JPS61260063A - フエニルアルカノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジル）−１
−フェニルアルカノールＩＦＬ　その製造方法並びにそ
れらを治療に用いる方法に関するものである。

〔式中、艮は水素またはメチル、Ｒ１は非置換フェニル
、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、あるいは
２−１３−または４−位のいずれかの位置において、ハ
ロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４フルコキシ、ヒド
ロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルチオ、メチ
ルスルホニルまたはアミノスルホニルにより置換されて
いるフェニル、Ｒ２は非置換フェニル、２＊４ｅ６−ド
リメトキシフエニル、あるいは３−または４−位が弗素
、塩素、メチルまたはメトキシで置換されているフェニ
ルを表わす〕 で示される化合物またはその酸付加塩に関するものであ
る。

Ｒが水素である場合、式（Ｉｌの分子は１個の不整炭素
原子を含有していることになる。従って、これらは、純
粋な光学異性体形またはそれらの混合物形をとＯ辱る。

艮がメチル基である場合、式（１）の化合物は隣接する
２閲の不整炭素原子を含有していることになる。従って
、その各々が２個の光学異性体を含む２つのジアステレ
オマー形、即ちエリトロおよびトリオ形の化合物が存在
する。

本発明はこれらの鋪粋な形、並びにそれらの混合物を包
含するものである。

本発明化合物の構造と類似の構造の化合物は知られてい
る（ヨーロッパ特許出願ＮｕＯ１０９３１７記載）。

本発明はまた式（Ｉｌの化合物の製造方法であって、に 〔式中、Ｒ，Ｒ”　および、２は前記の式ＩＩ３で示さ
れる化合物に関する定義と同意義である〕で示される化
合物を酸、好ましくは塩酸またはギ酸で処理するか、あ
るいは（ｂ）、式（■］：〔式中、ＲおよびＲ１は式Ｉ
Ｉ）で示される化合物に関する定義と同意義である〕 で示される化合物と、式（■）： で示される化合物とを、高められた温度下において、エ
タノール等の適当な溶媒の存在下、好ましくは反応混合
物の還流温度で反応させ、次いで、所望により、式（【
）の化合物を別の式ｔＩ）の化合物に変換するか、塩基
形の式（Ｉｌの化合物を対応する塩に変換するか、ある
いは、塩を対応する塩基形の式Ｉ１１の化合物に変換す
ることからなる方法を提供するものである。

式Ｉｖ）の化合物は、以下のクロ＜にして製造すること
が好ましい。

式（■）： （式中、λおよびＲ１は前記の定義と同意義であり、Ｘ
は塩素原子または臭素原子を表す丁）で示されるハロゲ
ン化ケトンビまず式（■）：（式中、ＦＬ２は前記定義
に従う） で示されるジオキンラニルビベリジンとべ応させる。こ
の反応は溶媒中、塩基゛の存在下で行うことが好ましい
。この様にして得られた式σ）：で示されるアミ７ケト
ン分、例えば、ホウ水素化アルカリ金属を用いて還元し
、式＋Ｖｌで示されるアルコールを得る。艮がメチル基
であるとき、反応条件に応じて工ＩＪ　）口またはトレ
オ形の異性体を選択的に製造することができる。即ち、
酸、特に酢酸の存在下、工ＩＪ　）口異性体に富む混合
物が得られ、酸の非存在下でトレオ異性体に富む混合物
が得られる。次いで、例えばクロマトグラフィーにより
、これらの混合物を精製することができる。

出発物質のハロゲン化ケトン旧）は、ヨーロッパ特許出
願隘０１０９３１７等に記載の既卸の方法で得られる。

式凹１で示されるジオキソラニルピベリジンは、対応す
る４−ベンゾイルピペリジンを、例えば、ヨーロッパ特
許出願Ｎｕ００１３６１２および００７００５３、ある
いは米国特許上“４３３５１２７または独国特許出願？
’ｈ２６４６１２５に記載の方法と同様の方法でアセタ
ール化することにより、得られる。

エポキシド（Ｍ）は種々の方法で得られ、Ｒ−Ｈの場合
、対応するベンズアルデヒドから、例えば沃化トリメチ
ルスルホニウムと水酸化カリウムとを作用させることに
より、または、対応するα−ブロモアセトフェノンから
、ホウ水素化アルカリ金属、次いで水酸化カリウムを作
用させることにより、あるいは、Ｒ，−Ｈまたは０（３
の場合、対応する１−プロペン−１−イルベンゼンをメ
タ−クロロ過安息香酸で酸化することにより得られる。

エポキシド（■）が単一の光学異性体の形であるとき、
光学的に活性な最終化合物ＣＩ）が合成される。

式（〜１）ノ４−ベンゾイルピペリジンは、例えば、ダ
７．Ｆ＋　７　（Ｒ，Ｌ、Ｄｕｎｃａｎ）ら〔ジャーナ
／Ｌ／−オブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ・）１９７０．１３．１−６〕またはマ
ノーリイ〔Ｍａｎｏｕｒｙ）　（仏国追加特許出願ｆｆ
１２４０８２０２）によって記載された方法等により調
製される。

最後に、式ｆＩｌの化合物の分子同転換、例えば、Ｒ１
がベンジルオキシフェニル基である成田の化合物の脱ベ
ンジル化により、対応する式（Ｉｌのヒドロキシフェニ
ル化合物が、また、λ１がニトロフェニルである式［１
１の化合物の還元により、艮　がアミノフェニルである
式ＦＩＩの化合物が得られる。

同様の転換を、前駆体化合物についても行なうことがで
きる。

本発明化合物は抗−虚血外Φモ活性を示し、覚醒異常特
に、脳血管損傷２よび老人性脳硬化症に起因する攻２的
な行動異常の治療、並びに代謝性脳疾患および扁頭痛の
治療、さらには心血管および末梢血管の異常の治療、並
び）二押うつ状態の治療等を目的とする諸療法に用いら
れる。

従って、本発明は、本発明化合物および／またはその塩
を活性な要素とし、これらを投与するのに適したあらゆ
る賦形剤、特に経口または非経口投与に好適な賦形割分
−緒に含有する全ての医薬組成物を含むものである。

投与経路は経口であっても非経口経路であっても艮い。

毎日の投与量は、例えばヒト成人の場合、非経口的番こ
は１〜１００η、経口的蚤こは５〜５００りとすること
ができる。

以下に非制限的な実施例を挙げ、本発明の幾つかの化合
物の製造方法を詳細に述べる。化合物の化学構造は、元
素分析、並びにＩＲおよびＮＭ艮スペクトルによってｉ
認した。

実施例１２−Ｃ４−Ｃ４−フルオロベンソイル）−１−
ピペリジルコ−１−フェニルエタノール 容［２５０ｗどのエーレンマイヤーフラスコに、スチレ
ンオキシド２．４　ｇ（０，０２モル）、４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン塩Ｈ塩ｔ９ｇ（０，０２
モル）、炭酸カルシウム２．８ｇおよびエタノール５０
ｗ＋’を入れ、得られた混合物と３時間加熱還流する。

溶媒を除去し、残渣を水中にとり、エーテルで抽出する
。

有機相を合せて洗浄、乾燥、蒸留し、得られた結晶性生
成物をシリカゲル・カラムでクロマトグラフシ、クロロ
ホルム／メタノールの９６＋４混合物で溶離した。

この様に゛して精製した塩基をイ・ンプロビルアルコー
ル中０．ＩＮ塩酸溶液にとり、アルコールを留去し、残
留物をインプロピルアルコール中で再結晶した。

塩酸塩の融点＋２１８℃。

実施例２　２−Ｃ４−Ｃ４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル：］−１−（４−クロロフェニル）エタノ
ール ４−クロロスチレンオキシド５．８５　ｔｒ　（０，０
２５モル）　：’ｉａヨヒ４−、　（４−フルオロベン
ゾイルペリジン５．４ｇ（０．０２６モル）を無水エタ
ノール１００譚ｔに溶かし、この混合物を４時間加熱還
流する。

アルコールを減圧下に除き、得られた油状残留物をエー
テル中で砕くと結晶化する。結晶をとって液を切り、エ
ーテルを減圧下に留去し、固型残留物ｅエタノール中で
砕くことにより、生成物の第２の収穫物を得た。

実施例１のクロくにして塩酸塩を製造し、精製した。塩
酸塩の融点；２２１〜２２３℃。

実ｍ（１Ｍ３　　２−［４−（４−フルオロベンソイル
）−１−ピペリジル：ｌ−１−（３−メチルフェニル）
エタノール ３−メチルスチレンオキシド１．３４ｆ（０．０１モル
）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩
２，、ｉ３ｇ（０．０１モル）、炭酸カリウム１．４０
ｇおよびエタノール５０ｒｌｌを２５０ｙｉ’の丸底フ
ラスコ【こ入れた。

混合物を３時間加熱還流し、アルコールを留去して残留
物を水にとり、酢酸エチルで抽出した。

有機相を合わせ、洗浄して乾燥し、溶媒を除去した。油
状残留物は結晶化した。

この物をクロマトグラフィーで精製し、実施例１の如く
にしてその塩酸塩を調製した。ただし、最終的な再結晶
を、２−プロパツール／エタノール混合物中で行った。

塩酸塩の融点：２２６℃。

実施例４　　２−Ｃ４−や≠寓（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジル）−１−（４−メトキシフェニル
）エタノール ａ）２−１４−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニル）−１　
、　３−ジオキンラン−２−イル）−１−ピペリジルｌ
−１−（４−メトキシフェニル）エタノン ２−プロ％−１−（４−メトキシフェニル）エタノン４
．４　ｇ　（　０．０　２モル）、２−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−ピペリジル）−１　、３＝ジオ
キソラン塩酸塩５．７５ｆ（０．０２モル）、炭酸カリ
ウム２，７６ｆおよびアセトニトリル１００ｘｌの混合
物を４時間、加熱還流する。

溶媒を追い出し、残渣を水中にとり、アンモニア溶液で
希釈して酢酸エチルで抽出する。

有機相を合わせ洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残留物をクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム／メタノール（９９：１）混合物で溶離し
、精製した。

ｂ）２−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニル）−１．
３−ジオキンラン−２−イルツー１−ビヘリシル）−１
−（４−メトキシフェニル）エタノール 上で得た１１合物３ｇ（０．００７５モル）、ホウ水素
カリウム１．２１ｇ（０．０２２５モル）およびメタノ
ールｌｏｏｍ／の混合物を室温で２時間攪拌する。

溶媒２留去し、残留物を水と酢酸エチルの混合物中にと
り、有機相を分離、洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残
留物をエタノール中で再、結晶する。

融点＝１２０℃。

Ｃ）２−Ｃ４−Ｃ４−フルオロベンゾイル）−１−１＝
’へＩＪシル］−１−（４−メトキシフェニル）エタノ
ール 上で得た化合物１．５Ｚ（０．００３７モル）とが塩酸
５０ｍｌとの混合物を油浴上、１００℃で３０分間加熱
する。

この混合物を放冷し、希釈したアンモニア液でアルカリ
性にし、塩基を酢酸エチルで抽出する。

抽出液を洗浄、乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をク
ロマトグラフィー【：かけ、クロロホルム／メタノール
（９９：１）混合物で溶離し、精製する。

塩酸塩を調製するために、インプロヒ！レアルコール中
０．ＩＮ塩酸溶液の化学１論量分塩基に加える（塩基１
．３ｇに対し３６．３　ｗｌが対応する）。生成した塩
はすりつぶすことにより結晶化する。アルコールを留去
した後、生成物を２−プロパツール／エタノール混合物
中で再結晶する。塩酸塩の融点：２１８℃。

実施Ｎ５　２−［４−（４−フルオロペンソイル）−４
−ピペリジｌし）−１−（４−フルオロフェニル）−１
−７’ロバノール、エリトロ型１ｍ）２−（４＾（２−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキンラン−２
−イル〕−１−ピ／＜　ＩＪ　’）　ルｉ　−１−（４
−フルオロフェニル）−１−プロパノン ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロ
パノン９．２４ｆ（０，０４モル）、２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（４−ピペリジル）−１，３−ジオ
キンランｔｏ、０５ｚ（０，０４モル）およびＦ酸カリ
ウム５．５６ｆのアセトニトリル１５０ｇ？中混合物を
出発物質とし、実施例４ａと同様の条件下で反応させる
。

ｂ）２−１４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジオキソラン−２−イル］−４−ビ／＜　ＩＪ　シ
ルｌ　−１−（４−フルオロフェニル）−１＝プロパツ
ール 上で得た化合物１０ｇｆｇメタノール１５０ｇｔと酢酸
７５ｇ１の混合物苓こ溶かし、ホウ水素化カリウム６．
７ｇを少しづつ加える。この混合物を２時間攪拌し、−
夜装置する。

溶媒を留去し、残留物を氷＋希アンモニア溶液にとり、
塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄した後、乾燥し
溶媒を蒸発させることにより、結晶性生成物を残留物と
して得る。

０　２−１：　４−　（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
プロパツール、エリトロ型 上で得た化合物９ｇのＮ塩酸３００ｇ１中懸濁液を油浴
上、１００℃で４時間加熱する。塩酸塩が析出する。生
成物の液を切り、水、次いでエーテルにより、洗浄し、
乾燥してエタノール中で再結晶する。塩酸塩の融点：２
５０〜２５２℃。

実施例６　２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
プロパツール、トレオ型ａ）２−（４−（２−（４−フ
ルオロフェニル）−１、３−ジオキソラン−２−イル）
−１−ビヘリシルーＺ−（４−フルオロフェニル）−１
−プロパツール 実施例５ａで得たケトンｌｏｇをメタノール２００　ｉ
ｌ＆′−溶かし、ホウ水素化カリウム６．７２ｇを加え
、得られた混合物を室温で３時間攪拌する。

この混合物を一夜放置し、溶媒を留去した後、残留物を
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。

有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させた後、トレオ型が優勢
な混合物を集める。シリカゲル・クロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン／メタノール（９８二２）混合物で
溶出して純粋なトレオ型を得る。

ｂ）　　２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジル：ｌ−１−（２−フルオロフェニル）−１−
プロパノニル、トレオ型 方法は、実施例５Ｃと同様である。塩酸塩の融点：２４
５〜２４７℃。

’Ｊ施（ｍ７　２−（４−（４−フルオロベン／（ル）
−１−ピペリジル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−７’ロバノール、エリトロ型ａ）１−（４−ベン
ゾイルオキシフェニル）−２−（４−［２−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジオキンラン−２−イルツー
１−ピペリジニルＪ−１−プロパノン ２−クロロ−１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−
１−プロパノン１０．９９ｆ（０，０４モル）、２−（
４−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−
１，３−ジオキンラン１０．０５ｆ（０，０４モル）、
炭酸カリウム５．５２ｆおよびアセトニ）　ＩＪル１５
０ｇ？の混合物を４時間、加熱還流する。実施例４ａの
如くにして油状物質を得、これをそのま＼、以下の工程
に用いる。

ｂ）１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−２−（４
−［２−（４−フルオロフェニル）−１３−ジオキソラ
ン−２−イルツー１−ピペリジニル１−１−プロパツー
ル 上で得た油状物質１６ｇをメタノール１５０薯ｌと酢酸
５０ｉｌとの混液に溶かす。この溶液を水浴中で冷却し
、ホウ水素化カリウム１６ｆを少しづつ加える。

この混合物を２８ｖ間攪拌した後、溶媒を留去し、結晶
化した残留物２氷冷水中にとり、３Ｎアンモニア溶液を
ｐＨが８になるまで加え、次いで、酢酸エチル２５０１
Ｉｌを加える。

この混合物を３０分間攪拌した後、析出した沈殿の液を
切ってペンタンで洗浄し、乾燥する。融点；１４４〜１
４６℃。

Ｃ）！−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジルコ−１
−プロパツール、エリトロ型上で得た化合物２．５１を
ＩＮ塩酸１００ｇ／！：懸濁し、得られた混合物を１０
０℃で６時間加熱する。析出した塩酸塩を戸数し、水洗
してエタノール／メタノール混液中で再結晶する。融点
：２４２〜２４４℃。

ｄ）２−Ｃ４−Ｃ４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）　−１−７
’ロバノール、エリトロ型上で得た化合物５４Ｆ、バラ
ジニウム処理した活性炭（Ｐｄ／Ｃ）　　１　ｇ、ギ酸
１０ｇ？およびイソプロピルアルコール２００πｌの混
合物を８時間加熱還流する。

一過して触媒を分層し、メタノールで洗浄してρ液を蒸
発させる。

乾固した残留物を氷冷水にとり、　　ｐＨが８になるま
で３Ｎアンモニア溶液を加えた後、この混合物をクロロ
ホルムで抽出する。

デカンテーションし、洗浄して乾燥させた後、有機相を
蒸留して結晶性の白色残留物を得る。この様にして得ら
れた塩基４ｇに２−プロパツール中０．ＩＮ塩酸溶液ｌ
ｏｏｍ？を加え、得られた混合物を攪拌し、アルコール
を留去した後、エタノール中で塩酸塩を再結晶する。融
点＝２１２〜２１４℃。

実施例８　四−（−１−２−（４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジル）’−１−フェニルエタノー
ル （Ｒ１−Ｔ−１−フェニルオキシラン３．６　ｔ　（０
，０３モル）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩７．３　ｆ　（０，０３モル）、炭酸カリ
ウム８．３　ｔｒ　（０，０６モル）およびエタノール
２００ｇ／の混合物を５００ｇ１の丸底フラスコ中で２
時間加熱還流する。

次いで溶媒を留去し、残留物を水にとり、有機塩基をジ
クロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール（９
９，５１０，５）混液で溶層して精製し、イソプロピル
アルコール中０．ＩＮ塩酸溶液を加えて精製固型物の塩
酸塩を調製し、インプロピルアルコール中で再結晶する
。塩酸塩０．５％、ＣＨ３０Ｈ）。

実施例９（Ｓ）−汗Ｉ−２−Ｃ４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ビ々リジル〕−１−フェニルエタノール ｆｓ＋−（ト）−フェニルオキシラン３．２４　ｆ　（
０，０２７モル）、４−（４−フルオロベンゾイル）ヒ
ヘリジン・塩酸塩６．６２ｆ（０，０２７モル）、炭酸
カリウム７．５ｆ（０，０５５モル）およびエタノール
２５０ｇ／の混合物を５００ｇ１？の丸底フラスコ中で
、３時間加熱還流する。

次いで溶媒を留去し、残留物を水とジクロロメタンの混
合物中にとり、有機溶Ｆ＆を分層して水洗し、硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、溶ｔＪＸを追い出す。

残留物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／
メタノール（９９＋１）５ａ液で溶離して精製シ、イソ
プロピルアルコール中０．ＩＮ塩酸１１を加えて精製固
型物の塩酸塩を調製し、インプロピルアルコール中で再
結晶する。塩酸塩の融点：ｏ、ｓチ、ＣＨ３０Ｈ）。

実施例１０　１−（３−アセチルアミノフェニル）−２
−［”４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ル〕エタノール ａ）ｌ−（３−アセチルアミノフェニル）エタノン １−（３−アミノフェニル）エタノン３０ｇ（０，２２
モル）のトルエン２００ｚｌ中懸濁液に、冷時、無水酢
酸５０ｗ１を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌
した後、６０℃で１時間攪拌し、−夜装置する。析出し
た沈殿の液をのり、エーテル中で摩砕し、乾燥する。

ｂ）１−（３−アセチルアミノフェニル）−２−ブロモ
エタノン 上で得たケトン１７，７　ｘ　（０，１モル）、ピロリ
ドン・ハイドロトリフロマイ）’５４．５６　ｆ　（０
，１１モル）およびテトラヒドロフラン５００ｎｌの混
合物を加熱還流する。

不溶性生成物を戸別し、テトラヒドロフランで洗浄して
ｐ液を蒸発させ、油状残留物をジクロロメタン中にとり
、得られた溶液を水洗、乾燥した後、蒸発させる。油状
残留物をエーテル中で摩砕する。得られた結晶性生成物
を減圧下、室温で乾燥させる。融点１９８℃。

Ｃ）１−（５−アセチルアミノフェニル）−２−１４−
［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イルクー１−ピペリジル）エタノール 上で得た臭素化ケトン８．９ｆ（０，０３５モル〕、４
−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル〕ピペリジン８．７ｇ（０゜０３５モル
）おヨヒ炭酸カリウム７ｚ（０，０８モル）のエタノー
ル２００＋ｌ中混合物を室温で２時間反応させる。次に
、ホウ水素化カリウム１２ｇを加えた後、反応速度に好
都合な様、酢麿２０ｍ１を加え、５時間攪拌し続ける。

この混合物を蒸発させ、残留物を水と希アンモニア溶液
中にとり、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させ、残留物をクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（
９８：２）混合物で溶離する。

ｄ）１−（３−アセチルアミノフェニル）−２−４−［
”４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジルコ
エタノール 上で得た生成物２．４ｆ（０，００５６モル）をギ酸５
０ｚｌに溶かし、得られた溶液を１００℃で３時間加熱
する。次いでこの混合物を氷冷水中に入れｓ　ＰＨが８
以上になるまでアンモニア溶液を加え、有機塩基を酢酸
エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒分除き、生成物をジクロロメタン／メタノ
ール（９８１）混液で精製する。精製した生成物をペン
タン中で結晶化させる。遊離塩基の融点：１５８℃。

実施例１１　１−（３−アミノフェニル）−２−（４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジルコエタノ
ール ａ）　　２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタ
ノン 実施例１０ｂに記載の条件と同様の条件の下で１−（３
−ニトロフェニル）エタノンの臭素化を行う。

ｂ）２−１４−［２−（４−フルオロフェニル）−ｉ、
３−ジオキンラン−２−イル）−１−ピペリジルｌ−１
−（３−ニトロフェニル）エタノール 実施例１０Ｃに記載の条件と同様の条件の下で臭Ｘ化ケ
トンを４−［”２−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジオキンラン−２−イル］ヒベリジンと反応させる。

Ｃ）２−１４−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニル）−１，
３−ジオキンラン−１−イルクー１−ピペリジル）−１
−（３−アミノフェニル）エタノール 上で得た化合物６ｇ（０，０１４４モル）をメタノール
２００ｘ／中で、ラネーニッケル１ｇの存在下、水素圧
０．３５ＭＰａにおいて還元する。沖過して触媒を分離
した後、沖波を蒸発させて残留する固型物をそのまま次
工程蛋二用いる。

ｄ）１−（３−アミノフェニル）−２−（４−〔４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジルコエタノール 上で得り生成物６．３　ｇ　（０，０１６３％ル）２３
Ｎ塩酸１５０ゴに加え、得られた混合物を油浴上、１０
０℃で２時間加烈する。澄明な溶液を得、これを氷２０
０ｇに注ぎ、ＰＨが８以上になるまでアンモニア溶液を
加え、有機塩基を酢酸エチルで抽出する。

有機相を水洗し、乾燥して蒸発させ、残留物をクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール（９８８
２）混合物で溶離して精製する。

精製塩基１．３５ｇをエタノール２５ｍ１に溶かし、安
息香酸０．４８ｇを加える。ベンゾエート化合物は即座
に析出する。これを戸数し、インプロピルアルコール中
で再結晶する。

ベンゾエートの融点８１５０℃。

実施例１２　２−Ｃ４−Ｃ４−クロロベンゾイル）−１
−ピペリジル）−１轡（４−エチルフェニル）エタノー
ル ａ）　　２−ブロモー１−（４−エチルフェニル）エタ
ノン 実施例１０ｂに記載の条件と同様の条件の下で１−（４
−エチルフェニル）エタノンを臭素化する。

ｂ）２−（４−〔２”−Ｃ４−クロロフェニル）−１，
３−ジオキンラン−２−イルシー１−ピペリジル）−１
−（４−エチルフェニル）エタノール ４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソ
ラン−２−イルコピペリジン５．３４ｇ（０，０２モル
）、炭酸カリウム５．５２ｆ（０，０４モル）および上
で得た臭素化ケトン４．３５　ｆ　（０，０２モル）を
エタノール１５０ｇ／に入れ、得られた混合物を１時間
加熱還流する。水浴中で反応溶媒を冷却し、酢酸１Ｏｘ
ｔを加え、さらに、ホウ水素化カリウム１５ｇ￥：少し
づつ加える。この混合物を室温に戻した後、−夜放置す
る。

この混合物を蒸発させ、残留物を水とアンモニア溶液中
にとり、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗、乾
燥した後、蒸発させる。油状残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）混
合物で溶離して精製する。

Ｃ）２−Ｃ４−Ｃ４−クロロベンゾイル）−１−ピペリ
ジル：ｌ−１−（４−エチルフェニル）エタノール 上で辱た化合物５．８ｆ（０，０１４モル）を１００℃
において実施例１ｉｄに記載の条件と同様の条件下で、
３Ｎ塩酸によって３時間処理する。得られた溶液を蒸発
させ、塩酸塩をインプロピルアルコール７５ｍ？中で再
結晶する。塩酸塩の融点；２５２〜２５４℃。

実施例１３　２−（４−（４−クロロベンゾイル）−１
−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ
ツール、トレオ型 ａ）２−１４−Ｃ２−Ｃ４−クロロフェニル）−１瞭３
−ジオキンラン−２−イル）−１−ピペリジル）−１−
（４−フルオロフェニル）プロパノン ２−ブロモ−Ｘ−（４−フルオロフェニル）プロパノン
ｘ１．５ｇ（０，０５モル）を、実施例４ａ。

５ａおよびＩＯＣに記載の条件と同様の条件下において
、アセトニトリル２８０ｍｔ中、炭酸カルシウム１３．
９　ｔｒ　（０，１モル）の存在下で４−（２−（４−
クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルコ
ピペリジン１３．３８ｇ（０，０５モル）と反応させる
。

クロマトグラフィーで精製した後、油状物質を得る。

ｂ）２−１４−Ｃ２−Ｃ４−クロロフェニル）−１，３
−ジオキソラン−２−イルシー１−ピペリジル］−１−
（４−フルオロフェニル）プロパツール、トレオ型 上で得た油状物質８ｇ（０，０１９モル）をメタノール
３００ｍ１に溶かし、ホウ水素化カリウム１６ｇを少量
づつ加え、得られた混合物を２時間攪拌した後、−夜放
置する。

メタノールを追い出し、残留物を水中にとり、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥して溶媒を留去し
た後、残留物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン／メタノール（９９：１）混合物で溶離して精製す
る。

結晶性固型物質を得る。

Ｃ）２−［”４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペ
リジル）−１−（４−）゛ルオロフェニル）プロパツー
ル、トレオ型 上記化合物を実施例１ｉｄに記載の条件と類似の条件下
、３Ｎ塩酸で処理する。

得られた溶液を蒸発させ、塩酸塩をインプロピルアルコ
ールから再結晶する。塩酸塩の融点＝２４３〜２４８℃ 実施例１４　２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１
−ピペリジル）−１−（４＾フルオロフエニル）プロパ
ツール、エリトロ型 ａ）２−（４−（２−（４−りａｏフェニル）−１，３
−ジオキンラン−２−イルツー１−ピペリジルｌ−１−
（４−フルオロフェニル）プロパノ呵ル、エリトロ型 実施例１３＆で製造した油６ｇを、メタノール３００　
ｘｌと酢酸１５０ｇ？の混合物に溶解し、少量づつ硼水
素化カリウム１２ｆを加える。この混合物を更に２時間
攪拌した後、放置する。溶媒を留去し、水を加え％　ｐ
Ｈがアルカリ性になるまでアンモニアを加え、この混合
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄、乾燥して蒸
発させ、残留物をクロマトグラフィーで精製すると（ジ
クロロメタン／メタノール（９９：１）混合物で溶出す
る）、結晶固形物が得られる。

ｂ）２−Ｃ４−Ｃ４轡クロロベンゾイル）−１−ピペリ
ジル）−１−（４岬フルオロフエニル）プロパツール、
エリトロ型 上記の化合物を、実施例ｘｘｄｉニー記載した条件と類
似した条件下、３Ｎ塩酸で処理する。得られた溶液を蒸
発させ、塩酸塩をインプロピルアルコールから再結晶す
る。塩酸塩の融点：２４２℃実施例１５ 上記の方法と類似した方法で製造した本発明化合物の構
造と物性を、実施例１〜１４に記載した化合物と共に以
下の表１に示す。

本発明化合物を薬理実験１こかけた。活性は、ＣＤＩ系
マウスを使って図式法により求めた。腹腔的投与による
５０チ致死渣（ＬＤ５ｏ）は、大部分の化合物が１ＯＯ
ＮＩ／ｋｇ以上であった。

本発明の化合物を全脳虚血試験にかけた。虚血は、塩化
マグネシウムの急速な静脈注射によって引き起される心
拍停止による。

この試験では、「生存時間」、即ち、塩化マグネシウム
の注射から、各マウスの最後のｉ察し得る呼吸運動まで
の時間を測定した。この最後の呼吸運動は、中枢神経系
の機能の最後を示すものと考えられる。この呼吸停止は
、塩化マグネシウム注射の約１９秒後に起る。

雄性マウス（チャールス・リバーｃｏ１）を１群１０匹
にして試験した。試験前は自由に摂飼、張水させた。本
発明化合物を腹腔的投与してから１０分後から生存時間
を測定した。

本発明化合物を投与した１０匹のマウス群の生存時間と
、媒質だけを投与した１０匹のマウス群の生存時間との
差で実験結果を表わした。生存時間の変化と化合物の投
与量との比を半対数曲線上に図式的に記録した。

ハ して生存時間を３秒間増加させる投与量Ｃｑ１ｋｇ＞を
計算することができる。

生存時間が３秒増加することは、統計的に有意なもので
あり、かつ、再現性のあるものである。

本発明に係る化合物群のＥ　Ｄ　３　ｙはｏ、ｓ〜１４
ｑ／ｋｇ（腹腔円投与）であった。

次に、本発明化合物を、ラットの大脳皮質のセロトニン
作ｔｌ　（５−Ｆ（Ｔ２　）リセプターへのスピロペリ
ドール（５ｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ　）の結合の置換テ
ストにかけた。

このテストを行なうに当たり、ラットから脳を摘出し、
皮質を切開し、１１当たり５０ミリモルのトリス塩酸バ
ッファー（ｐ８７．４　）、１２０ミリモルの塩化ナト
リウムおよび５ミリモルの塩化カリウムを含んでいる混
合物５０容量中、０℃でホモジナイズした。均質化した
混合物を４０．０００×ｇで１０分間遠心し、ベレン、
トを回収し、同じ緩衝液混合物に懸濁して洗浄し、再度
ホモジナイズして遠心し、この操作をもう一度くり返し
た。

最後のベレットを、湿めった組織１０１Ｉｙ当たり同じ
緩衝液混合物１　ｗｌの割合で希釈してこの操作を終了
した。

次いで組織を、０．１％のアスコルビン酸と１０μモル
／ｅのバルギライン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ　）の存在下
、３７℃で５分間インキュベー１’　Ｌ、　次イテ０．
３ナノモル／ｅ濃にの［３Ｆ（］スビ。ベリドー２．（
比活性：２５．６キユリ一／ミリモル）と０．０００１
〜１００μモル／ｅの範囲の濃度の被験化合物の存在下
、３７℃で２０分間インキュベートした。

この液体１ｇｉ’をとり、減圧沖過し、フィルターを冷
緩衝液５ｍｌで２回洗浄して乾燥した。放射活性Ｅ、５
ｆ／ｅの２．５−ジフェニルオキサゾール（ｐｐｏ）お
よび０．１　ｔｒ　／　ｌの１１４−ビス（５−フェニ
ル−２−オキサシリル）ベンゼン（ＰＯＰＯＰ）の存在
下、トルエン中で測定した。゛本発明化合物の活性を評
価するため、置換する薬物の濃度に対する〔３Ｈ〕スピ
ロベリドールの特異的結合の阻害率［仰を曲線で表わし
た。特異的結合を５０多阻害する２１度、即ちＩ　Ｃｓ
　ｏを図式的に求めた。この特異的結合は、１００μモ
ル／ｌの５−ＨＴＩこよって示される結合と定義される
。

本発明化合物群のＩ　Ｃｓ　ｏ　　９度は０．０１〜３
．６μモル／ｅであった。

最後に、本発明化合物を、ラットの大脳皮質のα１リセ
プターへのプラゾシン（抗高血圧薬）の結合の置換テス
トにかけた。

ラットの大脳皮質を、３０容量のトリス塩酸緩衝液（５
０ミリモル／Ｅ％　ｐＨ７，５）中、３０秒間ホモジナ
イズし、４５．０ＯＯｘｒで１０分間遠心した。ベレッ
トをこの緩衝液に再懸濁してホモジナイズし、同じ条件
下で更に遠心した。

最後に、この膜を同じ緩衝液１００容量に懸濁し、１π
ｌ当たつ湿めった組織ｌＯりの濃度（１πｌ当たりタン
パク質０．５５に相当）の最終品を得た。

この懸ＦＩ６液１ｍｌを、０．５ナノモル／ｌの［３Ｈ
］プラゾシン（比活性：２５．４キューリー／ミリモル
）と０．０００１〜１００μモル／ｌの範囲の濃度の被
験化合物の存在下、２５℃で３０分間インキュベートし
た。

インキュベートした後、各混合物０．４５ｘｌを緩衝液
３　ｍｌで希釈し、素早く沖過し、残渣を冷緩衝液５　
ｗｌで２回洗浄した。フィルターを乾燥し、シンチレー
ション分光計で放射活性を測定した。各化合物毎に、そ
の置換する化合物の濃度に対する［３　Ｈ）プラゾシン
の結合の阻害率（％］を曲線で表わし、特異結合を５０
％阻害する化合物の濃度、即ちＩ（：ｓ□濃度を図式か
ら求めた。この特異的結合は、１０μモル／ｌのフエン
トラミンの存在下で示される結合と定義される。

本発明化合物のＩＣ５０１１度は０．００１−１０μモ
ル／ｅである。

以上の薬理実験の結果、本発明化合物は抗虚血活性を有
し、覚醒障害の治療、特に脳血管障害および老人医学に
於ける脳硬化症に起因する行動障害の治療に、更にまた
、代謝性脳障害および片頭痛、心臓並びに末梢血管障害
、および抑うつ状態の治療に有用である。

従って本発明はまた、特に経口または非経口投与に適し
た賦形剤と共に、本発明化合物（塩を含む）を活性成分
として含有する全ゆる医薬製剤を提供するものである。

投与経路は経口、非経口投与のいずれであってもよい。

１日の投与量は、非経口投与の場合１〜１００ダ、経口
投与の場合５〜５００１１ｇとすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素またはメチル、Ｒ＾１は非置換フェニ
   ル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、あるい
   は２−、３−または４−位のいずれかの位置において、
   ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メ
   チルチオ、メチルスルホニルまたはアミノスルホニルに
   より置換されているフェニル、Ｒ＾２は非置換フェニル
   、２，４，６−トリメトキシフェニル、あるいは３−ま
   たは４−位が弗素、塩素、メチルまたはメトキシで置換
   されているフェニルを表わす〕 で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒ＾１がハロゲノフェニルまたはアルキルフェニル
   、Ｒ＾２がフルオロフェニルである第１項に記載の化合
   物。 ３、薬学的に許容し得る酸との酸付加塩の形の第１項に
   記載の化合物。 ４、純粋な光学異性体の形の第１項〜第３項のいずれか
   に記載の化合物。 ５、第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物の製造方
   法であって、（ａ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の場合と
   同意義である〕 で示される化合物を酸で処理するか、または、（ｂ）式
   （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾およびＲ＾１は式（ I ）の場合と同意義
   である〕 で示される化合物を式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の場合と
   同意義である〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた式
   （ I ）の化合物をその他の式（ I ）の化合物に変換す
   るか、式（ I ）で示される塩基を相当する塩に変換す
   るか、式（ I ）の化合物の塩を相当する式（ I ）の塩
   基に変換することを特徴とする方法。 ６、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは塩素または臭素であり、ＲおよびＲ＾１は
   式（ I ）の場合と同意義である〕 で示される化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２は式（ I ）の場合と同意義である〕で
   示される化合物と反応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の場合と
   同意義である〕 で示される化合物を製造し、所望により塩の形で、式（
   IV）の化合物を還元することにより式（Ｖ）の化合物を
   得ることからなる第５項に記載の方法。 ７、ハロゲン化ケトン（III）を、溶媒中、塩基の存在
   下でジオキソラニルピペリジン（III）と反応させる第
   ６項に記載の方法。 ８、式（IV）の化合物を硼水素化アルカリ金属により還
   元する第６項または第７項に記載の方法。 ９、酢酸の存在下で還元を行なう第８項に記載の方法。 １０、酸の非存在下で還元を行なう第８項に記載の方法
   。 １１、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾２は式（ I ）の場合と同意義である〕で
   示される４−ベンゾイルピペリジンを式（VI）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、ＲおよびＲ＾１は式（ I ）の場合と同意義で
   ある〕 で示されるエポキシドと反応させることを特徴とする第
   １項〜第４項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 １２、第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物と適当
   な賦形剤からなる医薬組成物。 １３、経口投与のための単位投与剤型または非経口投与
   のための溶液として提供される第１２項に記載の組成物
   。