JP2573195B2 - 環状アミン誘導体 - Google Patents
環状アミン誘導体Info
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- JP2573195B2 JP2573195B2 JP50504686A JP50504686A JP2573195B2 JP 2573195 B2 JP2573195 B2 JP 2573195B2 JP 50504686 A JP50504686 A JP 50504686A JP 50504686 A JP50504686 A JP 50504686A JP 2573195 B2 JP2573195 B2 JP 2573195B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として優れた作用を有する環状アミン
誘導体に関する。
誘導体に関する。
従来の技術 脳血管障害を薬物で治療する試みは種々なされてい
る。例えば脳血管拡張剤、脳代謝は賦活剤などが使用さ
れてはいるが、根本的に有効とされる薬剤は今のところ
存在しない。特に脳血管障害に伴う諸症状のうち、脳血
管性痴呆、知的機能障害などには有効な薬剤が存在しな
いのが現状である。
る。例えば脳血管拡張剤、脳代謝は賦活剤などが使用さ
れてはいるが、根本的に有効とされる薬剤は今のところ
存在しない。特に脳血管障害に伴う諸症状のうち、脳血
管性痴呆、知的機能障害などには有効な薬剤が存在しな
いのが現状である。
本発明の目的 上記のような実情に鑑み、本発明者等は長期間にわた
って、新規な脳血管障害に伴う諸症状、特に精神症状の
改善剤として有効な化合物について探索研究を重ねた結
果、優れた作用を有する化合物を見出し、本発明を完成
した。
って、新規な脳血管障害に伴う諸症状、特に精神症状の
改善剤として有効な化合物について探索研究を重ねた結
果、優れた作用を有する化合物を見出し、本発明を完成
した。
従って、本発明の目的は、脳卒中、脳出血、脳梗塞、
脳動脈硬化症などの脳血管障害、多発梗塞性痴呆に伴う
精神症状の改善剤として有効な環状アミン誘導体又はそ
の薬理的に許容できる塩を提供することであり、更に該
化合物又はその薬理的に許容できる塩の製造方法を提供
することであり、更にもう一つの目的は、該化合物又は
その薬理的に許容できる塩を有効成分とする医薬を提供
することである。
脳動脈硬化症などの脳血管障害、多発梗塞性痴呆に伴う
精神症状の改善剤として有効な環状アミン誘導体又はそ
の薬理的に許容できる塩を提供することであり、更に該
化合物又はその薬理的に許容できる塩の製造方法を提供
することであり、更にもう一つの目的は、該化合物又は
その薬理的に許容できる塩を有効成分とする医薬を提供
することである。
発明の構成及び効果 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される
環状アミン誘導体又はその薬理的に許容できる塩であ
る。
環状アミン誘導体又はその薬理的に許容できる塩であ
る。
〔式中Ａはピリジル基、チエニル基、置換もしくは無置
換のナフチル基、テトラリル基、キノリル基、ベンゾフ
ラニル基、キナゾリル基、ベンゾチエニル基、式 で示される基、又は式 で示させる基を意味する。
換のナフチル基、テトラリル基、キノリル基、ベンゾフ
ラニル基、キナゾリル基、ベンゾチエニル基、式 で示される基、又は式 で示させる基を意味する。
Ｘは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 で示すされる基又は式 で示される基を意味する。
ｎは０〜４の整数を意味する。
Ｚは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基を
意味する）で示される基、式 （式中Halはハロゲン原子を意味する）で示される基、
式＝CH−で示される基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、又は式 で示される基を意味する。
アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基を
意味する）で示される基、式 （式中Halはハロゲン原子を意味する）で示される基、
式＝CH−で示される基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、又は式 で示される基を意味する。
は、一重結合もしくは二重結合を意味する。
更に式 で表される基は、上記の構造式における３又は４の位置
で環と結合している。
で環と結合している。
Ｂはハロゲン、低級アルキル基、又は低級アルコキシ
基から選択された同一又は相異なる一つ又は二つの置換
基により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又
はナフチル基を意味する。〕 上記の定義において、Ｒ1,Bにみられる低級アルキル
基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好まし
い例は、メチル基、エチル基である。
基から選択された同一又は相異なる一つ又は二つの置換
基により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又
はナフチル基を意味する。〕 上記の定義において、Ｒ1,Bにみられる低級アルキル
基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好まし
い例は、メチル基、エチル基である。
また、Ｂにみられる低級アルコキシ基とは、上記の低
級アルキル基から誘導されたアルコキシ基を意味する
が、好適な例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基
などを挙げることができる。
級アルキル基から誘導されたアルコキシ基を意味する
が、好適な例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基
などを挙げることができる。
Ａの定義における「置換もしくは無置換のナフチル
基」の表現において、置換基としては、例えば上記に定
義した低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、塩素などのハロゲン原子、フェニ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基など
ヘテロ原子として窒素を含有している複素環基を挙げる
ことができる。これらの置換基は１〜３個置換されるこ
とができ、２個以上のときは、上記の置換基は同一でも
異なっていてもよい。
基」の表現において、置換基としては、例えば上記に定
義した低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、塩素などのハロゲン原子、フェニ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基など
ヘテロ原子として窒素を含有している複素環基を挙げる
ことができる。これらの置換基は１〜３個置換されるこ
とができ、２個以上のときは、上記の置換基は同一でも
異なっていてもよい。
Ｒ1の定義にみられるアシル基とは、脂肪族飽和カル
ボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸
又は複素環式カルボン酸のような有機酸の残基が挙げら
れるが、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロア
ロイル基などを挙げることができる。
ボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸
又は複素環式カルボン酸のような有機酸の残基が挙げら
れるが、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロア
ロイル基などを挙げることができる。
更にＲ1の定義中にみられるアリールアルキルとは、
置換又は無置換のフェニル基、ナフチル基などから誘導
されるアリールアルキル基をいう。代表的なものとして
は、ベンジル基、フェネチル基などを挙げることができ
る。上記の定義において置換基とは、例えば上記に定義
した低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、フッ
素、臭素、ヨウ素、塩素などのハロゲン原子などを挙げ
ることができる。
置換又は無置換のフェニル基、ナフチル基などから誘導
されるアリールアルキル基をいう。代表的なものとして
は、ベンジル基、フェネチル基などを挙げることができ
る。上記の定義において置換基とは、例えば上記に定義
した低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、フッ
素、臭素、ヨウ素、塩素などのハロゲン原子などを挙げ
ることができる。
また、ヘテロアリールアルキルとして代表的なものを
挙げれば、ピリジルアルキル（ピコリル基など）を挙げ
ることができる。
挙げれば、ピリジルアルキル（ピコリル基など）を挙げ
ることができる。
ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が
含まれる。
含まれる。
薬理的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩類であ
り、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。
り、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。
製造方法 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的
な方法について述べれば以下の通りである。
な方法について述べれば以下の通りである。
Ａ−ＸCH2 nHal （II） （式中、Halはハロゲンを示し、A,X,Z,B及びｎは前記の
意味を有する。式 で示される基の意味は前記と同様であり、上記の構造式
中３又は４の位置で結合している） 即ち、一般式（II）で示されるハロゲン化物と、一般
式（III）で示される化合物とを反応させて、目的物質
である化合物（Ｉ）を得ることができる。
意味を有する。式 で示される基の意味は前記と同様であり、上記の構造式
中３又は４の位置で結合している） 即ち、一般式（II）で示されるハロゲン化物と、一般
式（III）で示される化合物とを反応させて、目的物質
である化合物（Ｉ）を得ることができる。
この反応は、無溶媒或いは、例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミドの中から選
ばれた反応に関与しない有機溶媒中で常法により加熱
下、脱ハロゲン化水素反応を行う。この場合、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソー
ダの如き無機塩類、或いはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピリミジン、ジエチルアニリンの如き有機塩基類の
存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られ
る。
ノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミドの中から選
ばれた反応に関与しない有機溶媒中で常法により加熱
下、脱ハロゲン化水素反応を行う。この場合、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソー
ダの如き無機塩類、或いはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピリミジン、ジエチルアニリンの如き有機塩基類の
存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られ
る。
下記の薬理実験例により、本発明化合物は中枢神経系
に対する有用な薬理作用、特に顕著な虚血性脳血管障害
改善作用を有することが明らかであり、結局、脳卒中、
脳出血、脳梗塞、脳動脈硬化症、多発梗塞性痴呆など各
種痴呆症などの脳血管障害に伴う精神症状の改善・治療
・予防剤として有用である。
に対する有用な薬理作用、特に顕著な虚血性脳血管障害
改善作用を有することが明らかであり、結局、脳卒中、
脳出血、脳梗塞、脳動脈硬化症、多発梗塞性痴呆など各
種痴呆症などの脳血管障害に伴う精神症状の改善・治療
・予防剤として有用である。
更に、本発明化合物は、ラットによる毒性試験の結
果、安全性が高いことが判明しており、この意味でも本
発明の価値は高い。
果、安全性が高いことが判明しており、この意味でも本
発明の価値は高い。
即ち、本発明化合物の代表化合物（下記実施例１〜1
1）について、常法により毒性試験を行った結果、LD50
値はラット（経口）で2,000〜4,000mg/kgであった。
1）について、常法により毒性試験を行った結果、LD50
値はラット（経口）で2,000〜4,000mg/kgであった。
本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましく
は約１〜100mgであり、これを通常１日１〜４回にわけ
て投与する。
経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましく
は約１〜100mgであり、これを通常１日１〜４回にわけ
て投与する。
本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、溶剤、カ
プセル剤などの剤型とする。
における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、溶剤、カ
プセル剤などの剤型とする。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。
懸濁化剤としての例を挙げるれば、例えばメチルセル
ロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレートなどを挙げることができる。
ロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。
次に本発明の代表的化合物を実施例として掲げるが、
その目的とするところは、本発明の理解を助けるためで
あって、本発明の範囲がこれらのみに限定されることが
ないことはいうまでもない。
その目的とするところは、本発明の理解を助けるためで
あって、本発明の範囲がこれらのみに限定されることが
ないことはいうまでもない。
実施例１ ２−｛２−〔４−（ｐ−フロロベンジル）ピペリジニ
ル〕エチル｝ナフタレン塩酸塩 １−クロロ−２−（２−ナフチル）エタン1.05g、４
−（ｐ−フロロベンジル）ピペリジン1.09g、ヨウ化カ
リウム0.2g、炭酸水素ナトリウム、1.4gをｎ−ブタノー
ル溶媒中で５時間還流した。その後溶媒を濾去して新た
にクロロホルム100mlを加え、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムで精
製し、常法に従い塩酸塩とした。
ル〕エチル｝ナフタレン塩酸塩 １−クロロ−２−（２−ナフチル）エタン1.05g、４
−（ｐ−フロロベンジル）ピペリジン1.09g、ヨウ化カ
リウム0.2g、炭酸水素ナトリウム、1.4gをｎ−ブタノー
ル溶媒中で５時間還流した。その後溶媒を濾去して新た
にクロロホルム100mlを加え、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムで精
製し、常法に従い塩酸塩とした。
収量 0.45g 融点 244℃ 元素分析 C24N26NF・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.08 7.09 3.65 分析値（％） 75.30 7.32 7.34 実施例２ ２−（４−ベンジルピペリジニル）−２′−アセトナフ
トル塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン5g、４−ベンジル
ピペリジン3.5g、ヨウ化カリウム0.2g、炭酸水素ナトリ
ウム5gをブタノール溶媒中で４時間還流した。反応終了
後常法により処理して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムで精製した。これを塩酸塩にした後、クロロホルム、
エタノールより再結晶した。
トル塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン5g、４−ベンジル
ピペリジン3.5g、ヨウ化カリウム0.2g、炭酸水素ナトリ
ウム5gをブタノール溶媒中で４時間還流した。反応終了
後常法により処理して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムで精製した。これを塩酸塩にした後、クロロホルム、
エタノールより再結晶した。
収量 2.1g 融点 233〜235℃ 元素分析 C24H25NO・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 75.87 6.90 3.69 分析値（％） 75.67 6.71 3.49 実施例３ ２−〔４−ビス（４−フロロフェニル）メチレン−１−
ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ４−ビス（４−フロロフェニル）メチレンピペリジン
850mg、２−ブロモ−２′−アセトナフトン700mg、ヨウ
化カリウム20mg、炭酸水素ナトリウム760mgをｎ−ブタ
ノール溶媒中で３時間半還流した。反応終了後常法によ
り処理して得られた油状物をシリカゲルカラムで精製し
た。これを塩酸塩として目的物を510mg得た。
ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ４−ビス（４−フロロフェニル）メチレンピペリジン
850mg、２−ブロモ−２′−アセトナフトン700mg、ヨウ
化カリウム20mg、炭酸水素ナトリウム760mgをｎ−ブタ
ノール溶媒中で３時間半還流した。反応終了後常法によ
り処理して得られた油状物をシリカゲルカラムで精製し
た。これを塩酸塩として目的物を510mg得た。
融点 214〜217℃ 元素分析 C30H25NOF2・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.54 5.35 2.86 分析値（％） 73.54 5.46 3.03 実施例４ １−〔３−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジニル〕−
２′−アセトナフトン塩酸塩 １−ブロモ−２′−アセトナフトン0.7g、３−（ｐ−
フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩0.7g、ヨウ化カリ
ウム0.05g、炭酸水素ナトリウム0.7gをｎ−ブタノール
溶媒中で２時間還流した。反応終了後常法により処理
し、得られた油状物をシリカゲルカラムにより精製し
た。これを塩酸塩とした。
２′−アセトナフトン塩酸塩 １−ブロモ−２′−アセトナフトン0.7g、３−（ｐ−
フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩0.7g、ヨウ化カリ
ウム0.05g、炭酸水素ナトリウム0.7gをｎ−ブタノール
溶媒中で２時間還流した。反応終了後常法により処理
し、得られた油状物をシリカゲルカラムにより精製し
た。これを塩酸塩とした。
収量 0.4g 融点 123〜127℃（分解） 元素分析 C24H22NO2F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.98 5.63 3.40 分析値（％） 69.76 5.51 3.18 実施例５ ２−〔４−（α−ベンジルオキシ−ｐ−フロロベンジ
ル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン1.1g、４−（α−
ベンジルオキシ−ｐ−フロロベンジル）−ピペリジン1.
2g、炭酸水素ナトリウム4.5gをエタノール溶媒中で3.5
時間還流した。反応終了後常法により処理し、得られた
油状物をシリカカゲルカラムにより精製した。これを塩
酸塩とし、酢酸エチル−メタノールより再結晶した。
ル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン1.1g、４−（α−
ベンジルオキシ−ｐ−フロロベンジル）−ピペリジン1.
2g、炭酸水素ナトリウム4.5gをエタノール溶媒中で3.5
時間還流した。反応終了後常法により処理し、得られた
油状物をシリカカゲルカラムにより精製した。これを塩
酸塩とし、酢酸エチル−メタノールより再結晶した。
収量 0.6g 融点 115〜120℃ 元素分析 C31H30NO2F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 76.76 6.44 2.89 分析値（％） 76.59 6.21 2.68 実施例６ ２−〔４−（α−アセトキシ−ｐ−フロロベンジル）ピ
ペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン5.4g、４−（α−
ハイドロキシ−ｐ−フロロベンジル）ピペリジン4.6g、
炭酸水素ナトリウム10gをエタノール溶媒中で2.5時間還
流した。反応終了後常法により処理し、得られた油状物
をシリカゲルカラムにより精製し、２−〔４−（α−ハ
イドロキシ−ｐ−フロロベンジル）ピペリジニル〕−
２′−アセトナフトン5gを得た。この内1gをとり無水酢
酸1.0g、ジメチルアミノピリジン0.1gをピリジン溶媒中
５時間室温で撹拌した。反応終了後常法により処理し、
得られた油状物をシリカゲルカラムにより精製し、次い
で塩酸塩として、酢酸エチルとメタノールより再結晶し
た。
ペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン5.4g、４−（α−
ハイドロキシ−ｐ−フロロベンジル）ピペリジン4.6g、
炭酸水素ナトリウム10gをエタノール溶媒中で2.5時間還
流した。反応終了後常法により処理し、得られた油状物
をシリカゲルカラムにより精製し、２−〔４−（α−ハ
イドロキシ−ｐ−フロロベンジル）ピペリジニル〕−
２′−アセトナフトン5gを得た。この内1gをとり無水酢
酸1.0g、ジメチルアミノピリジン0.1gをピリジン溶媒中
５時間室温で撹拌した。反応終了後常法により処理し、
得られた油状物をシリカゲルカラムにより精製し、次い
で塩酸塩として、酢酸エチルとメタノールより再結晶し
た。
収量 1.0g 融点 148〜152℃ 元素分析 C26H26NO3F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.49 5.97 3.07 分析値（％） 68.24 5.88 3.12 実施例７ ４−（４−ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジニル−6,7
−ジメトキシイソキノリン塩酸塩 ４−クロロメチル−6,7−ジメトキシイソキノリン70m
gをジメチルスルホキサイド10mlに溶解し、トリエチル
アミン1ml,4−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジン140
mgを加え、１時間、80℃で加熱した。反応混合物を酢酸
エチルに溶解し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラムで精製した後塩酸塩とした。
−ジメトキシイソキノリン塩酸塩 ４−クロロメチル−6,7−ジメトキシイソキノリン70m
gをジメチルスルホキサイド10mlに溶解し、トリエチル
アミン1ml,4−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジン140
mgを加え、１時間、80℃で加熱した。反応混合物を酢酸
エチルに溶解し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラムで精製した後塩酸塩とした。
収量 80mg 融点 185〜190℃ 元素分析 C24H25N2O3F・2HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 59.88 5.65 5.82 分析値（％） 59.78 5.61 5.80 実施例８ ４−｛２−〔４−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジニ
ル〕エチル｝キナゾリン塩酸塩 ４−メチルキナゾリン2gをエタノール20mlに溶解し、
４−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩3.4g、
37％ホルマリン1.9mlを加え、３日間室温で撹拌した。
白色析出物を濾取し、エタノールで洗浄後目的物を得
た。
ル〕エチル｝キナゾリン塩酸塩 ４−メチルキナゾリン2gをエタノール20mlに溶解し、
４−（ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩3.4g、
37％ホルマリン1.9mlを加え、３日間室温で撹拌した。
白色析出物を濾取し、エタノールで洗浄後目的物を得
た。
収量 4.4g 融点 135〜140℃ 元素分析 C22H22N3OF・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.08 5.79 10.51 分析値（％） 66.02 5.65 10.44 実施例９ １−（２−ナフチル）−１−〔４−（ｐ−フロロベンゾ
イル）ピペリジニル〕−２−ジエチルアミノエタン塩酸
塩 １−（２−ナフチル）−２−ジエチルアミノエタノー
ル1.4gをジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミ
ン2.4ml、メタンスルホニルクロライド0.9mlを氷冷下加
え、４時間30分室温で撹拌した。反応混合物に４−（ｐ
−フロロベンゾイル）ピペリジン1.2gをジオキサン25ml
に溶解して加え、２時間還流した。反応終了後シリカゲ
ルカラムで精製し、次いで塩酸塩とした。
イル）ピペリジニル〕−２−ジエチルアミノエタン塩酸
塩 １−（２−ナフチル）−２−ジエチルアミノエタノー
ル1.4gをジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミ
ン2.4ml、メタンスルホニルクロライド0.9mlを氷冷下加
え、４時間30分室温で撹拌した。反応混合物に４−（ｐ
−フロロベンゾイル）ピペリジン1.2gをジオキサン25ml
に溶解して加え、２時間還流した。反応終了後シリカゲ
ルカラムで精製し、次いで塩酸塩とした。
収量 1.9g 融点 140〜145℃ 元素分析 C28H33N2OF・2HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.52 6.97 5.54 分析値（％） 66.57 6.81 5.38 実施例10 ２−〔４−（α−サクシニイミド−ｐ−フロロベンジ
ル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ４−（α−サクシニイミド−ｐ−フロロベンジル）ピ
ペリジン470mgをエタノール40mlに溶解し、２−ブロモ
−２′−アセトナフトン410mg、炭酸水素ナトリウム420
mgを加え、30分間還流した。反応終了後常法により処理
した後、シリカゲルカラムで精製し、次いで塩酸塩とし
た。
ル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフトン塩酸塩 ４−（α−サクシニイミド−ｐ−フロロベンジル）ピ
ペリジン470mgをエタノール40mlに溶解し、２−ブロモ
−２′−アセトナフトン410mg、炭酸水素ナトリウム420
mgを加え、30分間還流した。反応終了後常法により処理
した後、シリカゲルカラムで精製し、次いで塩酸塩とし
た。
収量 400mg 融点 233〜237℃ 元素分析 C28H27N2O3F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 67.94 5.70 5.66 分析値（％） 68.13 5.56 5,47 実施例11 ２−〔４−ｐ−フロロベンゾイル）ピペリジニル〕−
２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン49.7g、４−ｐ−
フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩49.9g、ヨウ化カ
リウム0.5g、炭酸水素ナトリウム50.4gをエタノール500
mlに加え２時間還流した。溶媒を留去し、クロロホルム
を加えて水洗、乾燥し、クロロホルムを留去、カラム精
製（シリカゲル）することにより目的物の結晶を58.9g
得た。これを常法により塩酸塩にし再結晶することによ
り目的物の塩酸塩を得ることができた。
２′−アセトナフトン塩酸塩 ２−ブロモ−２′−アセトナフトン49.7g、４−ｐ−
フロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩49.9g、ヨウ化カ
リウム0.5g、炭酸水素ナトリウム50.4gをエタノール500
mlに加え２時間還流した。溶媒を留去し、クロロホルム
を加えて水洗、乾燥し、クロロホルムを留去、カラム精
製（シリカゲル）することにより目的物の結晶を58.9g
得た。これを常法により塩酸塩にし再結晶することによ
り目的物の塩酸塩を得ることができた。
融点 247〜248℃（分解） 元素分析 C24H22NO2F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.98 5.63 3.40 分析値（％） 69.81 5.51 3.36 実施例12〜57 上記実施例１〜11と同様にして、表１に示す各種化合
物を合成した。
物を合成した。
以下に本発明化合物の薬理実験例を示す。
実験例１ 虚血脳保護作用 ICRマウス（６〜８週令）を用い、ハロセン麻酔下に
両側頚動脈を露出し、結紮した。このように両側頚動脈
を結紮されたマウスはジャンピング、ローリング、痙攣
などのストローク（stroke）症状を呈し、24時間以内に
ほぼ全例死亡した。
両側頚動脈を露出し、結紮した。このように両側頚動脈
を結紮されたマウスはジャンピング、ローリング、痙攣
などのストローク（stroke）症状を呈し、24時間以内に
ほぼ全例死亡した。
本発明化合物を両側頚動脈を結紮する１時間前に経口
投与し、延命効果を虚血脳保護作用の指標として生存時
間（限度６時間）を観察した。なお化合物は５％アラビ
アゴム懸濁液とし、対照群には５％アラビアゴム溶液を
投与した。
投与し、延命効果を虚血脳保護作用の指標として生存時
間（限度６時間）を観察した。なお化合物は５％アラビ
アゴム懸濁液とし、対照群には５％アラビアゴム溶液を
投与した。
結果は表２に示した通りである。即ち、対照群の平均
生存時間は149.9分であったが、本発明化合物はそれぞ
れ延命効果を示した。
生存時間は149.9分であったが、本発明化合物はそれぞ
れ延命効果を示した。
実験例２ 虚血後学習障害改善作用 モンゴリアン・ジャービル（Mongolian gerbil）（17
〜21週令）を用い、無麻酔下で両側総頚動脈をスコビル
の鉗子でクリップし、５分後に再開通して短時間の虚血
を負荷した。再開通24時間後に動物を学習させ、更に24
時間後に記憶テストを行った。
〜21週令）を用い、無麻酔下で両側総頚動脈をスコビル
の鉗子でクリップし、５分後に再開通して短時間の虚血
を負荷した。再開通24時間後に動物を学習させ、更に24
時間後に記憶テストを行った。
学習・記憶の検定法としてJarvik ＆ Kopp:Psycholog
ical Reports,21,221〜224（1967）に記載されている装
置を改良して用い、パッシブ・アボイダンス（Passive
avoidance）法で検討した。即ち、Ａ、B2つの部屋から
なる装置のＡ−部屋（明室）に動物を入れ、最初にＢ−
部屋（暗室）に入った時からＢ−部屋の床のグリッドに
５分間電流（A.C.1.6mA）を流し続けた。
ical Reports,21,221〜224（1967）に記載されている装
置を改良して用い、パッシブ・アボイダンス（Passive
avoidance）法で検討した。即ち、Ａ、B2つの部屋から
なる装置のＡ−部屋（明室）に動物を入れ、最初にＢ−
部屋（暗室）に入った時からＢ−部屋の床のグリッドに
５分間電流（A.C.1.6mA）を流し続けた。
翌日このように学習させた動物をＡ−部屋に入れて、
Ｂ−部屋に入るまでの時間（潜在時間）を測定した。こ
の潜在時間の上限は300秒とした。
Ｂ−部屋に入るまでの時間（潜在時間）を測定した。こ
の潜在時間の上限は300秒とした。
各化合物は５％アラビアゴム懸濁液として虚血負荷１
時間前に経口投与した。また対照群には５％アラビアゴ
ム溶液を投与した。
時間前に経口投与した。また対照群には５％アラビアゴ
ム溶液を投与した。
結果を表３に示した。正常（偽手術）群は平均246.5
秒の潜在時間を示したが、対照群では71.5秒に短縮し
た。即ち、５分虚血により学習・記憶障害を引き起こし
た。この対照群に対し本発明化合物の投与によりそれぞ
れ潜在時間の回復が認められた。即ち、虚血後の学習障
害を改善した。
秒の潜在時間を示したが、対照群では71.5秒に短縮し
た。即ち、５分虚血により学習・記憶障害を引き起こし
た。この対照群に対し本発明化合物の投与によりそれぞ
れ潜在時間の回復が認められた。即ち、虚血後の学習障
害を改善した。
実験例３ 虚血後細胞障害保護作用 モンゴリアン・ジャービル（Mongolian gelbil）の両
側頚動脈を閉塞し、５分間の脳虚血を負荷すると、海馬
のCAI領域の神経細胞の広汎な脱落が発生する（Kirino,
T.:Brain Res.,239,57〜69（1982））。
側頚動脈を閉塞し、５分間の脳虚血を負荷すると、海馬
のCAI領域の神経細胞の広汎な脱落が発生する（Kirino,
T.:Brain Res.,239,57〜69（1982））。
本発明化合物（対照群には５％アラビアゴム懸濁液）
を経口投与して１時間後に５分間の虚血を負荷し、１週
間後に４％中性ホルマリンで経心的に潅流固定し、パラ
フィン包埋して３μｍに薄切しヘマトキシリンエオシン
（hematoxylin-eosin）で染色し、光学顕微鏡で海馬CAI
領域の神経細胞の数を観察した。
を経口投与して１時間後に５分間の虚血を負荷し、１週
間後に４％中性ホルマリンで経心的に潅流固定し、パラ
フィン包埋して３μｍに薄切しヘマトキシリンエオシン
（hematoxylin-eosin）で染色し、光学顕微鏡で海馬CAI
領域の神経細胞の数を観察した。
結果を表４に示した。正常（偽手術）群の海馬CAI領
域の神経細胞密度は287個/mmであったのに対し、対照群
では21個/mmに減少した。即ち、５分虚血により著明な
細胞の脱落が認められた。これに対して本発明化合物の
投与により神経細胞密度は高くなり、細胞障害保護作用
が認められた。
域の神経細胞密度は287個/mmであったのに対し、対照群
では21個/mmに減少した。即ち、５分虚血により著明な
細胞の脱落が認められた。これに対して本発明化合物の
投与により神経細胞密度は高くなり、細胞障害保護作用
が認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ ２１１ ２１１ ２３９ ２３９ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ (72)発明者 日暮 邦造 茨城県筑波郡谷田部町春日４‐19‐13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 世永 雅弘 茨城県土浦市荒川沖110‐８ 湯原マン ション203 (72)発明者 金子 武稔 茨城県筑波郡谷田部町松代２‐17‐６- １ (72)発明者 中澤 隆弘 茨城県北相馬郡藤代町大字宮和田531- １‐810 (72)発明者 上野 正孝 茨城県筑波郡谷田部町二の宮２‐17‐10 パークサイド洞峰 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７‐23‐７ (56)参考文献 特開 昭49−110673（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−18477（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−37790（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−105665（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−93334（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−8786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−32540（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−67234（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−133993（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−82277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−149692（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−89660（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−53873（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−260063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−234065（ＪＰ，Ａ) 特公 昭50−22033（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭54−4693（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭６−15529（ＪＰ，Ｂ２) 欧州特許出願公開193875（ＥＰ，Ａ) 仏国特許出願公開2105119（ＦＲ，Ａ) Ｃｈｏｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．31，ｎｏ．６（1983），ｐｐ. 2006−2015 Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ，Ｓｃ ｉ．Ｈｕｎｇ．，ｖｏｌ．105，ｎｏ. ４（1980），ｐｐ．241−246
Claims (21)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ａはピリジル基、チエニル基、置換もしくは無
置換のナフチル基、テトラリル基、キノリル基、ベンゾ
フラニル基、キナゾリル基、ベンゾチエニル基、式 で示される基、又は式 で示される基を意味する。 Ｘは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 で示される基又は式 で示される基を意味する。 ｎは０〜４の整数を意味する。 Ｚは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基を
意味する）で示される基、式 （式中Halはハロゲン原子を意味する）で示される基、
式＝CH−で示される基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、又は式 で示される基を意味する。 は、一重結合もしくは二重結合を意味する。 更に式 で表される基は、上記の構造式における３又は４の位置
で環と結合している。 Ｂはハロゲン、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基
から選択された同一又は相異なる一つ又は二つの置換基
により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又は
ナフチル基を意味する。〕 で表される環状アミン誘導体又はその薬理的に許容でき
る塩。 - 【請求項２】Ａが置換もしくは無置換のナフチル基であ
る請求の範囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬
理的に許容できる塩。 - 【請求項３】Ａが置換もしくは無置換のナフチル基であ
り、Ｘが式 で示される基である請求の範囲第１項記載の環状アミン
誘導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項４】Ａが置換もしくは無置換のナフチル基であ
り、Ｘが式 で示される基であり、ｎ＝１である請求の範囲第１項記
載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項５】Ａが置換もしくは無置換のナフチル基であ
り、Ｘが式 で示される基であり、Ｚが式−CH2−で示される基であ
り、Ｂがハロゲンで置換されたフェニル基である請求の
範囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許
容できる塩。 - 【請求項６】Ａが置換もしくは無置換のナフチル基であ
り、Ｘが式−CH2−で示される基である請求の範囲第１
項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容できる
塩。 - 【請求項７】２−｛２−〔４−（ｐ−フロロベンジル）
ピペリジニル〕エチル｝ナフタレンである請求の範囲第
１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容でき
る塩。 - 【請求項８】２−（４−ベンジルピペリジニル）−２′
−アセトナフトンである請求の範囲第１項記載の環状ア
ミン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項９】２−〔４−ビス（４−フロロフェニル）メ
チレン−１−ピペリジニル〕−２′−アセトナフトンで
ある請求の範囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその
薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１０】１−〔３−（ｐ−フロロベンゾイル）ピ
ペリジニル〕−２′−アセトナフトンである請求の範囲
第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容で
きる塩。 - 【請求項１１】２−〔４−（α−ベンジルオキシ−ｐ−
フロロベンジル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフト
ンである請求の範囲第１項記載の環状アミン誘導体又は
その薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１２】２−〔４−（α−アセトキシ−ｐ−フロ
ロベンジル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフトンで
ある請求の範囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその
薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１３】４−（４−ｐ−フロロベンゾイル）ピペ
リジニル−6,7−ジメトキシイソキノリンである請求の
範囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許
容できる塩。 - 【請求項１４】４−｛２−〔４−（ｐ−フロロベンゾイ
ル）ピペリジニル〕エチル｝キナゾリンである請求の範
囲第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容
できる塩。 - 【請求項１５】１−（２−ナフチル）−１−〔４−（ｐ
−フロロベンゾイル）ピペリジニル〕−２−ジエチルア
ミノエタンである請求の範囲第１項記載の環状アミン誘
導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１６】２−〔４−（α−サクシニイミド−ｐ−
フロロベンジル）ピペリジニル〕−２′−アセトナフト
ンである請求の範囲第１項記載の環状アミン誘導体又は
その薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１７】２−〔４−（ｐ−フロロベンゾイル）ピ
ペリジニル〕−２′−アセトナフトンである請求の範囲
第１項記載の環状アミン誘導体又はその薬理的に許容で
きる塩。 - 【請求項１８】Ａがナフチル基であり、Ｘが式−CH2−
で示される基であり、ｎ＝１であり、 が４位でベンジル基である請求の範囲第１項記載の環状
アミン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項１９】Ａがナフチル基であり、Ｘが式 で示される基であり、ｎ＝１であり、 で示される基である請求の範囲第１項記載の環状アミン
誘導体又はその薬理的に許容できる塩。 - 【請求項２０】一般式 Ａ−ＸCH2 nHal （式中Halはハロゲン原子を意味し、Ａはピリジル基、
チエニル基、置換もしくは無置換のナフフチル基、テト
ラリル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、キナゾリル
基、ベンゾチエニル基、式 で示される基を意味する。 Ｘは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 で示される基又は式 で示される基を意味する。 ｎは０〜４の整数を意味する。） で示されるハロゲン化物を、 一般式 （式中Ｚは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基を
意味する）で示される基、式 （式中Halはハロゲン原子を意味する）で示される基、
式＝CH−で示される基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、又は式 で示される基を意味する。 は、一重結合もしくは二重結合を意味する。 更に式 で表される基は、上記の構造式における３又は４の位置
で環と結合している。 Ｂはハロゲン、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基
から選択された同一又は相異なる一つ又は二つの置換基
により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又は
ナフチル基を意味する。） で示される化合物と反応させ、 一般式 （式中、A,X,n,Z及びＢは前記の意味を有する） で示される環状アミン誘導体を得、必要により該化合物
をその薬理的に許容できる塩に転換させることを特徴と
する前記環状アミン誘導体又はその薬理的に許容できる
塩の製造方法。 - 【請求項２１】一般式 〔式中Ａはピリジル基、チエニル基、置換もしくは無置
換のナフチル基、テトラリル基、キノリル基、ベンゾフ
ラニル基、キナゾリル基、ベンゾチエニル基、式 で示される基、又は式 で示される基を意味する。 Ｘは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 で示される基又は式 で示される基を意味する。 ｎは０〜４の整数を意味する。 Ｚは式−CH2−で示される基、式 で示される基、式 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基を
意味する）で示される基、式 （式中Halはハロゲン原子を意味する）で示される基、
式＝CH−で示される基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、式 （式中、Halはハロゲン原子を意味する）で示される
基、又は式 で示される基を意味する。 は、一重結合もしくは二重結合を意味する。 更に式 で表される基は、上記の構造式における３又は４の位置
で環と結合している。 Ｂはハロゲン、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基
から選択された同一又は相異なる一つ又は二つの置換基
により置換されてもよい無置換又は置換フェニル基又は
ナフチル基を意味する。〕 で表される環状アミン誘導体又はその薬理的に許容でき
る塩を有効成分とする脳血管障害に伴う精神症状の改善
・治療・予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50504686A JP2573195B2 (ja) | 1986-09-30 | 1986-09-30 | 環状アミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50504686A JP2573195B2 (ja) | 1986-09-30 | 1986-09-30 | 環状アミン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2573195B2 true JP2573195B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=18527284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50504686A Expired - Fee Related JP2573195B2 (ja) | 1986-09-30 | 1986-09-30 | 環状アミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2573195B2 (ja) |
Citations (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2105119A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-28 | Synthelabo | Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol |
| JPS4861484A (ja) * | 1971-11-19 | 1973-08-28 | ||
| JPS4867234A (ja) * | 1971-12-15 | 1973-09-13 | ||
| JPS4932540A (ja) * | 1972-07-24 | 1974-03-25 | ||
| JPS4993334A (ja) * | 1972-12-07 | 1974-09-05 | ||
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