DE2261506A1

DE2261506A1 - Basische derivate von phenyl-1 alkanolen, ihre herstellung und diese enthaltende medikamente

Info

Publication number: DE2261506A1
Application number: DE19722261506
Authority: DE
Inventors: Claude Louis Clement Carron; Andre Pierre Dumas; Philippe Michel Jacque Manoury
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-12-15
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1973-06-28
Also published as: JPS4867234A; FR2163358A1; FR2163358B1

Description

23 091' n/wa

Synthelabo, Paris / Frankreich

Basische Derivate von Phenyl»l Alkanolen, ihre Herstellung und diese enthaltende Medikamente

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von Phenyl-1 Alkanolen, deren Phenylgruppe 1 oder 2 Substituenten trägt, von denen zumindest einer eine Hydroxylgruppe darstellt, die veräthert sein kann, und deren Alkyl» kette in 2- oder 3-Stellung eine basische, aliphatische

oder araliphatisch^ lineare oder verzweigte oder eine heterocyclische, stickstoffhaltige Substituenten tragende Gruppe trägt.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die Additionssalze dieser Produkte mit pharmazeutisch geeigneten, organischen oder Mineralsäuren, auf ihre Herstellung und auf Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

Die neuen Verbindungen werden durch die Formel (I)

CHOH - C_nH_2n - N^ (I)

dargestellt, worin

R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,

R₀ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch die Benzylgruppe veräthert sein kann, bedeuten,

η den Wert 1 oder 2 besitzt, wobei die Kette linear oder im zweiten Fall verzweigt sein kann und

eine NH - CH -X-N -Gruppe bedeuten,

worin η die oben angeführte Bedeutung besitzt, X CHp, CO oder eine Einfachbindung und R^ eine Alkylgruppe

3 0 9 8 2 8/1196

2261500

rait 1 bis. 3 C- At oßien·· dar stellen», einen, ungesättigten oder gesättigten •S'-gl.iedrigen Heterocyeius,,. der ein anderes Heteroatom tragen kann und in 4-Stellung -ein oder zwei Substituenten trägt, die aus der . aus'. Alkylgruppen- mit I bis. 3 C-Atomen,, der Phenyl gruppe, der. Benzylgruppe. Hydroxyalkyl en mit l· bis 3 Kohlenstoffatomen, und Alkoxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) bestehenden Klasse...ausgewählt sind,·.darstellen* wobei

^R3

jedoch nicht eine Piperazingruppe,- die in 4-Stellung¹ " \_R eine Alkyl-/ Phenyl- oder Benzylgruppe trägt, bedeutet, wenn R₂ OH und R* H darstellt.

Die erfindungsgemässen Produkte sind in der Human- und Tiermedizin, hauptsächlich infolge ihrer Wirkung auf die glatte Muskulatur verwendbar, die die Bronchlendilatoren' und/oder Vasodilätoren, insbesondere oerebraler Art, ausbildet.

Die erfindungsgemässen Phenyl Alkanole können nach den in dem folgenden Schemata dargestellten Verfahren erzeugt werden, die mögliche Varianten, die sich aus den Texten der Beispiele ergeben, aufweisen können.

Verfahren A

■ /^P5 . H₂- ^Ri° -{' ^N)-°° - ⁰J¹Or, - » —> (Verbindung I)

3Ö9R?R/1196

Die Reduktion des Ketons kann namentlich auf chemische Weise (Verfahren A₁) insbesondere durch Natriumborhydrid NaEHh₇ oder katalytisch (Verfahren A₃) mit Palladium-Kohle, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol bewirkt werden.

Verfahren B

+ HlT

- Y + HlT ^ Verbindung I + Y H

Y stellt ein Halogen, insbesondere Brom dar. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel als Medium, einem Alkohol oder einem Ester durchgeführt. Hierbei kann man die Anwesenheit einer Akzeptorbase für die Halogenwasserstoffsäure vorsehen.

Verfahren C (für R₁ = H)

.*· 3 Hg

C^Hc-CH₀-O-// \\-CH-C H_o„ - N^""^ > Verbindung I

⁶⁵²X /|ⁿ²ⁿ \ '(mit R₁=H) +

OH ^R^ CgH₅CH₃

Die Debenzylierung wird insbesondere in Gegenwart von Palladium-Kohle in alkoholischem Medium durchgeführt. Sie kann gleichzeitig mit der Reduktion des Ketons zu sekundärem Alkohol (Verfahren C ) bewirkt werden und auch eine Benzyloxygruppe in R₀ be-

a , ■ . c.

rühren.

308^2K/1196

226151

Dur oh die nachfolgenden Beispiele* die keine Einschränkung, darstellen* wird die. Ausführung der Erfindung veranschaulicht.

Beispiel 1

-Jj,4 phenyl)-2 hydroxy-2-äthyl7- 1 Methyl-4 tetrahydro-! * 2, 3, β pyridin

(R₁ = H, R₂ = OH, C_nH_2n= GH₂, - N

(Codenummer 70-I71 R & C)

Verfahren A* (Variante. .

In einen 250 ml Erlenmeyerkolben werden 18.650 S Dihydroscy-3,4 ChlorphenaEyl .

HO

und 150 ml Methanol eingegeben. Unter Rührung werden unter S ti ckst off atmosphäre 18.625 g 'Tf-Pieolin eingegeben. Man hält zwei Stunden bei Rückfluss, wobei sich eine erhebliche Kristallmenge während des Kochens bildet« Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht mit eisgekühltem Methanol nach und trocknet bei 60°C. Man erhält 24,150 g des folgenden quarternären Pyridiniumsalzes.

0 - CH^ - N > -CH₃

^L2 ^x\ —

309826/1198

Cl

6 -

Durch Konzentration der Mutterlaugen zur Trockene und anschliessende Suspension in heissem Aceton erhält man ein weiteres Reaktionsprodukt, wobei die Gesamtausbeute prak-* tisch quantitativ ist.

14 g dieses rohen quarternären Salzes werden in einem 500 ml Erlenmeyerkolben eingebracht, 150 ml Methanol zugefügt, und bei Eisbadkühlung und unter Stickstoffatmosphäre werden 10 ml 5 N NaOH und bei heftiger Rührung 3.8 g NaBH₁^ in kleinen Teilen zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Temperatur auf 50 C-erhöht und bei dieser Temperatur während zwei Stunden gehalten. Man filtriert und säuert das Piltrat auf pH 3 mit in Äthanol aufgelöster Chlorwasserstoffsäure an. Man filtriert, dampft zur Trockene im Vakuum und bei niedriger Temperatur ein. Der Rückstand wird mit 125 ml Äthanol aufgenommen und von dem unlöslichen Teil abfiltriert. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt. Durch Lyophilislerung erhält man zuletzt 13,050 g des Monohydrochlorids der Verbindung 70-171 R & C, e ntsprechend einer Ausbeute 93 $. Schmelzpunkt 102⁰C.

Analyse: ionisiertes Chlor berechnet 12.45 %

gefunden 12.33 #

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser ist grosser als 10 j6«

Beispiel 2

^7Benzyloxy-4 phenyl)-2~hydroxy-2-äthyl7- 1 Methyl-4-piperazin, (R₁ = C₆H₅CH₂, R₂ = H, C_nH_2n = CH₂, - W^ =- N N - )

(Codenummer 70-I9I R & C)

309826/119 6 - 7 -

Verfahren A, ■ "--'■- ' "

In einem 500 ml Erlenmeyerkolben werden 16,2 g des nachste hender Formel ■ '" ■ "

C₆H₅ - CH₂ - 0 -C ^NV CO - "CH₂'- "ft ,₅

entsprechenden Ketones und 300 ml Methanol ,eingebracht. Wahrend j50 Minuten werden.hei Raumtemperatur. 3 g .NaBHj,. in kleinen Teilen eingebracht. Die Temperatur steigt auf 4o°an, auf der die Reaktion während zwei Stunden unter Rührung gehalten wird. Das Gemisch wird konzentriert, 200 .ml Wasser werden zugefügt und man säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an. Anschliessend wird mit konzentriertem Soda stark alkalisch gemacht. Die Fällung wird mit Chloroform ,extrahiert, über wasserfreiem MgSOj, getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Die Chloroformlösung wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus kochendem Cyclohexan umkristalllsiert. Die Base wird inieinen xveissen Nadeln erhalten. Ausbeute 14,350 g entsprechend 88.5 fo. Der Schmelzpunkt ist 1.30⁰C. Das Dihydrochiorid der Base wird in quantitativer Ausbeute mittels Chlorxtfasserstoffsäure in äthanolischem Medium erhalten. Sein Schmelzpunkt, beträgt 224°.

Das Monohydrochlorid wird,ausgehend von einer äquimolaren Lösung der Base und des Dihydrochiorids hergestellt. Es schmilzt bei l60°C. _:

Analy.se (Monohydrochlorid): ionisiertes Chlor: berechnet 9*8 %

gefunden" 9,7 fo ■

- 8 30 98 26/1 19S

Das Salz weist in Wasser eine Löslichkeit von mehr als 10 auf.

Beispiel 3

^"[Hydroxy-4-phenyl) ^-hydroxy-^-äthyl/-1 Benzyl-4-piperidin (R₁ = H, R₂ = H, C_nH_2n = CH₂, - K^ = - \~\- ™₂ -CgH

R4 v_y

(Codenummer 70-201 R & C)
Verfahren C

In eine Hydrierapparatur werden unter Normaldruck 1.5 g des folgenden Ketonhydrochlorids

C₆H₅ - CH₂ - 0 -fty- CO-CH₂-N J₇ CH₂ - C₅H₅, HCl

100 ml Methanol und 0,3 g 10 $-ige Palladium-Kohle eingeführt. Während 40 Minuten wird die Absorption der erforderlichen Wasserstoffmenge für die Debenzylierung und die gleichzeitige Reduktion bewirkt.

Der Katalysator wird mittels einer Glasfritte und anschliessend das Filtrat durch Papier filtriert. Die methanolische Lösung wird im Vakuum bis zum Erhalt eines sirupösen Produktes konzentriert, welches in Aceton aufgelöst wird. Nach erfolgter Abkühlung werden die erhaltenen Kristalle filtriert und bei 60⁰C getrocknet. Durch Waschen mit wenig Wasser, mit Aceton und er-

3 D 9 P :> Η / 1 1 9 6

neutes Trocknen bei 6o° wird das Produkt gereinigt. Man er·?· hält 1,6 g des reinen Produktes, entsprechend einer Ausbeute von 50 fo. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 198⁰·

Analyse des ionisierten Chlor: berechnet 12,21 %

gefunden 12,22 Jß

Das Salz weist eine Löslichkeit von 0,8 tfo in Wasser auf, wobei der pH der gesättigten Lösung 6,5 beträgt.

Beispiel 4

(Benzyloxy-4-phenyl)-1(Dimethylamino-2-äthyl-amino)-2-äthanol-l

(H₁ = CgH₅CH₂, R₂ = H, C_nH_2n = CH₂, - U^ = - HH-CH₂-CH₂-H

(Codenummer 70-231 R & C)

Verfahren B

Ein Gemisch von 18,420 g des Bromhydrins

C₆H₅CH₀ - O - {' ^χ\- CHOH - CH₀ - Br,

C.

52,8 g des N, N-Dimethyl-äthylendiamins und 90 ml Äthanol werden während acht Stunden bei Rückfluss gehalten. Durch. Chromatographie mit Siliciumdioxid wird sodann festgestellt, dass das Brom verschwunden ist, Die äthanolische Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und das zurückbleibende

309826/1198 -Ίο

öl mit 50 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert, anschliessend wird mit konzentrierter Sodalösung alkalisch gemacht und man extrahiert die basische Flüssigkeit mit Äther. Die ätherische Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und über MgSOj, getrocknet. Anschliessend wir unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Petroläther behandelt, wobei man einen feinen Miederschlag der Base erhält, der abfiltriert und bei 80° getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 9*3 g. Dieser Diaminoalkohol schmilzt bei 80°.

Mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure wird das bei schmelzende Dihydrochlorid erzeugt.

Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 18,35 %

gefunden 18,15 %

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser übertrifft 10 %

Beispiel 5

(Hydroxy-4-phenyl)-1(N,N-dimethyl-carbamoyl-methyl-amino)-2 äthanol-1

(τ> — W Ti — Ή PTT — ΓΉ —

(Codenummer 70-261 R & C)

- 11 -

309826/1196

Verfahren C (Variante) , ' _; . . 8,4 g des entsprechenden dibenzylierten Ketons:

fNTT ft U

OM₂ - OgM₅

- CO-CH₀ - N - CH₀ -· CO - N ■ , HCl-

• ^χ CH,

werden in 75 ml Methanol in Gegenwart von 1,1' g Palladium-Kohle hydriert. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Wasserstoffaufnahme anfangs sehr rasch - wird infolge der Debenzylierung der aminierten Gruppe langsamer. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Lösung filtriert, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vertrieben. Man erhält eine gummiartige Substanz, die man in 95 ml Isopropanol bei Siedehitze auflöst. Man fügt in der Hitze Äther bis zum Auftreten einer Trübung zu und lässt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen. Nach einiger Zeit filtriert man und erhält einen Peststoff, den man aus Petroläther umkristallisiert und in einem EssiklcSbor trocknet. Dieser stellt· das Mono· hydrochiorid dar.

Ausbeute &J %, Schmelzpunkt des Monohydrochlorids Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 12,92

gefunden 13,01

Beispiel 6

/"(Benzyloxy-4-phenyl)-2-hydroxy-2-äthyl^l Pheny 1-4-äthoxy-

'■ί Π fi.' - '^Λ G / 1 1 9 6

- 12 -

carbonyl-4-piperidin.

(R₁ = C₆H₅CH₂, R₂ = H, C_nH_2n - CH₃, <^ \ - N

^R4 '—' COOC₂H₅

(Codenummer 70-292 R & C)
Verfahren B

In einen 100 ml Erlenmeyerkolben werden 6,l4 g (Benzyloxy-4 phenyl)-l-brom-2-äthanol-l

- CH - CH Br OH

8*52 g Phenyl-4-äthoxycarbonyl-4-piperidin und 50 ml Äthylacetat eingebracht. Die erhaltene klare Lösung wird gerührt und während 16 Stunden bei Rückfluss gehalten. Nach erfolgter Ab-

o
kühlung auf 0 C wird der Niederschlag abfiltriert, dieser mit Äther gewaschen und anschliessend mit 100 ml Wasser aufgenommen, wobei man während einer Stunde heftig rührt. Der Rückstand besteht aus der gewünschten Base, die getrocknet wird. Diese wird in ihr Hydrochlorid durch Auflösung in Äthanol und Zusatz von in diesem Lösungsmittel aufgelöster Chlorwasserstoffsäure umgewandelt.

Es werden 4,3 g Salz, entsprechend einer Ausbeute von 43 %» erhalten. Schmelzpunkt 198-200^op

Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 7,15 %

gefunden 7,19 %

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa 0,01

3 09826/1196

2251506

Beispiel 7 - ^: ·

1)-2-hydr oxy-2-a thyl/^-Be^zyl-4-p ip er azin

(Codenummer 70-296 R & C)

Verfahren B . -..-■■-·..

In einem 100 ml Schlifferlenmeyerkölben> der mit einem¹ Magnetrühr er ausgerüstet ist, werden 6,1% g (Beiizyloxy-4-phenyl} · 1-brom-4-äthanol-l

C₆B₅CH₂ - 0 - r %- CH - CH₂Br

OH

in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und es werden 7*O^ g BenzyI-4-piperazin zugefügt. Die Lösung wird zum Rüokf-luss gebraobt und während 16 Stunden gerührt. Nach erfolgter Abkühlung wird der gebildete Niederschlag filtriert und dieser reichlich mit Äther und mit Wasser nachgewasehen, um das Benzyl-4-piperazinhydrobromid zu entfernen. Das erwünschte Produkt stellt, in Form seiner Base, den nach den Waschungen hinterbleibenden Rückstand dar, der in kochendem Äthanol aufgelöst und mit Chlorwasserstoffsäure, die in dem gleichen Lösungsmittel aufgelöst ist, behandelt wird-. Beim Kühlen fällt das Dihydrochlorid der Base aus« Man filtriert und wäscht mit Äther nach und trocknet bei 50 C im Trockensehrank. Man erhält 5,3 g des Produktes entsprechend einer Ausbeute von 56 $.- Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids beträgt 2l6-2l8°C.

Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 1*J>95 ⁽P

30 98 28/110 %ef unden 15, 05 £

2281808

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa Oj2

Beispiel 8

(R₁ = H, R₂ = OH, C_nE_2n = CH₂, - N = - H > -

(Codenummer 70-318 H & C)
Verfahren A₂

In eine Hydrierapparatur für Normaldruck mit einer Kapazität von 250 ml werden 5 g des nachfolgenden Ketonhydroohlorides

CO-CH₂ - N. \ -CH₂ - CgH₅ (Hydrochloric!)

I50 ml Methanol und 1,4 g 10 $-ige Palladium-Kohle eingebracht.. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in etwa 11 Stünden aufgenommen. Der Katalysator wird mit einer Glasfritte abgetrennt und das Piltrat erneut durch einen Papierfilter unter Stickstoffatmosphäre filtriert und die Lösung zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in heissem Isopropanol aufgelöst. Nach Abkühlung erhält man einen feinen gelblichen Niederschlag, den man mit "\ther wäscht und bei 60°C trocknet. Man erhält 4,2 g des Hydrochlorids der Verbindung 7O-3I8 R "z C, entsprechend einer Ausbeute von 84 %. Diese schmilzt bei 25O-255°C.

Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 9»77^

gefunden 9,8 fj 3 0 9 8 2 6/1 196

Das Salz löst sich zu etwa 6,6 % in Wasser, wobei der pH der gesättigten Lösung 6 beträgt. Die Abwesenheit des zurückbleibenden Ketons wird durch I.R.-Spektroskopie nächgewiesen.

Beispiel 9

^"(Benzyl oxy-4- phenyl) -3-hy droxy-3-propy l7-l-benzyl-4-pipe

=* H, C_nH_2n = CH_g -

(Codenummer 70-330 R & C) Verfahren A₁ 4,13 g des Ketons

C₆H₅CH₂-O- Vy- ^co - CH₂ - CH₂ - N^A-CH₂ - C₅H₅

werden in 100 ml Methanol aufgelöst. Unter Rührung und bei Temperaturen zwischen 5 und 8⁰C werden 0,76 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugefügt. Man rührt während einer Stunde und giesst das Reaktionsgemisch auf eisgekühlte Chlorwasserstoffsäure einer derartigen Menge, dass, der End-pH-Wert 7-7*5 beträgt. Das Methanol wird verdampft und das zurückbleibende Produkt filtriert. Dieses wird bei 50 C getrocknet und in das Hydrochloric! durch Auflösung in Äthanol durch vorsichtige Zugabe von in dem gleichen Lösungsmittel aufgelöster Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung übergeführt. Man erhält 3*2 g des Salzes, was einer Ausbeute von 71 % entspricht. Die Base schmilzt "bei II3 bis ll4°C und das Hydro chi or Id bei 170-172⁰C-* Das I. R.-Spektrum weist die

3 OQ-⁰/G/11.9.6

BADORiQWAL "

Abwesenheit der CO-Gruppe nach.

Analyse des Hydrochiorids: ionisiertes Chlor

berechnet 7,90 fo gefunden 7,88 $

Beispiel 10

/^Hydroxy-4-phenyl)-J5-hydroxy-3-propyl7-l-benzyl-4-piperidin (R₁ = H, R₂ = H, C_nH_2n = CH₂ - CH₂-,

(Codenummer 71-114 R & C) Verfahren C Eine Lösung von 4,51 g des in Beispiel 9 beschriebenen Pro-

duktes in 100 ml Methanol wind unter einem Druck von 80 kg/cm in Gegenwart von 1 g 10 #-iger Palladium-Kohle bei 80 C während 30 Minuten hydriert. Nach erfolgter Abkühlung wird der Katalysator abfiltriert, dieser mit wenig Methanol nachgewaschen und die Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,8 g des debenzylierten Produktes, was einer Ausbeute von 77,5 % entspricht. Die erhaltene Base schmilzt bei 220⁰C. Ihre Löslichkeit in Wasser beträgt 0,1 %.

Beispiel 11

^{Dibenzyloxy-3_J4-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-l-äthyi7-l-t^>enzyl-4-piperidin.

3 0 9 Π 7 Π / 1 1 9 6

- 17 -

22615

■η / \

, R₂=C₆H₅CH₂O, C_nH_2n= -CH -,

CH,

(Codenummer 71-121 R & C) Verfahren A^

In einen -250 ml Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, werden 9 g des Ketons

C₆H₅CH₀O -(Z- ^XV CO - CH C₆H₅CH₂O'

in 100 ml Methanol eingebracht. Man kühlt in einem Eisbad ab und fügt eine Natriummethylatlösung (0,373 S Na in 70 ml Methanol) zu* Schllesslich werden bei 10 bis 15° 0,648 g NaBHi, in kleinen Portionen zugegeben» Man lässt die Tempera-■' tür auf +25 ansteigen und säuert, mit konzentrierter HCl an. Man dampft zur Trockene ein» Der Bückstand wird .in Wasser suspendiert, ansehllessend wird filtriert und über dem Filter mit Wasser nachgewaschen. Man trocknet bei 60°C Im Vakuum und kristallisiert aus Isopropanol um» Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und bei So C getrocknet· Man erhält 8,175 g Salz/ was einer Ausbeute von 90/8 $ entspricht. Das Hydrochlorid schmilzt bei

Analyse des ionisierten Chlors: berechnet 6

gefunden 6,43 fo

Die XiÖ.slichkelt des Saljzes.In Wasser ist, geringer 1/10000:,

3-09823/1106

Die Tabelle I stellt eine Aufstellung der durch die Formel I dargestellten Verbindungen und ihre hauptsächliche Darstellungsweise dar. Es versteht sich, dass die Produkte gemäss den diversen, vorstehenden Schemata entsprechenden Verfahren synthetisiert wurden.

■ ; - 19 -

309826/1196

CjO

> co

σ co O ro

32 CD

CO

19 -

(Portsetzung)

Tabelle I

-CHOK - C_nH_2n

■^R3 ^R4'

bin-
dung
Nr.

Code- R₁
Nr.
R & C

R₂

OH

H

^Cn^H2n

•

CH₂

■ⁿ\r₄

haupt
sächli
che Dar-
stel-
lungs-
weise

Aus
beu
te.$

Schmelz-^
punkt
der Base

Schmelz-
■punkt
des Mo
no hydro-
Chlorids

Schmelz
punkt
des Dihy·
■ drochiο
ι rids

Schmelz
punkt ' ; .
■anderer;
Salze

Beispiel

1SJ
fN3
¹CO
OB
•O

1

?β-5: Ε

H

H ■

CH₂

-N N-CH₀-CH^
■ \ / ^- ^c
' OH

■ ^A2

70

-

176°

-

2

7C-110 K

OH

Ji

CH₂

-N N-CH₂-CH₂-OK

A₂

56,5

198°

148°

-

.■

~ ■ -

70-171 ' H*

•

CHp

-ΓΛθΗ

^A1

93

-

102°

- ;

-

. 2

J . ■ J

\_f

1
(Variante)

4

^1-7 ·"*· 1 Λ1 π η /"TJ
f U — 1 ^T 1 ^«T^l CT-'.ti-

-O-^CH3.

Al"

88,5

130°

160°

224°

-

3

5

-1Q-CH₂-C₆H₅

^Al

60

-

200°

-

_

70-201 H

-Q-CH₂C₆H₅

Ca

50

-

198°

6

- 20 -

(Portsetzung) Tabelle I

R₁O-

-CHOH - C_nHg_n - NC

Code- R₁
Nr. ^l
R ώ C

R₂

H

^Cn^H2n

-<

haupt
sächli
che Dar-
stel
lungs
weise

A₂

Aus
beu
te %

43

Schmelz
punkt
der Base

Schmelz
punkt
des Mo-
nohydro-
chlroids

Schmelz
punkt
des DÄiy-
drochlo-
rids

Schmelz
punkt
anderer
Salze

Beispiel

O

_} 5

70-203 H

H

CH₂

-NN-CH,

C

' B

89

-

214°

-

70-230 H

H

CH₂

■HN-CHg-CHg-l·^

^A2

93,5

-

186°

Hydro-
braigi'd .

i⁶

70-231 C^! ^H₂

OH

CH₂

Hl· ^
CH-

Ca

52,3

80°

-

146°

-

Ol
O

70-234 H

H

CH₂

B

4o

184°

-

70-261 H

H

CH₂

•HN-CHg-CO^CT Qf/

67

-

154°

-

70-292 C^i₅CH₂

CHp

^v—' COOCpHK

198-200°

-

σ co

(Portsetzung)

- 21 -

•Tabelle Γ

R,

R₁O- (/ V-CHOH

^Cn^H2n

R,

σ»

R₂

> Ή

^Cn^H2n

-N H-O H
Λ_/ 6 5

haupt- ·
sächli
che Dar-
stel
lungs
weise

Aus-
beu-
Xt © JQ

Schmelz
punkt
der Base

■ -

Schmelz
punkt '
des Dihy-
dröchlo-
rids

Schmelz
punkt
anderer
Salze

··

Beispiel

to
«^

3r-
Ln-
Γ.

Code- ' R₁
Nr .₄ ^λ

■Η

CH₂

-Q₀H₂C₆H₅

B

56

- ■

Sehmelz-
• "punkt
des Mo-
nohydro-
chloridE

216-Ö

8

0
Ci

13

70-296 ΟζΗ^Η

H

CHg

-QcH₂C₆H₅

B

41

-

- .

-

14

70-297 C₆H^H

CHg

-QcH₂C₆H₅

B

42

-

250-5°

-

15

70-298 eg. ^s,

CH₂

-QCH₂C₆H₅

B

25

■P·

207-21o^C

-

16

■70-299 C₆H₅CE

OCH,

CH₂

B ..

30

180°

-

17;

i70-300 C^H,

OH

CH₂

C

93,3

152°

18 ~

7Ο-3Ι7 H

CHg

^A2 ..",

84

110°

19

7Ö_T3l8 H

115°

-

Oi

> σ

•ζ.

to

OO N)

- 22 -

(Portsetzung) Tabelle I

■-CH0H -

R-. R.

Γ" <Ά

Code- R₁
Nr. ^χ
R £ C

R₂

H

^Cn^H2n

^R₄

haupt
sächli
che Dar-
stel
lungs
weise

Aus
beu
te %

Schmelz
punkt
der Base

Schmelz
punkt
des Mo-
nohydro-
chlorldE

Schmelz
punkt
des Dihy
dro Chlo
rids

-

Schmelz
punkt
anderer
Salze

Beispiel

-

Ver
bin-
durig
Nr.

70-319 CH
3

H

CH₂

-Q^CH₂C₆H₅

B

26,4

134°

174°

-

20

70-327 n-C₄H_c

OCH₃

CH₂

-^)-CH₂C₆H₅

B

27

100°

191°

_-

-

&

■11

21

70-328 CH₃

H

CH₂

-^)-CH₂C₆H₅

B

25

110°

176°

-

^ 12
•CD ^Ld

22

70-330 C^H,

H

CH₀-CH?
-"■■■ d t

r{~}-^aE2-^C6^El

^Al.

T¹

113-4°

170-2°

-

1506

23

71-114 H

C^₂O

CH₀-CH,
d t

-N^CH₂-C₆H,

C

77,5

220°

-'

-

£4

71-121 C₆H₅Ci

-CH-
t

-0.CH₂-C₆H,

^Al

90,8

—

196°

25

CH₃

V ./·

co ο co co NJ cn

co cn

(Fortsetzung)

-CH0H -

- N

Ver-
dung
Nr. "

S

Code- R₁
Nr. ^x
R & C ■
•

R₂ ■

^Gn^H2n

<

haupt
sächli
che Dar·
stel
lungs
weise ·

Aus
beu
te fo

Schmelz
punkt
der Base

Schmelz-
'punkt
des Mo
no hydr o-
chlorids

Schmelz
punkt
des Dihy-
drochlo-
rids

Schmelz
punkt
anderer
Salze

Beispiel

26

71-122 H

OH

-CH -
t
/™tTT

Ό ^CH2""°⁶^

C

66,2

140°

-

ro

Ol
Ό

Die erfindungsgemässen Verbindungen wir den einer Serie von pharmakologischen Versuchen unterworfen, die interessante Eigenschaften und Wirkungen, insbesondere auf die glatten Muskeln (Bronchien, Arterien) gezeigt haben. Sie wurden in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Die Ergebnisse sind in Gewichten der Base ausgedrückt.

Toxizität

Die Versuche wurden bei Mäusen beiderlei Geschlechtes des Swiss-Stammes eines variablen Gewüites zwischen 18 und 21 g durchgeführt. Die letfralen Dosen 50 $, wurden entsprechend dem Verfahren von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, J52, 261) berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle II

Produkt R & C

DL 50 oral
mg/kg

DL 50 i.p. mg/kg

96-53 70-110 70-171 70-191 70-200 7O-2OI 70-203 70-230 70-231 70-234 70-261 70-292

>3000	1000	1200
-		1200
-	500	91
DL 80 =	4000	300
500		110
DL 80 =		220
DL 20 =		1460
-		120
I75O		200
> 2000	300
-	1200
	> I6OO

309826/1196

- 25 -

Portsetzung Tabelle II

70-296	1000	-	-	-
70-297		> 2000
70-298	400
70-299	700
70-300	120
70-517	200
70-518	220
70-519
70-527	500
70-328 .
70-350
71-114 ■
71-121
71-122

βοο 56θ 150

55

150

75 '55

5P0 75 600 150

Wirkung auf den isolierten Darm

Diese wurde mit dem isolierten Zwölffingerdarm der Ratte,- der mit Bariumchlorid gemäss der Technik von Levy und Michel (J. Physiol. Paris '1937, 55* 389} behandelt wurde, ermittelt.

Die Tabelle III gibt die wirksame Dosis 50 (DE 50) auf den betrachteten.Spasmus wieder.'

	Tabelle ΙΙΓ	DE 50 /ü. g	- 26
		spasmogen
Codenummer R & C
70-110	309828/1196

Fortsetzung der Tabelle III

70-191 3

70-200 1

70-201 3

70-203 £30

70-230 J? 20

70-231 10

7O-26I >, 20

70-296 5

70-299 2

70-317 7,5

70-318 25

71-114 3

71-122 10

Wirkungen auf die Bronchienmuskulatur.

JU Studium des Bronchi en tonus in Situ.

Man geht gemäss der Technik Konzett und Roessler (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 19²K), 195, 71)* modifiziert durch Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 19^2, 68, 339) und Schaepdryver (Arch. Int. Pharmacodyn., 1950, £>2, 207) vor. Das Prüf tier stellt das dreifarbige Meerschweinchen dar, das auf intravenösem Weg Injektionen spasmogener Produkte unterworfen wird. Die in der Tabelle IV zusammenge-fassten Ergebnisse sind in der folgenden Symbolspräche ausgedrückt:

- bronchisnkontrahierende Wirkung
0 keine Wirkung

H Verringerung der spasmogenen Wirkung des Histamine 3098?0/119 8

- 27 -

AC Verringerung der spasmogenen Wirkung des Acetylcholins

S Verringerung der spasmogenen Wirkung des Serotonins H+ Inhibition der spasmogenen Wirkung des Histamins AC+ Inhibierung der spasmogenen Wirkung des Acetylcholins S+ Inhibierung der spasmogenen Wirkung des Serotonins H+ dauerhafte Inhibierung der spasmogenen Wirkung des

Histamins
AC+ dauerhafte Inhibierung der spasmogenen Wirkung des

Acetylcholins

S+ dauerhafte Inhibierung der spasmogenen Wirkung, des . Serotonins.

Bronchodilatation bronchiendilatorische Wirkung in Abwesenheit eines Spasmogens.

Die untersuchten Produkte wurden einige Minuten vor den Spasmogenen injiziert. ■

	Tabelle IV "	mg Art der Ver abreichung	Wirkung
		i.V.	H, AC+, S+
Produkt R & C	Dosis in	i.v.	H, S+
96-53	0,100 .	: i.v.	_r-
70-110	10	l.v. """" \	AC, S-, H+
70-191	5	i.v.	H+, S+ ,
70-200	50	i.v.	0
70-201	2,5 :	i.v.	0
70-203	10	i.v.	0 ■-
70-230	5	- i.v.	-
70-231	5
70-23·¹!	5
	3 0 9 8 / Π / 1

- 28 -

Fortsetzung Tabelle IV

70-261	VJl	i.v.	0
70-296	5	i.v.	0
70-297	50	i.v.	Bronchodilatation
70-298	VJl	i.V.	S, H+
70-299	2,5	i.v.	Bronchodilatation
			AC+, S+
70-317	2,5	i.v.	S, H+
70-318	1	i.v.	S, H+
70-319	5	i.v.	-
70-327	0,200	i.v.	AC, H+
70-328	10	i.v.	AC, H+
70-330	2,5	i.V.	0
71-114	0,010	i.v.	-
71-121	100	i.v.	0
71-122	5	i.v.	S, H+

2. Studium des durch ein gemischtes Aerosol beim Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmus.

Man wendet das Verfahren nach Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn, 1942, 68, 339) an. Das gemischte Aerosol ist aus

Acetylcholin 120 mg

Histamin 60 mg

Glyzerin 10 g

Wasser q.s.p 100 ml

zusammengesetzt.

3 0 9 8 '? 6 / 1 1 9 6

- 29 -

Die Ergebnisse sind in der Tabelle V wiedergegeben. Sie drücken den Prozentsatz der Erhöhung der Widerstandszeit ' des Tieres auf die Wirkung des Aerosols aus.

Tabelle V

Codenummer R & C

Dosis mg/kg

Verabreichungs- weg	prozentuale Erhöhung der Widerstands zeit
oral ' >	850
oral	450
i.p. ' " $
i.p.	"167
i.p.	108
oral	106

96-53	Uo
70-201	80
70-317	18
70-318	18
70-328	2
71-122	kQO
Vergleichs
produkte
Isoprenalin	26O
Aminophyllin	50.

oral i.p.

11-9 >.

Wirkung auf den Blutdruck,

Die Wirkung auf den Blutdruck wurde bei der Ratte in vivo mittels einer in die Halsschlagarterie, eingeführten Kanüle bestimmt und an ein Druckaufzeichnungsgerät, übermittel-fc. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI gemäss nachstehenden Symbolen wiedergegeben: ' - - '-·'

30 9 8 26711$8

- 30 -

+ druckerhöhendes Produkt 0 ohne Wirkung

- druckverringerndes Produkt (hypotenseur) — eine längere druckerniedrigende Wirkung erzeugendes Produkt

Tabelle VI

Codenummer
R & C

Dosis mg

Verabreichungs-

weg Wirkungen

96-53	0,500 ^	i.v.
70-110	10	i.v.
70-171	1	i.v.
70-191	5	i.v.
70-200	0,100	i.v.
70-201	5	i.V.
70-203	5	i.v.
70-230	5	i.v.
70-231	5	i.v.
70-234	1	i.v.
70-261	5	i.v.
70-296	5	i.v.
70-299	2,5	i.v.
70-300	25	i.v.
70-317	0,5	i.v.

70-318

70-319

0,1

i.v.

verringert die Wirkung des Adrenalins

—inhibiert Adrenalin

+erhöht die Wirkung· des Adrenalins

—Inversion der Wirkung des Adrenalins

•-Inhibierung des Adrenalins

•-Inversion des Adrenalins

30 98 26/1196

Fortsetzung der Tabelle VI

70-327	5 5	i.V.	- Verringerung der Wir kung des Adrenalins
70-330	100	i.p.	0
71-114	1	i.V.	— Immersion des Adrena lins
71-121	100	i.p.	-
71-122	1 ·	i.V.	— Verringerung der Wir kung des Adrenalins

Wirkungen auf die arteriellen Durchsätze.

Bei den-bei den Hunden mittels um die Arterien angeordneten Statham-,Empfängern (oapteurs) bei Aufzeichnung mit einem Schwartzer-Polygraph, wurde gefunden, dass gewisse,, der untersuchten Produkte besonders interessante Wirkungen zeigten. Insbesondere bewirkt 70-296 R & C eine Erhöhung des Coronarflusses von einer Dosis von 1 mg/kg bei i.v. Verabreichung. 70-3I8 R & C erhöht ebenfalls und mit verlängerter Dguer den Coronarfluss von einer Dosis von 1 mg/kg auf i.v. Weg und erhöht daruberhinaus den vertebralen Fluss, d.h. den zerebralen Fluss von einem Gewicht von 250/Ug/kg bei i.V. Ver-.abreichung. Wenn man 500/ug/kg verabreicht, ist die Vasodilatation anfänglich sehr wichtig und fällt dann wieder leicht ab und die Erhöhung des vertebralen Flusses bleibt währaid zumindest 10 Minuten um 20 % erhalten. .

Aus vorstehenden Ergebnissen geht hervor, dass' die erfindungscomässen Produkte eine Wirkung auf die glatten Muskeln ausüben,

3 ο π τ-: ? π /119-er .

- 32 -

die sie für die Anwendung bei der Human- und Veterinärtherapie für die Behandlung von Spasmen, insbesondere der Bronchialmuskulatur, der Behandlung der Hypertension und schliesslich der Regelung von kardialen und zerebralen Durchflussmängeln geeignet machen.

Die Verabreichungsweise kann oral, rektal oder parental sein. Bei oraler Verabreichung kann man Tabletten, Dragees, Kapseln, Trinkampullen etc., verwenden. Bei rektaler Verabreichung können Suppositorien und bei parentaler Verabreichung injizierbare Lösungen in Verbindung mit üblichen Zusatzstoffen für diese Art Medikamente verwendet werden. Die Gewichtsdosierung ist wie folgt: (sie schwankt zwischen ziemlich grossen Grenzen, die von den Verbindungen und den Indikationen abhängen):

Bei oraler Verabreichung beträgt die Einheitsdosis zwischen 20 bis 500 mg, wobei die maximale Tagesdosis 1,5 g beträgt. Bei rektaler Verabreichung sind die Mengen ähnlich. Bei parentaler Verabreichung betragen sie jeweils 1 bis 100 mg und 300mg.

Die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, veranschaulichen pharmazeutische Formen.

Tabletten: Dihydrochiorid von 70-296 R & C ....50 mg

Binde- bzw. Zusatzmittel

q.s.p. 1 Tablette zu ..150 mg

Suppositorien: Hydrochlorid von 70-317 R & C 200 mg

Binde- bzw. Zusatzmitte^hach Immhausen q.s.p !Erwachsenen Suppositorium

Injizierbare Lösung: Hydrochlorid von 70-318 R & C 10 mg

Isotonische Lösung in 2 ml

einer Ampulle

309 R. 26/1196

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e

Phenyl-1 Alkenole gemäss der allgemeinen Formel (I)

^R3 CHOH - C_nH_2n - N^ (I)

. Rj-

R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch die Benzylgruppe verethert sein kann, bedeuten,

η den Wert 1 oder 2 besitzt, wobei die Kette linear oder im zweiten Fall verzweigt sein kann und

/³ . /⁶

H eine NH - 0Ji_Or. - X - IT" . -Gruppe bedeuten, -'

worin η die oben angeführte Bedeutung besitzt, X CH₂, CO oder eine Einfachbindung und Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis^:-3-C-Ätomeh';..därktellen,.einen

λ-^- ■-..:■ - -54-3 0 9826/1196

ungesättigten oder gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus, der ein anderes Heteroatom tragen kann und in 4-Stellung ein oder zwei Substituenten trägt, die aus der durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, der Pheny!gruppe, der Benzylgruppe, Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alk-oxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) bestehenden Klasse ausgewählt sind, darstellen, wobei

/5 ,

N jedoch nicht eine Piperazingruppe, die in 4-Stel-·

R;l lung eine Alkyl-, Phenyl- oder Denzylgruppe trägt, bedeutet, wenn Rp OH und R. ,H darstellt.
2. Additionssalz.} der in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säulen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin die Säure eine Halogenwasserstoffsäure darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die in Formel (l) angegebenen Gruppen, die in nachstehender Tabelle angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie deren Hydrochloride,

0 9 8 2 6/1196

2261508

OH

CH, - N

- CH₂-CH₂-OH

CH,

- CH₂-CH₂-OH

OH

CH,

CH

H CH,

-N N-CH

CH,

CH,

CH₂C₆H₅

3098 2B/119S

¹I ^R2 ^Cn^H2n ~^N

■Hi

H CH,

N-CH,

H CH,

CH

-HN-CH₂-CH₂-N

CH-

C₆H₅CH₂ H CH₂ -HN-CH₂-CH₂-N'

,CH.

CH,

OH CH₂ -HN-CH₂-CH₂-N.

CH-

CH-

H CH,

CH

-HN-CH₂-CO-N;

CH-

309826/1196

H CH,

^C6^H5

COOC

2^H5

CAIc=CH_n H CH,

₆H₅CH₂

N-CH₂-C₆H₅

C₆H₅CH₂ H CH,

•o

^C6^H5

C₆H₅CH₂ H CH₂

- N

OCH^ CH₂ G-

3 0 9 8 2 6/1198

C₆H₅CH₂

GlU - N

OCH-* CH« - N

CH₂C₆H₅

H OH CH₂ - N VCH₂-C₆H₅

CH₂ - N

CH,

N VCH₂-C₆H₅

OCH, CH

ΊΓ

■Ο

0 9 8 2 6/1196

CH₂-CH₂

H CH₂CH₂

-CH₂-C₆H₅

C₆H₅CH

-CH-t

CH,

CH₂-C₆H₅ '

OH

-CH-t

CH,

-CH₂-C₆H₅
5. Human- und veterenärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff zumindest

309826/1196 .

eine der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Verbindungen enthält.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des entsprechenden Ketons auf chemischem oder katalytischem Weg bewirkt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein der Formel

R₁O- // \\ -CH - CH_2n-Y

entsprechendes Halogenhydrin, worin Y ein Halogen darstellt und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin

.H-N'

umsetzt, worin R₇ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Phenylgruppe 1 oder 2 freie Hydroxylgruppen besitzt, dadurch ge kenn zeichnet, dass man die entsprechenden bonzyloxylierton Verbindungen katalytisch debenzyliert.

3 Π 9 H ? (S / 11 9 8

2261508
9. Herstellungsverfaliren nach Anspruch S_f dadurch g e -

k e ö ηζ ei c h η e t , dass die Debenzylierung gleichzeitig mit der Reduktion des Ketons bewirkt wird;,
10. Verfahren zur Herstellung der Hydrochloride der in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen,, dadurch g e k e π n_: ' ζ e i c h. η e t _t dass man die Base mit ChIorwasserStQffsäure in Lösung in Äthanol behandelt. · ·

309826/1196