stra6e 25 ' 11/Wh
® (061Ϊ1) 37Ϊ7 20 Telegrammadresse: WiLLPATEKT
AEL 145-13
Draco, Lunds Farmacevtiska AB, Lund, Schweden
Mittel zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen
Priorität; Patentanmeldung Nr. 14 182/66 vom 19. Oktober 1966 in Schweden
Ausscheidung aus P 16 43 296.5-42
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die wirksam für die Behandlung bronchospastischer Erscheinungen verschiedener Entstehung sind, speziell für die Behandlung asthmatischer Erscheinungen. Außerdem betrifft die Erfindung die Herstellung solcher Verbindungen sowie Mittel, die diese enthalten, und die Ver-
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wendung dieser Mittel für therapeutische Zwecke. Speziell befaßt sich die vorliegende Erfindung mit bronchospasmolytisch aktiven l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-alkylaminoäthanolen.
Eine große Zahl von l-(3 ,4 -Dihydroxyphenyl)-2-arainoäthanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität sind bekannt, doch Verbindungen dieses Typs mit den beiden Hydroxylgruppen in 3,4-Positiondes Benzolringes werden im Organismus durch bestimmte Enzy-
w me angegriffen, d.h. durch Catechol-0-methyltransferase, COMT, die unter anderem in der Leber zu finden lot.. Durch diesen Angriff werden die Verbindungen inaktiviert» und daher besitzen Substanzen dieses Typs nur kurze Dauerhaftigkeit. Verbindungen mit den beiden Hydroxylgruppen in 3,5-Position des Benzolringes jedoch werden durch COMT nicht angegriffen. Nur wenige Verbindungen dieses letzterwähnten Typs sind bekannt, und diese können durch die allgemeine Formel I zusammengefaßt werden:
\\-CH-CH-NHIT (I)
H0-\==/ OH R1
Eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe ist, ist in der deutschen Patentschrift 865 315 beschrieben. Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom und R2 eine 2-Hexyl-, 2-Heptyl-, 2-Octyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, sind in der belgischen Patentschrift 635 889 beschrieben, Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom und R die Gruppe
R3
-C-CH2-
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ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sind in der irischen Patentanmeldung Nr. 1167/63 offenbart, und Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine Isopropylgruppe bedeutet, sind in der britischen Patentschrift 920 623 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen der Formel I sind bronchospasmolytisch aktive Verbindungen von relativ langer Dauerhaftigkeit, doch wurde gefunden, daß sie eine Steigerung der Herzfrequenz verursachen, und diese Wirkung vermindert wesentlich die ther-apeutische Brauchbarkeit dieser Substanzen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erhält man neue l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-alkylaminoäthanole der allgemeinen Formel
0C^ "CH0 (II)
OH ^CH2' '
worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen besitzen eine lange Dauerhaftigkeit und verursachen überraschenderweise nur eine sehr geringe Wirkung auf das Herz. Dies bedeutet, daß diese Substanzen eine verschiedene Affinität auf die ß-Receptoren in den Herz- und in den Bronchialmuskeln zeigen, was wahrscheinlich von der Tatsache abhängt, daß die ß-Receptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind. Diese Vorteile erzielt man nach der vorliegenden Erfindung, indem man Verbindungen der obigen Formel II und physiologisch annehmbare Säureadditionssalze derselben nach an sich bekannten Methoden herstellt.
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A. Reduktion einer Diketoverbindung der Formel III in Gegenwart eines Amins der Formel IV gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
H0N-C
IV 2
R1O- P1O * CHT nu '
jT\-c-CH > /^- ' 2
R1O-W ο ο R1O-^=/ oh Xc¥ '
III V
worauf R , wenn nötig, durch Wasserstoff ersetzt wird. B. Umsetzung von Verbindungen der Formel VI und VII gemäß dem fol-
genden Reaktionsschema:
nln rH ΐΛ r„ (2)
R 0-r- λ CH3 rw R 0T \ CHt rvt
</ y-CH-CH2 + HN-C ^CH2 > V V-CH-CH3-N-C <^ CH3
VI VII VIII
1 2
worauf R und R , wenn nötig, durch Wasserstoff ersetz^ werden.
C. Reduktion einer Verbindung der Formel IX gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
CH.t
Reduktion
-C-CH0-N-C^ V,CH9 7
0 R^ UH2
IX R1O- CH-,
2, \ ^CH2 v 3) R2
VIII
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1 2
worauf R und R , wenn nötig, durch Wasserstoff ersetzt werden.
In diesen Formeln ist R ein Wasserstoffatom oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, wie beispielsweise eine Alkyl- oder Acylgruppe von nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bizyklische Aralkylgruppe von nicht mehr als 1.1 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Benzyl- oder Naph-
2
thylmethylgruppe, und R ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder bizyklische Aralkylgruppe von nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen .
Es ist immer nötig, die Schutzgruppe R durch Wasserstoff zu ersetzen. Wenn R eine Acylgruppe ist, erhält man demnach Verbindungen, die in pharmakologischer Hinsicht so wirksam wie die entsprechenden Verbindungen sind, worin R Wasserstoff bedeutet.
Es sei angemerkt, daß die Verbindungen nach der Erfindung in der Form optisch aktiver Isomeren vorliegen, die in irgendeiner für die Trennung eines Amins an sich bekannten Weise isoliert werden können, und der Erfindungsgedanke sei so verstanden, daß auch eine solche Verfahrensweise in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen soll.
Die bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist Methode C. Die Ausgangsmaterialien der Formel IX kann man in irgendeiner erwünschten Weise erhalten. Einige der möglichen Wege sind in den folgenden Reaktionsschemen wiedergegeben, wo die Zahlen und Buchstaben unter den Pfeilen das Beispiel und den Unterabschnitt angeben, wo die speziellen Reaktionen aufgeführt sind.
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V35
D. HO-/- -
τ!
0 XI
2) Hydrolyse
C6H5CH2O7r-\ SOCl5 CHCHO7 ;
C>-Ht-CH5O"^ 0
XII XIII
ld
-C-CH=N+=N
V-C-
XIV XV
H2N - R
If ,4,5,7f
C-CH5-N-C
ö 2 H
„„
pH
Reduktion 2 2c
XVI
7Γλ
CH-CH5-N-C;
ι Δ ι
OH H
CH
CH,
II
E. C6H5,u2u^
Stufe I. Äthyl^cetat + NaH , „ Stufe II. DecarboHylieriiny '2H5 lh
XI: I
t'6ii5CH2
_r-r·« Bromlerung
» 3 Χ1 KuPfer
Ij Brom Ik Brom
-C-CH Br
Il *·
xv 309833/1071
Diese Verbindung wird weiter wie unter D angegeben behandelt.
CoHc-0
5
COO Et
C6H5CH2(K, Stufe I
COO Et Stufe II Decarboxylierung
ig Mg++
XIII
XVII
Diese Verbindung wird weiter wie unter E angegeben behandelt.
CH
c;
H-N
-C-CH2Br 2e
XVIII
CH, CH
CH-, COO",--;
ti ^ ,-N^ ^ CII
CH3COO- ·="
/ Il *
Stufe I Reduktion j Stufe II Entfernung von Schutzgruppen 2e
XIX
HO-,
HO
CH-
-CH-CH0-N-C
ι Δ it
OH H
II CH,
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H.
C * CH
-c-CH Br H-N
XV 2d
C^ "CH
w <v V)-C-CH^-N
XXI
2I' \>-CH-CH9-N ■ 2
OH
XXII
CH,
') -CH-CH0-N-C
H0~ OH H 2
II
I. Dieses Schema erläutert auch Methode A.
CH3
Stufe I H,N-C ^
Stufe II Reduktion
/"i"ir"H; H2° " 2i
ο 0
XXIII
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■μ y —
HO-/— ^3
OH H 2
J. Dieses Reaktionsschema erläutert auch Methode B.
CH3
Stufe I H0N-C -TJ CH-
4-H1-CH0O/ -v
b b 2 / V\ .rn-rn Stufe II Reduktion
XXIV
-CH-CH9-N-C
OH H
II
Die Reduktion der Verbindung der Formel IX kann beispielsweise ausgeführt werden
a) durch katalytische Reduktion, wie beispielweise mit Raneynickel oder mit Palladium-Aktivkohle oder Platinoxid,oder
b) chemische Reduktion, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in welchem Fall R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, oder
c) chemische Reduktion der Carbonylgruppe, wie beispielsweise
mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, worauf die
1 2
Hydroxy-Schutzgruppen R und R durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladium-Tierkohle oder Platinoxid, entfernt werden.
Wenn in der Formel VIII R eine Alkylgruppe ist, kann diese durch Wasserstoff mit ätherspaltenden Mitteln ersetzt werden,
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beispielsweise unter Verwendung von Bortribromid, bei niedriger Temperatur oder durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffen: Γη diesem Fall wird die alkoholische Hydroxylgruppe vörteilhafterweise durch Acetylierung geschützt, und das Aufspalten erfolgt unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in wasserfreiem Eisessig oder Eisessig/Essigsäureanhydrid, worauf dann hydrolysiert wird. Wenn in der Formel VIII R ein Acylrest ist, kann dieser durch Behandlung mit Säuren abgespalten werden. Wenn in der Formel VIII R
und R Aralkyl bedeutet, so kann dieses durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Die neuen -(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-alkylaiainoäthanole der vorliegenden Erfindung sind sehr gute Bronchodilatoren und besitzen nur eine sehr geringe herzbeschleunigende Wirkung. Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der Bronchodilatorwirkung würde an spontan schlagenden Meerschweinchen-Herz-Vorhof Präparaten und spiralförmig geschnittenen Luftröhrenpräparaten demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Wenn die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung langsam in die Badlösung eingegossen wurden, erhielt man eine Bronchodilation ohne irgendeinen Effekt auf das Herzmuskelpräparat.
Die Schwächung der herzbeschleunigenden Wirksamkeit erhält man so, indem man das sekundäre Kohlenstoffatom zu einem Teil einer Cycloalkylgruppe macht. Das wesentliche Merkmal ist, daß die Cycloalkylgruppe direkt mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen nach physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden.
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Geeignete Säuren, die Verwendung finden können, sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure.
Die Erfindung liefert außerdem pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche Mittel können für orale, bronchale, rektale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.
Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung der Erfindung in der Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Träger vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, und dieser Träger kann auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs ^ oder andere Polyäthylenglycolwachse enthalten, und die Zusammensetzung wird dann unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen gepreßt. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne überzogen werden, beispielsweise mit konzentrierten Zucker lösung en, die Gumtniarabicum, Talcum und/oder Titandioxid enthalten können, oder wechselweise können sie mit einem Lack überzogen werden, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen Lösungsmitteln gelöst ist. Diesen überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlenförmiger geschlos-
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sener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowaehs^Vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, beispielsweise Kartoffelstärke, Kornstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine enhalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten. Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können Gelatine-Rektalkapseln sein, die die aktive Substanz im Geraisch mit einem,
(r)
Carbowachs^ oder anderen Polyäthylenglycolwachsen enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 50 mg aktiven Bestandteil.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und enthalten beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% aktive Substanz und, falls erwünscht, zusätzlich Zusatzstoffe, wie die Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergierungsmittel, Geschmack verbessernde Mittel und/oder Süßungsmittel.
Flüssige Präparate zur rektalen Verabreichung können in der Form wäßriger Lösungen erhalten werden, die etwa 0,1 bis 2 Gewichts-% aktive Substanz enthalten und ebenfalls, wenn erwünscht, stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.
Für parenterale Verabreichung durch injektion kann der Träger eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, wie bei-
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spielsweise destilliertes Wasser für Injektionen (frei von temperaturerhöhenden Stoffen) oder eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon oder ein parenteral verträgliches öl, wie beispielsweise Arachisöl, gegebenenfalls zusammen mit Stabilisierungsmitteln und/oder Puffersubstanzen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Kapseln eingeschlossen werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,05 bis 5 mg aktiven Bestandteil enthält.
Zur Verabreichung in die Bronchien liegen die Präparate vorzugsweise in der Form einer Tropf- oder Sprühlösung vor. Die Lösung enthält vorteilhafterweise 0,1 bis 10 Gewichts-% aktiven Bestandteil.
Nachfolgend wird die Erfindung an Hand der Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
a) Herstellung von l-(3 ,5 -DibenzyloxyphenyD-2-(1-methylcyclobutylamino)-äthanol als Ausgangsmaterial
3,5-Dibenzyloxystyroloxid (37,0 g) wurde in 250 ml Äthanol (96 %-ig) aufgelöst, und dann wurden 10,6 g 1-Methylcyclobutylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nac-ht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Äther gelöst, und 100 ml 2 η Salzsäure wurden zugesetzt. Die sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Ausbeute: 9,0 g, F. 270° C (Kofier'sehe Heizbank).
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b) Herstellung von l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-(l-methylcyclobutylamino)-äthanolhydrochlorid
Das Produkt aus der Stufe a) wurde mit 150 ml absolutem Methanol aufgelöst,und 1 g Palladiumkohle mit 10 % Pd wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 5 at Druck in einer Parr-Druckreaktionsapparatür hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampt.Der Rückstand wurde ^ aus Aceton-Xther umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g, F. 232° C (Kofler'sche Heizbank).
Beispiel 2 Pharmakologische Versuche
a) Bronchospasmolytische Wirkung
Die bronchospasmolytische Wirkung von l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-(l-methylcyclobutylamino)-äthanol wurde mit den bekannten Verbindungen Adrenalin und l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-(isopropylamino)-äthanol auf spiralig geschnittene Luftröhre des Meerschweinchens gemäß einer Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo und Beer (J.Pharmacol. Exptl. Therap. 90, 1947, Seite 104) beschrieben und später von Constantine (J. Pharm. Pharmacol. 17, 1965, Seite 384) modifiziert wurde. In diesem Versuch erwies sich die Verbindung l-P1,5 -Dihydroxyphenyl)-2-(l-methylcyclobutylamino)-äthanol nach der Erfindung als etwa 1,4 mal so kräftig wie Adrenalin.
Bei einem Versuch in vivo nach Konzett & Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmak. 195 (1940), Seite 71 war die bronchospasmolytische Wirkung nach intravenöser Verabreichung etwa 2 mal so stark wie die der Isopropy!verbindung. 309<f 33/ A 0 H A
Die Dauer der Wirkung erwies sich als langer als die des bekannten Isopropylderivates.
b) Wirkung auf das Herz
Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der bronchienerweiternden Wirkung wurde in vitro an Herzvorhof-Luftröhren-Präparaten vom Meerschweinchen studiert. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf die Bronchialmuskeln unter identischen experimentellen Bedingungen zu vergleichen, wurde sowohl der spontan schlagende Herzvorhof wie auch die spiralig geschnittene Luftröhre in das gleiche Bad in Kreb's Lösung gegeben. Beide Präparate wurden von dem gleichen Tier abgenommen. Die zu untersuchende Verbindung ließ man nun langsam in die Badlösung einfließen. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam erhöht, und es war leicht zu beobachten, auf welchen Muskel die Verbindung am meisten einwirkte. Adrenalin wurde als Vergleichssubstanz verwendet. Dieses Mittel verursacht Bronchienerweiterung und Herzmuskelstimulation im gleichen Konzentrationsbereich. Die Infusion wurde 10 Minuten vorgenommen. Nach Waschen und Wiedergewinnung wurde die Versuchslösung in gleicher Weise, wie für Adrenalin beschrieben, einlaufen gelassen, und die Wirkung auf die beiden Präparate für dieses Mittel konnte leicht mit der von Adrenalin verglichen werden.
Es wurde gefunden, daß l-(3 ,5 ~Dihydroxyphenyl)-2-(l-methylcyclobutylamino)-äthanol Bronchienerweiterung ohne Herzstimulierung bewirkte.
Andererseits sind sowohl Isoprenalin wie auch die Isopropylaminoverbindung starke Herzstimulantien im Vergleich mit ihrer bronchienerweiternden Wirkung.
Die herzstimulierende Wirkung wurde auch am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) studiert. Die herzbeschleunigende Wirkung der Methylcyclobutylaminoverbindung nach der Erfindung ist gering und nur etwa 1/50 derjenigen von Adrenalin. Die herzbeschleunigende Wirkung der Isopropylaminoverbindung war in dem gleichen Versuch etwa 1/4 derjenigen von Adrenalin.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen ein günstiges Verhältnis von Herzstimulierung zu bronchiospasmolytischer Aktivität. Diese unerwartete Eigenschaft macht sie speziell geeignet für die Behandlung von bronchiospastischen Erscheinungen, wie Asthma und anderen entsprechenden Leiden, die auf das Atmungssystem einwirken.
Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet
^ werden können.
Beispiel 4 Aerosol für Inhalation
Aktive Substanz 1,00 g
0,20 g Frigen^11/12/113/114 auf 100,00 g
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Beispiel 5
Tabletten Jede Tablette enthält:
Aktive Substanz Maisstärke Lactose
Gelatine
Talkum
Magnesiumstearat
Beispiel 6 Supppsitorien
Jedes Suppositorium enthält:
Aktive Substanz Ascorbylpalmitat Suppositoriengrundlage (Imhausen H)
Beispiel 7
Sirup
Aktive Substanz Flüssige Glucose Sucrose
Asrobinsäure Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Orangenessenz erlaubte Farbe gereinigtes Wasser
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20 ,0 mg
25 ,0 mg
190 ,0 mg
1 ,5 mg
12 ,0 mg
1 r5 mg
250/0 mg
20,0 mg
1,0 mg
2000,0 mg
0,200 g
30,0 g
50,0 g
0,1 g
0,01 g
0,01 g
0,025 g
0,015 g
auf 100,0 g
Beispiel 8 Inj ektionslösung
Aktive Substanz 0,500 sag
Natriumpyrosulfit 0,500 ag
Dinatriumedetat 0,100 mg
Natriumchlorid 8,500 mq
steriles Wasser für Injektion aaf 1,00 stg
Beispiel 9 Inhalationslösung
Aktive Substanz 5 ,OO g
Natriumpyrosulfit O, IO g
Dinatriumedetat O,10 g
Natriumchlorid 0,85 g
gereinigtes Wasser auf 100,O ml
Beispiel 10 Lösung für rektale Verabreichung (RektalaiBpullen)
Aktive Substanz 20,0 mg
Natriumpyrosulfit 1,5 mg
Dinatriumedetat 0,3 mg
steriles Wasser auf 3,0 ml
Beispiel 11 Sublingualtabletten
Jede Tablette enthält:
Aktive Substanz 5,0 mg
Lactose 85,0 mg
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Agar
Talkum
5,0 mg
5,0 mg
100,0 mg
Beispiel 12
Pfropfen
Aktive Substanz Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit D inatriumedetat flüssige Glucose absoluter Alkohol gereinigtes Wasser
2,00 g
1,00 g
0,10 g
ο,ΐο g
50,00 g
10,00 g
auf 100,00 ml
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel
r1°-/—> CH3 CH
// M -CH-CH N-C ^0 _,1_. —/ ι A,v» _„ *^ /. R O— J 0H H CH2
und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
daß man
OH H
worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
a) eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel
in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel
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nach an sich bekannten Methoden reduziert und sodann gegebenenfalls R gegen Wasserstoff austauscht oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN-C
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
^2
-CH-CH7-N-C CH, ^ CH
umsetzt und danach gegebenenfalls die Gruppen R und R gegen Wasserstoff austausch oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
\' y — u—^n,- η— u CH,
_1Λ\ / H ~ IO Npii S^ *
R Q-* ' 0 R2 CH2
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
v /-CH-CH5-N-CC CH, K Ο-λ ' rktj R^ un2
nach an sich bekannten Verfahren reduziert und danach gegebe-
1 2
nenfalls R und R gegen Wasserstoff austausch^ wobei in obi-
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gen Formeln R die obige Bedeutung hat oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet tmd R ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder bizyfclische Aralkalgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, in denen die Gruppe R eise AlkyI- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, eine mono- oder bizyklische Aralkylgruppe mit nicht sehr als 11 Kohlenstoff* atomen, eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe bedeutet.
4. Mittel zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
I' M-CH-CH9-N-C
R1OW . 2 . 2
OH H
worin R ein Wasserstoffatom oder eine allphatische Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daS es in Form einer Suspension, Emulsion, eines Sirups, Pulvers, einer Tablet te, Kapsel, eines Dragees, einer Sprühflüssigkeit, Inhalationsflüssigkeit, eines Suppositoriums oder injizierbaren Lösung vor liegt.
6. MitteL nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
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7. Mittel nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger zusätzlich Tablettierungshilfsmittel, Geschmack verbessernde Mittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Stabilisiermittel, steriles Wasser, welches frei von temperaturerhöhenden Stoffen ist, öl oder ölige Emulsionen oder Suppositoriengrundlagen enthält.
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