JP2000154176A - 新規な４―置換ピペリジン - Google Patents
新規な４―置換ピペリジンInfo
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトのうつ病やその他の中枢神経系の疾患の
治療のための、新規のピペリジン化合物を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 である新規な４−置換ピペリジンである。式中、Ｒ1お
よびＲ2は、置換されていないアリール基、または単一
もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シ
アノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベ
ンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキ
ル、アミノアリール、もしくはカルボニルアミノで、置
換されたアリール基である。これらはラセミ混合物とし
て、および純粋な鏡像異性体として得られる。これらの
化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、セロト
ニンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害
し、抗うつ薬として有用である。これらの化合物のその
他期待される治療的応用は、神経性過食、強迫神経症、
飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐
怖症、および／または偏頭痛の予防または治療剤であ
る。
治療のための、新規のピペリジン化合物を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 である新規な４−置換ピペリジンである。式中、Ｒ1お
よびＲ2は、置換されていないアリール基、または単一
もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シ
アノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベ
ンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキ
ル、アミノアリール、もしくはカルボニルアミノで、置
換されたアリール基である。これらはラセミ混合物とし
て、および純粋な鏡像異性体として得られる。これらの
化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、セロト
ニンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害
し、抗うつ薬として有用である。これらの化合物のその
他期待される治療的応用は、神経性過食、強迫神経症、
飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐
怖症、および／または偏頭痛の予防または治療剤であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】ヒトのうつ病やその他の中枢
神経系の疾患の治療のための、セロトニン再吸収阻害剤
に関する。
神経系の疾患の治療のための、セロトニン再吸収阻害剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、選択的セロトニン再吸収阻害剤
（ＳＳＲＩｓ）、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔ
ｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、サ
ートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、およびパロキセ
チン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等が、うつ病やその他の
中枢神経系の疾患の治療のために使用され始めている。
それらは全て異なる化学構造を持ち、このことはそれら
の異なる代謝や薬物動態学的な特徴を説明するのに役立
っている。それらの抗うつ薬としての性能は、古典的な
三環系化合物の抗うつ薬と比較されるが、それらの利点
はより安全で薬剤耐性により優れていることである。
（ＳＳＲＩｓ）、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔ
ｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、サ
ートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、およびパロキセ
チン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等が、うつ病やその他の
中枢神経系の疾患の治療のために使用され始めている。
それらは全て異なる化学構造を持ち、このことはそれら
の異なる代謝や薬物動態学的な特徴を説明するのに役立
っている。それらの抗うつ薬としての性能は、古典的な
三環系化合物の抗うつ薬と比較されるが、それらの利点
はより安全で薬剤耐性により優れていることである。
【０００３】本発明は、アリールオキシ官能基を持ち、
かつニューロン輸送体への高い親和性のためにセロトニ
ンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害する
効力を持つ新規の４位置換ピペリジンに関するものであ
る。この特徴によって、本発明は、ヒトの治療において
増強した抗うつ薬への応用が期待される。これらの化合
物の他の有効な治療の応用は、神経性過食、飲酒癖、不
安、強迫神経症、パニック、痛み、月経前神経症、およ
び社会恐怖症の治療法であり、偏頭痛予防も同様であ
る。参考文献には、有効な抗うつ薬としてのアリールオ
キシ官能基を持つ、他のピペリジン誘導体も開示されて
いるが、そのピペリジンは３位を置換されていることか
ら、ここで請求しているものとは本質的に化学的性質が
異なる。例えば式１で表される３−［（２−メトキシフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（Ｍｅｌｌｏ
ｎｉ，Ｐ．、Ｃａｒｎｉｅｌ，Ｇ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏ
ｒｒｅ，Ａ．、Ｂｏｎｓｇｎａｌａｒｉ，Ａ．、Ｂｏｕ
ｎａｍｉｃｉ，Ｍ．、Ｐｏｚｚｉ，Ｏ．、Ｒｉｃｃｉａ
ｒｄｉ，Ｓ．、Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｃ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４年、３
号、２３５〜２４２頁：Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｄｅｌ
ｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｄｅ Ｍｕｎａｒｉ，Ｓ．、
Ｍｅｒｏｎｉ，Ｍ．、Ｔｏｎａｎｉ，Ｒ．、Ｇａｚｅｔ
ｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９８５
年、１１５号、１５９〜１６３頁）および式２で表され
る３−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
（ＦＲ２，０１０，６１５ＣＡ７３；６６４４２ｊ；Ｇ
Ｂ１，２０３，１４９ ＣＡ７３：１２０５０９ｂ）で
ある。
かつニューロン輸送体への高い親和性のためにセロトニ
ンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害する
効力を持つ新規の４位置換ピペリジンに関するものであ
る。この特徴によって、本発明は、ヒトの治療において
増強した抗うつ薬への応用が期待される。これらの化合
物の他の有効な治療の応用は、神経性過食、飲酒癖、不
安、強迫神経症、パニック、痛み、月経前神経症、およ
び社会恐怖症の治療法であり、偏頭痛予防も同様であ
る。参考文献には、有効な抗うつ薬としてのアリールオ
キシ官能基を持つ、他のピペリジン誘導体も開示されて
いるが、そのピペリジンは３位を置換されていることか
ら、ここで請求しているものとは本質的に化学的性質が
異なる。例えば式１で表される３−［（２−メトキシフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（Ｍｅｌｌｏ
ｎｉ，Ｐ．、Ｃａｒｎｉｅｌ，Ｇ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏ
ｒｒｅ，Ａ．、Ｂｏｎｓｇｎａｌａｒｉ，Ａ．、Ｂｏｕ
ｎａｍｉｃｉ，Ｍ．、Ｐｏｚｚｉ，Ｏ．、Ｒｉｃｃｉａ
ｒｄｉ，Ｓ．、Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｃ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４年、３
号、２３５〜２４２頁：Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｄｅｌ
ｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｄｅ Ｍｕｎａｒｉ，Ｓ．、
Ｍｅｒｏｎｉ，Ｍ．、Ｔｏｎａｎｉ，Ｒ．、Ｇａｚｅｔ
ｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９８５
年、１１５号、１５９〜１６３頁）および式２で表され
る３−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
（ＦＲ２，０１０，６１５ＣＡ７３；６６４４２ｊ；Ｇ
Ｂ１，２０３，１４９ ＣＡ７３：１２０５０９ｂ）で
ある。
【０００４】
【化２】
【０００５】これらの化合物において、ピペリジン環の
３位を置換することによって、追加のキラル中心が生じ
る。二つのキラル中心の存在により、ジアステレオ異性
体混合物を生じ、それらの化合物の調製が開示されてい
る。純粋な鏡像異性体の調製および／または単離はどの
ケースでも全く開示されていない。
３位を置換することによって、追加のキラル中心が生じ
る。二つのキラル中心の存在により、ジアステレオ異性
体混合物を生じ、それらの化合物の調製が開示されてい
る。純粋な鏡像異性体の調製および／または単離はどの
ケースでも全く開示されていない。
【０００６】しかしながら、本発明の化合物は、それら
が４位で置換されたピペリジン環を持つために、単一の
キラル中心を持つ。それらは式１および２の調製方法と
は異なる合成方法を用いて、ラセミ混合物および純粋な
鏡像異性体として調製された。
が４位で置換されたピペリジン環を持つために、単一の
キラル中心を持つ。それらは式１および２の調製方法と
は異なる合成方法を用いて、ラセミ混合物および純粋な
鏡像異性体として調製された。
【０００７】下記式３および４に示すように、アリール
オキシ官能基を持ち、４位が置換されているピペリジン
環を持つ他のピペリジン誘導体が、可能性のある抗うつ
薬として説明されている（特開平８−４０９９９号公報
他）。
オキシ官能基を持ち、４位が置換されているピペリジン
環を持つ他のピペリジン誘導体が、可能性のある抗うつ
薬として説明されている（特開平８−４０９９９号公報
他）。
【０００８】
【化３】
【０００９】このように、式３の化合物の場合、アリー
ルオキシ基は直接ピペリジン環に結合しており、一方で
式４の化合物の場合、アリールオキシ基は置換基を持た
ないメチレン基を介してピペリジン環に結合している。
ルオキシ基は直接ピペリジン環に結合しており、一方で
式４の化合物の場合、アリールオキシ基は置換基を持た
ないメチレン基を介してピペリジン環に結合している。
【００１０】本発明の化合物は、メチレン基を介してピ
ペリジン環に結合したアリールオキシ基を持ち、かつ全
ての場合において、該メチレン基の水素の一つが、置換
基を有するかまたは置換基を有しないアリール基によっ
て置換されている点で、これらの化合物と大きく異な
る。それゆえにこれらの化合物は、構造的に３および４
と異なり、それらの調製に用いる合成方法論も完全に異
なる。
ペリジン環に結合したアリールオキシ基を持ち、かつ全
ての場合において、該メチレン基の水素の一つが、置換
基を有するかまたは置換基を有しないアリール基によっ
て置換されている点で、これらの化合物と大きく異な
る。それゆえにこれらの化合物は、構造的に３および４
と異なり、それらの調製に用いる合成方法論も完全に異
なる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明の目的
は、上記の既知のピペリジン化合物に比べ、より安全
性、治療効果が高く、かつ薬剤耐性に優れた新規のピペ
リジン化合物を提供することである。
は、上記の既知のピペリジン化合物に比べ、より安全
性、治療効果が高く、かつ薬剤耐性に優れた新規のピペ
リジン化合物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記目的は、本発明の一
般式（Ｉ）：
般式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中、Ｒ1およびＲ2は、置換されていな
いアリール基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニト
ロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、もしく
はカルボニルアミノで、置換されたアリール基であ
る。）である４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬
的に許容できる塩により達成される。
いアリール基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニト
ロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、もしく
はカルボニルアミノで、置換されたアリール基であ
る。）である４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬
的に許容できる塩により達成される。
【００１５】本発明はまた、ラセミ混合物、および純粋
な鏡像異性体として得られるものである前記置換ピペリ
ジンである。
な鏡像異性体として得られるものである前記置換ピペリ
ジンである。
【００１６】さらに本発明は、ラセミ混合物または純粋
な鏡像異性体として得られる、４−（フェノキシフェニ
ル）メチル−ピペリジン、４−［（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−メ
トキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル
−ピペリジン、４−［（４−フルオロフェノキシ）（４
−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、４−
［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニ
ル）］メチル−ピペリジン、４−［（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４
−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）（４−フ
ルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、４−［フェノ
キシ（４−クロロフェニル）］ メチル−ピペリジン、
４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］ メチ
ル−ピペリジン、４−［（４−トリフルオロメトキシフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４
−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（３−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−ブロモフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチ
ル］オキシ−ベンズアミド、４−［（４−ニトロフェニ
ルオキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４
−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピ
ペリジン、４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（２−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−シアノフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−
クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４
−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（２−シアノフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（２−ビフェニ
ル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニ
ル）］メチル−ピペリジン、４−［（２−フルオロフェ
ノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロ
フェニル）］メチル−ピペリジン、４−［［（４−ビフ
ェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（３−イオドフェノキシ）フェ
ニル］メチル−ピペリジン、４−［（３，５−ジフルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（３−クロロ−４−シアノ
フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、４−［（３−クロロ−２−メチルフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−
ピペリジン、４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、および４−
［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジンである前記４−置換ピペリジン、ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
な鏡像異性体として得られる、４−（フェノキシフェニ
ル）メチル−ピペリジン、４−［（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−メ
トキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル
−ピペリジン、４−［（４−フルオロフェノキシ）（４
−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、４−
［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニ
ル）］メチル−ピペリジン、４−［（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４
−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）（４−フ
ルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、４−［フェノ
キシ（４−クロロフェニル）］ メチル−ピペリジン、
４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］ メチ
ル−ピペリジン、４−［（４−トリフルオロメトキシフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４
−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（３−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−ブロモフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチ
ル］オキシ−ベンズアミド、４−［（４−ニトロフェニ
ルオキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４
−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピ
ペリジン、４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（２−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−シアノフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−
クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４
−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（２−シアノフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（２−ビフェニ
ル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニ
ル）］メチル−ピペリジン、４−［（２−フルオロフェ
ノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロ
フェニル）］メチル−ピペリジン、４−［［（４−ビフ
ェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、４−［（３−イオドフェノキシ）フェ
ニル］メチル−ピペリジン、４−［（３，５−ジフルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（３−クロロ−４−シアノ
フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、４−［（３−クロロ−２−メチルフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−
ピペリジン、４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、および４−
［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジンである前記４−置換ピペリジン、ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１７】さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合
物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬で
ある。
物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬で
ある。
【００１８】さらに本発明は、中枢神経系疾患予防また
は治療剤である前記医薬である。
は治療剤である前記医薬である。
【００１９】さらに本発明は、うつ病、神経性過食、強
迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経
症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤である
前記医薬である。
迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経
症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤である
前記医薬である。
【００２０】さらに本発明は、抗うつ薬である前記医薬
である。
である。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明で開示した新規な４−置換
ピペリジンは、一般式（Ｉ）：
ピペリジンは、一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
【００２３】で表される。ここでＲ1およびＲ2は、非置
換アリール基、または単一または複数の、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコ
キシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノ
アルキル、アミノアリール、またはカルボニルアミノで
置換したアリール基である。
換アリール基、または単一または複数の、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコ
キシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノ
アルキル、アミノアリール、またはカルボニルアミノで
置換したアリール基である。
【００２４】一般式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を持
ち、ラセミ混合物として、および純粋な鏡像異性体とし
て調製される。本発明は一般式（Ｉ）の化合物の全ての
光学異性体、およびそれらのラセミ混合物を含む。本発
明はまた、これらの化合物と、例えば、塩酸、臭酸、硝
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、酢酸、フ
マル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタノスルホン酸等の有機酸との医薬的に許
容される塩を含む。
ち、ラセミ混合物として、および純粋な鏡像異性体とし
て調製される。本発明は一般式（Ｉ）の化合物の全ての
光学異性体、およびそれらのラセミ混合物を含む。本発
明はまた、これらの化合物と、例えば、塩酸、臭酸、硝
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、酢酸、フ
マル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタノスルホン酸等の有機酸との医薬的に許
容される塩を含む。
【００２５】一般式（Ｉ）のラセミ化合物は一般式（I
I）：
I）：
【００２６】
【化６】
【００２７】（式中、Ｒ1は、一般式（Ｉ）で開示され
ているように置換された、またはされていないアリール
基であり、かつＲ3は水素、またはＲ4であり、Ｒ4はア
ルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニル
またはｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物から開
始する周知の合成方法を用いて調製した。
ているように置換された、またはされていないアリール
基であり、かつＲ3は水素、またはＲ4であり、Ｒ4はア
ルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニル
またはｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物から開
始する周知の合成方法を用いて調製した。
【００２８】一般式（Ｉ）の化合物のアルキルアリール
エーテル基は、Ｒ2−ＯＨ（Ｒ2は、一般式（Ｉ）で開示
されているような置換された、またはされていないアリ
ール基である）で示されるフェノール、および一般式
（II）の化合物を用いたミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，Ｉ；Ｈ
ｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ、４２号、３３５項）により合成することができ
る。
エーテル基は、Ｒ2−ＯＨ（Ｒ2は、一般式（Ｉ）で開示
されているような置換された、またはされていないアリ
ール基である）で示されるフェノール、および一般式
（II）の化合物を用いたミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，Ｉ；Ｈ
ｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ、４２号、３３５項）により合成することができ
る。
【００２９】該アルキルアリールエーテル基はまた、上
記で定義した一般式（II）の化合物、およびＲ2−Ｆ
（Ｒ2は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、
ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、お
よびカルボニルアミノで単一置換、または複数置換され
たアリール基である。）で示されるフッ素化物誘導体を
用いた芳香族求核性置換反応によって調製できる。一般
式（II）の化合物は、一般式（III）：
記で定義した一般式（II）の化合物、およびＲ2−Ｆ
（Ｒ2は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、
ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、お
よびカルボニルアミノで単一置換、または複数置換され
たアリール基である。）で示されるフッ素化物誘導体を
用いた芳香族求核性置換反応によって調製できる。一般
式（II）の化合物は、一般式（III）：
【００３０】
【化７】
【００３１】（式中、Ｒ5はアセチル基、エトキシカル
ボニル基、およびＲ6はシアノ基またはカルボキシ基で
ある。）から開始して通常の合成方法を用いて調製され
る（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．
Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，
Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓ
ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０
年、１３（１）、１）。
ボニル基、およびＲ6はシアノ基またはカルボキシ基で
ある。）から開始して通常の合成方法を用いて調製され
る（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．
Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，
Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓ
ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０
年、１３（１）、１）。
【００３２】上記で定義した一般式（III）の化合物
は、一般式（IV）：
は、一般式（IV）：
【００３３】
【化８】
【００３４】（式中、ここでＲ1は、一般式（Ｉ）で説
明したように置換された、またはされていないアリール
基で、Ｒ7は水素、アセチル、またはＲ4で、Ｒ4はアル
コキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルお
よびｔ−ブトキシカルボニルである。）の化合物に変換
される。
明したように置換された、またはされていないアリール
基で、Ｒ7は水素、アセチル、またはＲ4で、Ｒ4はアル
コキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルお
よびｔ−ブトキシカルボニルである。）の化合物に変換
される。
【００３５】このような変換は、ａ）一般式（III）の
化合物（Ｒ5はアセチルまたはエトキシカルボニルであ
り、Ｒ6はカルボニルである）から得られる酸塩化物誘
導体と、ベンゼンまたは都合よく機能化されたそれらの
誘導体とのフリーデル−クラッツ反応（Ｄｕｎｃａｎ，
Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａ
ｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅ
ｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、
１）；またはｂ）都合よく機能化されたアリールハロゲ
ン化物から、一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチル、
エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル、
およびＲ6はシアノである）へのグリニャール反応性の
付加反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，
Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚ
ｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕ
ｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
７０年、１３（１）、１）の二つの反応型を用いて行わ
れる。上述の一般式（IV）の化合物の還元により、上記
で定義した一般式（II）のアルコールを得る。
化合物（Ｒ5はアセチルまたはエトキシカルボニルであ
り、Ｒ6はカルボニルである）から得られる酸塩化物誘
導体と、ベンゼンまたは都合よく機能化されたそれらの
誘導体とのフリーデル−クラッツ反応（Ｄｕｎｃａｎ，
Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａ
ｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅ
ｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、
１）；またはｂ）都合よく機能化されたアリールハロゲ
ン化物から、一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチル、
エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル、
およびＲ6はシアノである）へのグリニャール反応性の
付加反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，
Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚ
ｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕ
ｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
７０年、１３（１）、１）の二つの反応型を用いて行わ
れる。上述の一般式（IV）の化合物の還元により、上記
で定義した一般式（II）のアルコールを得る。
【００３６】一般式（Ｉ）のラセミ混合物を構成する鏡
像異性体は、ａ）キラル酸（ＤまたはＬ−ジベンゾイル
酒石酸、ＤまたはＬ−酒石酸、ＤまたはＬ−ジ−ｐ−ト
ルイル酒石酸およびＤまたはＬ−マンデル酸）で調製さ
れた、ジアステレオ異性体の塩のスプリット結晶化によ
る、対応するラセミ混合物の分割、およびｂ）鏡像異性
体選択的合成の二つの異なる経路によって得られる。後
者の場合、一般式（Ｉ）の鏡像異性体は、一般式（Ｉ）
のラセミ混合物で開示した方法と同様に、一般式（II）
のアルコールの鏡像異性体と、Ｒ2−ＯＨで示されるフ
ェノールまたはＲ2−Ｆで示されるフッ素化芳香族誘導
体の反応によって得られる。一般式（II）のアルコール
の鏡像異性体において、一般式（Ｉ）の化合物で定義し
たように、Ｒ1は置換されている、またはされていない
アリール基で、Ｒ3は水素またはＲ 4で、Ｒ4はアルコキ
シカルボニル基で、好ましくはエトキシカルボニルまた
はｔ−ブトキシカルボニルである。上記で定義した一般
式（II）のアルコールの鏡像異性体は、一般式（IV）の
化合物（Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したよう
に、置換されている、またはされていないアリール基
で、Ｒ7は、水素または上記で定義したＲ4である。）
（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈａｌｓｌｅｙ，Ｇ．
Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，
Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓ
ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０
年、１３（１）、１）の鏡像異性体選択的な反応によっ
て得られる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．、Ｔ
ｅｏｄｒｏｖｉｃ，Ａ．Ｖ．、Ｒａｎｇａｉｓｈｅｎｖ
ｉ，Ｍ．Ｖ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９２年、５７号、２３７９〜２３８６
頁）。
像異性体は、ａ）キラル酸（ＤまたはＬ−ジベンゾイル
酒石酸、ＤまたはＬ−酒石酸、ＤまたはＬ−ジ−ｐ−ト
ルイル酒石酸およびＤまたはＬ−マンデル酸）で調製さ
れた、ジアステレオ異性体の塩のスプリット結晶化によ
る、対応するラセミ混合物の分割、およびｂ）鏡像異性
体選択的合成の二つの異なる経路によって得られる。後
者の場合、一般式（Ｉ）の鏡像異性体は、一般式（Ｉ）
のラセミ混合物で開示した方法と同様に、一般式（II）
のアルコールの鏡像異性体と、Ｒ2−ＯＨで示されるフ
ェノールまたはＲ2−Ｆで示されるフッ素化芳香族誘導
体の反応によって得られる。一般式（II）のアルコール
の鏡像異性体において、一般式（Ｉ）の化合物で定義し
たように、Ｒ1は置換されている、またはされていない
アリール基で、Ｒ3は水素またはＲ 4で、Ｒ4はアルコキ
シカルボニル基で、好ましくはエトキシカルボニルまた
はｔ−ブトキシカルボニルである。上記で定義した一般
式（II）のアルコールの鏡像異性体は、一般式（IV）の
化合物（Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したよう
に、置換されている、またはされていないアリール基
で、Ｒ7は、水素または上記で定義したＲ4である。）
（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈａｌｓｌｅｙ，Ｇ．
Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，
Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓ
ｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０
年、１３（１）、１）の鏡像異性体選択的な反応によっ
て得られる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．、Ｔ
ｅｏｄｒｏｖｉｃ，Ａ．Ｖ．、Ｒａｎｇａｉｓｈｅｎｖ
ｉ，Ｍ．Ｖ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９２年、５７号、２３７９〜２３８６
頁）。
【００３７】以下の実施例は本発明の範囲を説明したも
のであり、しかしながら本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
のであり、しかしながら本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
【００３８】
【実施例】以下、本発明の実施例により具体的に説明す
る。
る。
【００３９】実施例１ （＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩 （＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、
１，１−ジメチル−エチルエステル（２．２５ｇ、７．
２７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル−ジフェニルホスフィン
（１．９０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、および４−トリフ
ルオロメトキシフェノール（１．３ｇ、７．４ｍｍｏ
ｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬ
に加えた溶液を、ジエチル−アザ−ジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）（１．１５ｍＬ）をＴＨＦ１０ｍＬに加え
た溶液で処理した。その反応混合物を２０℃で４〜６時
間撹拌し、濃縮した。その残留物をエチルエーテルに溶
解し、塩酸（１０％）と水酸化ナトリウム水溶液（５
％）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過
し、濃縮した。得られたオイル２．４ｇ（７１％）をジ
クロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸
（２．１ｍＬ）をジクロロメタン溶液１０ｍＬに加えた
溶液で処理した。２０℃で２０時間経過した後、これを
水酸化ナトリウム水溶液（５％）と飽和塩化ナトリウム
水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。１．３ｇ（７１％）の生成物を得て、こ
れを無水エーテル（６０ｍＬ）に懸濁し、フマル酸
（０．４２ｇ）で処理し、融点１３０〜１３４℃のフマ
ル酸塩１．０ｇを得た（収率６０％）。ＮＭＲ−1Ｈ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、４．３１ｐｐｍ（ｄ．Ｊ＝５．
９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示
し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、ＣＨＯＡｒの
炭素に対して７４．９ｐｐｍの特徴的なシグナルを示し
た。
ル）−２−（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩 （＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、
１，１−ジメチル−エチルエステル（２．２５ｇ、７．
２７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル−ジフェニルホスフィン
（１．９０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、および４−トリフ
ルオロメトキシフェノール（１．３ｇ、７．４ｍｍｏ
ｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬ
に加えた溶液を、ジエチル−アザ−ジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）（１．１５ｍＬ）をＴＨＦ１０ｍＬに加え
た溶液で処理した。その反応混合物を２０℃で４〜６時
間撹拌し、濃縮した。その残留物をエチルエーテルに溶
解し、塩酸（１０％）と水酸化ナトリウム水溶液（５
％）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過
し、濃縮した。得られたオイル２．４ｇ（７１％）をジ
クロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸
（２．１ｍＬ）をジクロロメタン溶液１０ｍＬに加えた
溶液で処理した。２０℃で２０時間経過した後、これを
水酸化ナトリウム水溶液（５％）と飽和塩化ナトリウム
水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。１．３ｇ（７１％）の生成物を得て、こ
れを無水エーテル（６０ｍＬ）に懸濁し、フマル酸
（０．４２ｇ）で処理し、融点１３０〜１３４℃のフマ
ル酸塩１．０ｇを得た（収率６０％）。ＮＭＲ−1Ｈ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、４．３１ｐｐｍ（ｄ．Ｊ＝５．
９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示
し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、ＣＨＯＡｒの
炭素に対して７４．９ｐｐｍの特徴的なシグナルを示し
た。
【００４０】実施例２ （＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−
フルオロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩 （＋／−）−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキ
シ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメ
チル−エチルエステル（１６．３３ｍｍｏｌ）、および
４−フルオロフェノール（１．９ｇ）の混合物をＴＨＦ
５０ｍＬに加えた溶液を、５．０ｇのトリフェニルホス
フィンで処理し、次にＴＨＦ１０ｍＬにＤＥＡＤ３．４
５ｍＬを加えた溶液に加えた。３時間後、その溶媒を蒸
留し、残留オイルをヘキサンで処理し、沈殿物を得て、
それをろ過した。そのろ過物を濃縮し、その残留物をジ
クロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン
３０ｍＬにトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた溶液で処理
した。１５時間後、普通にその反応を行い、塩酸塩をＴ
ＨＦ中で調製し、融点９０℃（ｄ）、アモルファスな、
わずかに吸湿性の淡紅色の固体３．６ｇとして目的物を
得た（収率７０％）。塩酸塩のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣ
ｌ3）は、４．７２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，Ｃ
ＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ
（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．１
ｐｐｍのシグナルを示した。ここで上記“ｄ”は、融解
中に分解すること（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を意
味し、以下同様に用いる。
フルオロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩 （＋／−）−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキ
シ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメ
チル−エチルエステル（１６．３３ｍｍｏｌ）、および
４−フルオロフェノール（１．９ｇ）の混合物をＴＨＦ
５０ｍＬに加えた溶液を、５．０ｇのトリフェニルホス
フィンで処理し、次にＴＨＦ１０ｍＬにＤＥＡＤ３．４
５ｍＬを加えた溶液に加えた。３時間後、その溶媒を蒸
留し、残留オイルをヘキサンで処理し、沈殿物を得て、
それをろ過した。そのろ過物を濃縮し、その残留物をジ
クロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン
３０ｍＬにトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた溶液で処理
した。１５時間後、普通にその反応を行い、塩酸塩をＴ
ＨＦ中で調製し、融点９０℃（ｄ）、アモルファスな、
わずかに吸湿性の淡紅色の固体３．６ｇとして目的物を
得た（収率７０％）。塩酸塩のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣ
ｌ3）は、４．７２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，Ｃ
ＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ
（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．１
ｐｐｍのシグナルを示した。ここで上記“ｄ”は、融解
中に分解すること（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を意
味し、以下同様に用いる。
【００４１】以下の化合物を同様にして調製した：（＋
／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロ
ロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩（収率５４
％、吸湿性）、（＋／−）−４−［（４−メトキシフェ
ノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、フマル酸塩（収率６０％、融点１３９〜１４２
℃）、（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収
率３６％、吸湿性）、（＋／−）−４−［（フェノキ
シ）（４−クロロフェノキシ）］メチル−ピペリジン、
塩酸塩（収率７２％、融点８０℃（ｄ））、（＋／−）
−４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩（収率７４％、融点７０℃
（ｄ））、および（＋／−）−４−［（４−トリフルオ
ロメトキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸
塩（収率５８％、融点７６℃（ｄ））。
／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロ
ロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩（収率５４
％、吸湿性）、（＋／−）−４−［（４−メトキシフェ
ノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、フマル酸塩（収率６０％、融点１３９〜１４２
℃）、（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収
率３６％、吸湿性）、（＋／−）−４−［（フェノキ
シ）（４−クロロフェノキシ）］メチル−ピペリジン、
塩酸塩（収率７２％、融点８０℃（ｄ））、（＋／−）
−４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩（収率７４％、融点７０℃
（ｄ））、および（＋／−）−４−［（４−トリフルオ
ロメトキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸
塩（収率５８％、融点７６℃（ｄ））。
【００４２】実施例３ （＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍＬ中に水素化
ナトリウム（１．９５ｇ，６０％ミネラルウォーター）
を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒド
ロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−
ジメチル−エチルエステル１３．８ｇ，４７ｍｍｏｌを
ＤＭＳＯ３６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カ
リウム（７．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）と、１，４−ジフル
オロベンゼン（６．１ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、そ
の反応混合物を固体がなくなり始めるまで８５℃に熱し
た。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エ
チルエステルで抽出した。
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍＬ中に水素化
ナトリウム（１．９５ｇ，６０％ミネラルウォーター）
を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒド
ロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−
ジメチル−エチルエステル１３．８ｇ，４７ｍｍｏｌを
ＤＭＳＯ３６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カ
リウム（７．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）と、１，４−ジフル
オロベンゼン（６．１ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、そ
の反応混合物を固体がなくなり始めるまで８５℃に熱し
た。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エ
チルエステルで抽出した。
【００４３】その有機層の蒸留残留物をメタノール（２
００ｍＬ）および塩酸（１０％，２００ｍＬ）で処理
し、１時間還流した。その生成物を通常の方法で分離
し、オイルを得た（９．６ｇ，収率７２％）。ＮＭＲ−
1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ
（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８５．０
ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水９０ｍＬ
中に濃硫酸１．８５ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が
１１８〜１２０℃（収率７５％）の固体として硫酸塩を
得た。
００ｍＬ）および塩酸（１０％，２００ｍＬ）で処理
し、１時間還流した。その生成物を通常の方法で分離
し、オイルを得た（９．６ｇ，収率７２％）。ＮＭＲ−
1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ
（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８５．０
ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水９０ｍＬ
中に濃硫酸１．８５ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が
１１８〜１２０℃（収率７５％）の固体として硫酸塩を
得た。
【００４４】実施例４ （＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ＤＭＳＯ６ｍＬ中に水素化ナトリウム（０．４０ｇ，６
０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）
−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリ
ジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル
２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌをＤＭＳＯ６ｍＬに加え
た溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，
８．４３ｍｍｏｌ）と、１，３−ジフルオロベンゼン
（１．０５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応
混合物を形がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次に
これを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエス
テルで抽出した。その有機層の蒸留残留物をメタノール
（３０ｍＬ）および塩酸（１０％，３０ｍＬ）で処理
し、１時間還流した。通常の反応実行プロセスにより、
２．１６ｇのコハク油を得た（収率８８％）。ＮＭＲ−
1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ
−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８
４．６ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水１
０ｍＬ中に濃硫酸０．２０ｍＬを加えた溶液で処理し、
融点が７２〜７６℃の固体として硫酸塩を得た。
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ＤＭＳＯ６ｍＬ中に水素化ナトリウム（０．４０ｇ，６
０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）
−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリ
ジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル
２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌをＤＭＳＯ６ｍＬに加え
た溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，
８．４３ｍｍｏｌ）と、１，３−ジフルオロベンゼン
（１．０５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応
混合物を形がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次に
これを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエス
テルで抽出した。その有機層の蒸留残留物をメタノール
（３０ｍＬ）および塩酸（１０％，３０ｍＬ）で処理
し、１時間還流した。通常の反応実行プロセスにより、
２．１６ｇのコハク油を得た（収率８８％）。ＮＭＲ−
1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ
−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８
４．６ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水１
０ｍＬ中に濃硫酸０．２０ｍＬを加えた溶液で処理し、
融点が７２〜７６℃の固体として硫酸塩を得た。
【００４５】以下の化合物を同様にして調製した：（＋
／−）−４−（フェノキシフェニル）メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率７３％、吸湿性）、（＋／−）−４−
［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩（収率８１％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融
点５８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（４−ブロモフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収
率７０％、融点９９〜１０３℃）、（＋／−）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］
メチル］オキシ−ベンズアミド、塩酸塩（収率７２％、
融点４５℃（潮解性））、（＋／−）−４−［（４−ニ
トロフェニロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩
酸塩（収率８０％、融点８０℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］
メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点１８６
℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（１−ナフチロキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、
融点１５２℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（２−フル
オロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸
塩（収率７２％、融点７６℃（ｄ））、（＋／−）−４
−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペ
リジン、塩酸塩（収率８０％、融点８２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率６０％、融点１
０１〜１０４℃）、（＋／−）−４−［（２−トリフル
オロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、硫酸塩（収率８０％、融点１１０℃（ｄ））、（＋
／−）−４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、シュウ酸塩（収率８０％、融点１０
５℃（ｄ））、（＋／−）−４−［［（２−ビフェニ
ル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩
（収率８４％、融点８４〜８７℃）、（＋／−）−４−
［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩（収率８２％、融点１３０℃
（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−ブロモフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５
％、融点９８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（４−イ
オドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸
塩（収率５７％、融点１０５℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、硫酸塩（収率３７％、融点１２７℃
（ｄ））、（＋／−）−４−［（３，５−ジフルオロフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収
率８６％、融点２０６〜２０８℃）、（＋／−）−４−
［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１２５
℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−クロロ−４−シ
アノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸
塩（収率７０％、融点１２５℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点１
０５℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−クロロ−２
−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
硫酸塩（収率８９％、融点１３０℃（ｄ））、（＋／
−）−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率９１％、融点１
０８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−メトキシ−
５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率６５％、融点２００〜２０３℃
（ｄ））、および（＋／−）−４−［（３−フルオロ−
５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率７６％、融点７０℃（ｄ））。
／−）−４−（フェノキシフェニル）メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率７３％、吸湿性）、（＋／−）−４−
［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩（収率８１％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融
点５８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（４−ブロモフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収
率７０％、融点９９〜１０３℃）、（＋／−）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］
メチル］オキシ−ベンズアミド、塩酸塩（収率７２％、
融点４５℃（潮解性））、（＋／−）−４−［（４−ニ
トロフェニロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩
酸塩（収率８０％、融点８０℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］
メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点１８６
℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（１−ナフチロキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、
融点１５２℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（２−フル
オロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸
塩（収率７２％、融点７６℃（ｄ））、（＋／−）−４
−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペ
リジン、塩酸塩（収率８０％、融点８２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率６０％、融点１
０１〜１０４℃）、（＋／−）−４−［（２−トリフル
オロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、硫酸塩（収率８０％、融点１１０℃（ｄ））、（＋
／−）−４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、シュウ酸塩（収率８０％、融点１０
５℃（ｄ））、（＋／−）−４−［［（２−ビフェニ
ル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩
（収率８４％、融点８４〜８７℃）、（＋／−）−４−
［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩（収率８２％、融点１３０℃
（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−ブロモフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５
％、融点９８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（４−イ
オドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸
塩（収率５７％、融点１０５℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、硫酸塩（収率３７％、融点１２７℃
（ｄ））、（＋／−）−４−［（３，５−ジフルオロフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収
率８６％、融点２０６〜２０８℃）、（＋／−）−４−
［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１２５
℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−クロロ−４−シ
アノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸
塩（収率７０％、融点１２５℃（ｄ））、（＋／−）−
４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点１
０５℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−クロロ−２
−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
硫酸塩（収率８９％、融点１３０℃（ｄ））、（＋／
−）−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率９１％、融点１
０８℃（ｄ））、（＋／−）−４−［（３−メトキシ−
５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率６５％、融点２００〜２０３℃
（ｄ））、および（＋／−）−４−［（３−フルオロ−
５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩（収率７６％、融点７０℃（ｄ））。
【００４６】実施例５ （＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジンの分割 Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸４．４５ｇを、エタノ
ール１７５ｍＬ（９６％）に（＋／−）−４−［（３−
フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。
白色固体が得られ（融点２１２℃（ｄ））、これを水酸
化ナトリウム水溶液（５％）で処理し、クロロホルムで
抽出し、左旋異性体を得た（９６％ｅｅ、融点５９〜６
２℃、［α］546−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣ
ｌ3）。ここで、上記“ｅｅ”は、鏡像体過剰率（ｅｎ
ａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）を意味し、以下
同様に用いる。
ル］メチル−ピペリジンの分割 Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸４．４５ｇを、エタノ
ール１７５ｍＬ（９６％）に（＋／−）−４−［（３−
フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。
白色固体が得られ（融点２１２℃（ｄ））、これを水酸
化ナトリウム水溶液（５％）で処理し、クロロホルムで
抽出し、左旋異性体を得た（９６％ｅｅ、融点５９〜６
２℃、［α］546−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣ
ｌ3）。ここで、上記“ｅｅ”は、鏡像体過剰率（ｅｎ
ａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）を意味し、以下
同様に用いる。
【００４７】得られたろ液を濃縮し、水酸化ナトリウム
水溶液（５％）およびクロロホルムで処理することで遊
離塩基を抽出した。得られた生成物を、エタノールに溶
解して、Ｄ−（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いて前述
の方法により処理した。白色固体が得られ（融点２０８
℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム（５％）水溶液で
処理し、クロロホルムで抽出し、右旋異性体を得た（９
８％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546＋１１．４，
ｃ＝０．６１８、ＣＨＣｌ3）。
水溶液（５％）およびクロロホルムで処理することで遊
離塩基を抽出した。得られた生成物を、エタノールに溶
解して、Ｄ−（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いて前述
の方法により処理した。白色固体が得られ（融点２０８
℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム（５％）水溶液で
処理し、クロロホルムで抽出し、右旋異性体を得た（９
８％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546＋１１．４，
ｃ＝０．６１８、ＣＨＣｌ3）。
【００４８】以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２
℃、［α］546 ＋１４，ｃ＝０．２５９、ＣＨＣ
ｌ3）、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００
〜１０２℃、［α］546 −１４，ｃ＝０．２３７、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 ＋１
７．８，ｃ＝０．５５６、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−
［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃
（ｄ）、［α］365 −１５．５，ｃ＝０．５０８、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（４−ブロモフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１２
９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 ＋５４，ｃ＝１．０
１２、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−［（４−ブロモフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９５％ｅｅ、
融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 −５４．
１，ｃ＝１．０４８、ＣＨＣｌ3）、（＋）−４−
［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、メタノ硫酸塩（９８％ｅｅ、融点２００〜２０２
℃（ｄ）、［α］365 ＋１４．６，ｃ＝０．６４６、
ＣＨＣｌ3）、（−）−４−［（３−クロロフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９
９％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365
−１３．６，ｃ＝０．６９０、ＣＨＣｌ3）、（＋）−
４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩（９５％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、
［α］436 ＋２６．５，ｃ＝０．６００、ＣＨＣ
ｌ3）、（−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェ
ニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点
７０℃（ｄ）、［α］365 −２７．１，ｃ＝０．６８
０、ＣＨＣｌ3）、（＋）−４−［（３，５−ジフルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９６％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 ＋１
９．４，ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−
［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル
−ピペリジン、硫酸塩（９８％ｅｅ、融点７８℃
（ｄ）、［α］436 −１９．８，ｃ＝０．７２４、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（３−フルオロフェノキ
シ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
塩酸塩（９６％ｅｅ、融点７５℃（ｄ）、［α］546
＋１５，ｃ＝０．１８３、ＣＨＣｌ3）、および（−）
−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフ
ェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５．４％ｅ
ｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］546−１６，ｃ＝０．１
７、ＣＨＣｌ3）。
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２
℃、［α］546 ＋１４，ｃ＝０．２５９、ＣＨＣ
ｌ3）、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００
〜１０２℃、［α］546 −１４，ｃ＝０．２３７、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 ＋１
７．８，ｃ＝０．５５６、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−
［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃
（ｄ）、［α］365 −１５．５，ｃ＝０．５０８、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（４−ブロモフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１２
９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 ＋５４，ｃ＝１．０
１２、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−［（４−ブロモフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９５％ｅｅ、
融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 −５４．
１，ｃ＝１．０４８、ＣＨＣｌ3）、（＋）−４−
［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、メタノ硫酸塩（９８％ｅｅ、融点２００〜２０２
℃（ｄ）、［α］365 ＋１４．６，ｃ＝０．６４６、
ＣＨＣｌ3）、（−）−４−［（３−クロロフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９
９％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365
−１３．６，ｃ＝０．６９０、ＣＨＣｌ3）、（＋）−
４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩（９５％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、
［α］436 ＋２６．５，ｃ＝０．６００、ＣＨＣ
ｌ3）、（−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェ
ニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点
７０℃（ｄ）、［α］365 −２７．１，ｃ＝０．６８
０、ＣＨＣｌ3）、（＋）−４−［（３，５−ジフルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９６％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 ＋１
９．４，ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ3）、（−）−４−
［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル
−ピペリジン、硫酸塩（９８％ｅｅ、融点７８℃
（ｄ）、［α］436 −１９．８，ｃ＝０．７２４、Ｃ
ＨＣｌ3）、（＋）−４−［（３−フルオロフェノキ
シ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
塩酸塩（９６％ｅｅ、融点７５℃（ｄ）、［α］546
＋１５，ｃ＝０．１８３、ＣＨＣｌ3）、および（−）
−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフ
ェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５．４％ｅ
ｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］546−１６，ｃ＝０．１
７、ＣＨＣｌ3）。
【００４９】実施例６ （＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン ４−ベンゾイル−ピペリジン２．０ｇ（１０．６ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ、乾燥）に、（＋）
−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−
ＤＩＰ−ＣＩ）６．８ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）を加え
て３〜４℃に冷却した溶液に添加した。７２時間反応
後、アセトアルデヒド２．０ｍＬ（３５．４６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウ
ム水溶液（６Ｎ）２４ｍＬ、ジクロロメタン、および飽
和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機
層を通常の方法で処理し、（＋）−α−フェニル−４−
ピペリジンメタノールを、融点６４〜６６℃、収率９０
％（８４％ｅｅ）である白色固体として得た。
メチル−ピペリジン ４−ベンゾイル−ピペリジン２．０ｇ（１０．６ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ、乾燥）に、（＋）
−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−
ＤＩＰ−ＣＩ）６．８ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）を加え
て３〜４℃に冷却した溶液に添加した。７２時間反応
後、アセトアルデヒド２．０ｍＬ（３５．４６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウ
ム水溶液（６Ｎ）２４ｍＬ、ジクロロメタン、および飽
和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機
層を通常の方法で処理し、（＋）−α−フェニル−４−
ピペリジンメタノールを、融点６４〜６６℃、収率９０
％（８４％ｅｅ）である白色固体として得た。
【００５０】アミノアルコール（＋）−α−フェニル−
４−ピペリジンメタノール１．８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）
をメタノール１０ｍＬに溶解した。その溶液を０℃に冷
却し、ジｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）
２．５ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、１０ｍＬのメ
タノールに滴下して添加した。その混合物を２４時間、
室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、
所望のアルコールを、わずかに着色したオイルとして得
た（収率９３％）。
４−ピペリジンメタノール１．８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）
をメタノール１０ｍＬに溶解した。その溶液を０℃に冷
却し、ジｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）
２．５ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、１０ｍＬのメ
タノールに滴下して添加した。その混合物を２４時間、
室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、
所望のアルコールを、わずかに着色したオイルとして得
た（収率９３％）。
【００５１】上記で調製したアルコール（２．７ｇ，
９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解し
て、水素化ナトリウム（６０％、０．６ｇ）をＤＭＳＯ
５ｍＬに懸濁した溶液に添加した。安息香酸カリウム
（１．５３ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジフ
ルオロベンゼン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を添
加し、その混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱し
た（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。
得られたオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸
（４０ｍＬ）の混合物で１時間環流した。一般的な方法
で生成物を分離し、（＋）−４−［（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率５４％
のオイルとして得た。０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の
このオイルを、Ｄ−ベンゾイル酒石酸のエタノール溶液
（９６％，３０ｍＬ）で処理し、沈殿物を得て、これを
ろ過した（融点１９８〜１９９℃）。そのアミノエーテ
ルを解離して、９６％ｅｅ、融点１０２〜１０４℃、お
よび［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１０５、ＣＨＣｌ3で
ある白色固体を得た。
９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解し
て、水素化ナトリウム（６０％、０．６ｇ）をＤＭＳＯ
５ｍＬに懸濁した溶液に添加した。安息香酸カリウム
（１．５３ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジフ
ルオロベンゼン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を添
加し、その混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱し
た（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。
得られたオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸
（４０ｍＬ）の混合物で１時間環流した。一般的な方法
で生成物を分離し、（＋）−４−［（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率５４％
のオイルとして得た。０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の
このオイルを、Ｄ−ベンゾイル酒石酸のエタノール溶液
（９６％，３０ｍＬ）で処理し、沈殿物を得て、これを
ろ過した（融点１９８〜１９９℃）。そのアミノエーテ
ルを解離して、９６％ｅｅ、融点１０２〜１０４℃、お
よび［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１０５、ＣＨＣｌ3で
ある白色固体を得た。
【００５２】以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点５５℃
（ｄ）、［α］436 ＋３６，ｃ＝０．０４５、エタノ
ール）、（−）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点６
５℃（ｄ）、［α］546 −１８０，ｃ＝０．０８０、
ＣＨＣｌ3）、および（＋）−４−［（２−フルオロフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９
７．６％ｅｅ、融点１０５℃（ｄ）、［α］546 ＋３
１，ｃ＝０．０８１、ＣＨＣｌ3）。
（＋）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点５５℃
（ｄ）、［α］436 ＋３６，ｃ＝０．０４５、エタノ
ール）、（−）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点６
５℃（ｄ）、［α］546 −１８０，ｃ＝０．０８０、
ＣＨＣｌ3）、および（＋）−４−［（２−フルオロフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９
７．６％ｅｅ、融点１０５℃（ｄ）、［α］546 ＋３
１，ｃ＝０．０８１、ＣＨＣｌ3）。
【００５３】実施例７ （−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン ４−ベンゾイル−ピペリジン（７．３５ｇ，３９．０５
ｍｍｏｌ）を、（−）−ＤＩＰ−ＣＩ２５ｇ（７８．１
２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ、乾燥）に
溶解し０〜２℃に冷却した溶液に添加した。
メチル−ピペリジン ４−ベンゾイル−ピペリジン（７．３５ｇ，３９．０５
ｍｍｏｌ）を、（−）−ＤＩＰ−ＣＩ２５ｇ（７８．１
２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ、乾燥）に
溶解し０〜２℃に冷却した溶液に添加した。
【００５４】７２時間反応後、アセトアルデヒド５．２
ｍＬ（９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液７１ｍＬ（６Ｎ）、ジク
ロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し
た。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（−）
−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点４
８〜５０℃、収率８５％（８６％ｅｅ）である白色固体
として得た。
ｍＬ（９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液７１ｍＬ（６Ｎ）、ジク
ロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し
た。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（−）
−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点４
８〜５０℃、収率８５％（８６％ｅｅ）である白色固体
として得た。
【００５５】アミノアルコール（−）−α−フェニル−
４−ピペリジンメタノール２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に
冷却し、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．６ｇ，１１．７３ｍｍｏ
ｌ）溶液を、７ｍＬのメタノールに滴下して添加した。
その混合物を２０時間、室温で撹拌し、メタノールを濃
縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、収率９０
％でわずかに着色したオイルとして得た。
４−ピペリジンメタノール２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に
冷却し、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．６ｇ，１１．７３ｍｍｏ
ｌ）溶液を、７ｍＬのメタノールに滴下して添加した。
その混合物を２０時間、室温で撹拌し、メタノールを濃
縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、収率９０
％でわずかに着色したオイルとして得た。
【００５６】上記で調製した、アルコール（１．３ｇ，
４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄ
ＭＳＯ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、２１０
ｇ）を懸濁した液に添加した。安息香酸カリウム（７１
５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベン
ゼン（０．７５ｍＬ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、の
混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜
７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオ
イルを、メタノール（１７ｍＬ）および塩酸（１７ｍ
Ｌ）の混合物で１時間環流した。その反応を通常通りに
進行させ、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジンを、収率６４％のオイル
として得た。このオイルを、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸の
エタノール溶液（９６％，３５ｍＬ）で処理し、ろ過し
て沈殿物を得た（融点１９３〜１９４℃）。そのアミノ
エーテルを解離して、９８％ｅｅ、融点１００〜１０２
℃、および［α］546 −１４，ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ3
である白色固体を得た。
４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄ
ＭＳＯ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、２１０
ｇ）を懸濁した液に添加した。安息香酸カリウム（７１
５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベン
ゼン（０．７５ｍＬ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、の
混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜
７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオ
イルを、メタノール（１７ｍＬ）および塩酸（１７ｍ
Ｌ）の混合物で１時間環流した。その反応を通常通りに
進行させ、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジンを、収率６４％のオイル
として得た。このオイルを、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸の
エタノール溶液（９６％，３５ｍＬ）で処理し、ろ過し
て沈殿物を得た（融点１９３〜１９４℃）。そのアミノ
エーテルを解離して、９８％ｅｅ、融点１００〜１０２
℃、および［α］546 −１４，ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ3
である白色固体を得た。
【００５７】以下の化合物を同様にして調製した：
（−）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、塩酸塩（９８．７％ｅｅ、融点５９
℃（ｄ）、［α］436 −３１，ｃ＝０．０４２、エタ
ノール）、（＋）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９４％ｅｅ、融点１
１５℃（ｄ）、［α］546、＋１５６，ｃ＝０．１２
８、ＣＨＣｌ3）、および（−）−４−［（２−フルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９７．６％ｅｅ、融点９０（ｄ）℃、［α］546 −
３１，ｃ＝０．１４０、ＣＨＣｌ3）。
（−）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、塩酸塩（９８．７％ｅｅ、融点５９
℃（ｄ）、［α］436 −３１，ｃ＝０．０４２、エタ
ノール）、（＋）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９４％ｅｅ、融点１
１５℃（ｄ）、［α］546、＋１５６，ｃ＝０．１２
８、ＣＨＣｌ3）、および（−）−４−［（２−フルオ
ロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
（９７．６％ｅｅ、融点９０（ｄ）℃、［α］546 −
３１，ｃ＝０．１４０、ＣＨＣｌ3）。
【００５８】実施例８ （＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−
フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ４−シアノピペリジン（５ｇ，４０．９２ｍｍｏｌ）、
（Ｂｏｃ）2Ｏ（１１．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、炭
酸水素ナトリウム（１１．７ｇ，１３９．３ｍｍｏ
ｌ）、および水（１１７ｍＬ）の混合物を室温で１７時
間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を
乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。
その結果物のオイルを、フラッシュクロマトグラフィー
で精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍ
ｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、
４３号、２９２３）、４−シアノ−１−ピペリジンカル
ボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、黄色の
オイルとして得た（収率４３％）。
フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、硫酸塩 ４−シアノピペリジン（５ｇ，４０．９２ｍｍｏｌ）、
（Ｂｏｃ）2Ｏ（１１．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、炭
酸水素ナトリウム（１１．７ｇ，１３９．３ｍｍｏ
ｌ）、および水（１１７ｍＬ）の混合物を室温で１７時
間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を
乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。
その結果物のオイルを、フラッシュクロマトグラフィー
で精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍ
ｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、
４３号、２９２３）、４−シアノ−１−ピペリジンカル
ボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、黄色の
オイルとして得た（収率４３％）。
【００５９】マグネシウム（０．５ｇ）をエーテル（乾
燥、２２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１−ブロモ−３−
フルオロベンゼン（２．１５ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）
をエーテル（乾燥、１６ｍＬ）に添加した溶液数ミリリ
ットル（およそ全量の１／４）と、ヨウ素の結晶で処理
した。これを、滑らかな還流が得られ色がなくなるまで
加熱した。次に溶液の残りを滴下して加え、緩やかな還
流を維持した。最後まで添加して、これを１時間３０分
環流し、室温まで冷却した。４−シアノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル
（２．７ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥エーテ
ル（２７ｍＬ）に滴下して加え、結果の混合物を３時間
環流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、エーテルで抽出した。有機層を通常の方法で処
理し、オイルを得て、フラッシュクロマトグラフィーで
精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉ
ｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４
３号、２９２３）、２．４ｇ（収率６１％）の４−（３
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、
１，１−ジメチル−エチルエステルを黄色のオイルとし
て得た。
燥、２２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１−ブロモ−３−
フルオロベンゼン（２．１５ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）
をエーテル（乾燥、１６ｍＬ）に添加した溶液数ミリリ
ットル（およそ全量の１／４）と、ヨウ素の結晶で処理
した。これを、滑らかな還流が得られ色がなくなるまで
加熱した。次に溶液の残りを滴下して加え、緩やかな還
流を維持した。最後まで添加して、これを１時間３０分
環流し、室温まで冷却した。４−シアノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル
（２．７ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥エーテ
ル（２７ｍＬ）に滴下して加え、結果の混合物を３時間
環流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、エーテルで抽出した。有機層を通常の方法で処
理し、オイルを得て、フラッシュクロマトグラフィーで
精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉ
ｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４
３号、２９２３）、２．４ｇ（収率６１％）の４−（３
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、
１，１−ジメチル−エチルエステルを黄色のオイルとし
て得た。
【００６０】上記で得られた生成物（２．４ｇ，７．８
ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢ
Ｈ4（０．２ｇ）を水３．５ｍＬに溶解したに溶解し
た。その混合物を油浴で２時間加熱し（５０〜６０
℃）、生成物を通常の方法で分離し、（＋／−）−４−
［（３−フルオロフェノキシ）ヒドロキシル］メチル−
１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチル
エステルを、定量的な収率でかなり濃い黄色のオイルと
して得た。
ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢ
Ｈ4（０．２ｇ）を水３．５ｍＬに溶解したに溶解し
た。その混合物を油浴で２時間加熱し（５０〜６０
℃）、生成物を通常の方法で分離し、（＋／−）−４−
［（３−フルオロフェノキシ）ヒドロキシル］メチル−
１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチル
エステルを、定量的な収率でかなり濃い黄色のオイルと
して得た。
【００６１】上記で調製したラセミ体のアルコール
（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）
に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（６０％）（０．
６２ｇ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に滴
下して添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ，
９．５５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン
（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を固形物がなくなるまで油浴で加熱した（６５〜７０
℃）。これを次に飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）溶液
と水（３９ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。これをエーテ
ルで抽出し、エーテル層を通常の処理を行いオイルを得
て、このオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸
（１０％，４０ｍＬ）の混合物で１時間３０分環流し
た。所望の生成物である（＋／−）−４−［（３−フル
オロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−
ピペリジンを、収率５０％のコハク油として得た。この
生成物のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．５５ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）でシグナルを示
し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素
に対して８３．９ｐｐｍのシグナルを示した。上記で調
製したオイルは、濃硫酸０．２２ｍＬを水（１６．５ｍ
Ｌ）に加えた溶液で処理して、わずかに着色した固体と
して硫酸塩を得た（融点１５８℃（ｄ））。
（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）
に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（６０％）（０．
６２ｇ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に滴
下して添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ，
９．５５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン
（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を固形物がなくなるまで油浴で加熱した（６５〜７０
℃）。これを次に飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）溶液
と水（３９ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。これをエーテ
ルで抽出し、エーテル層を通常の処理を行いオイルを得
て、このオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸
（１０％，４０ｍＬ）の混合物で１時間３０分環流し
た。所望の生成物である（＋／−）−４−［（３−フル
オロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−
ピペリジンを、収率５０％のコハク油として得た。この
生成物のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．５５ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）でシグナルを示
し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素
に対して８３．９ｐｐｍのシグナルを示した。上記で調
製したオイルは、濃硫酸０．２２ｍＬを水（１６．５ｍ
Ｌ）に加えた溶液で処理して、わずかに着色した固体と
して硫酸塩を得た（融点１５８℃（ｄ））。
【００６２】以下の化合物を同様にして調製した：（＋
／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フル
オロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６
２％、融点９０℃）、および（＋／−）−４−［（４−
フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩（収率３０％、融点６５℃）。
／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フル
オロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６
２％、融点９０℃）、および（＋／−）−４−［（４−
フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩（収率３０％、融点６５℃）。
【００６３】このような化合物の薬理学的活性を、周知
のインビトロ、およびインビボの薬理学的プロセスを用
いて決定した。セロトニン（５ＨＴ）再吸収レセプター
に対する化合物の親和性は、［3Ｈ］−パロキセチン
（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用い
て、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｈａｂｅｒ
ｔ，Ｅ．、Ｇｒａｈａｍ．Ｄ．、Ｔａｈｒａｏｕｉ，
Ｌ．、Ｃｌａｕｓｔｒｅ，Ｙ．、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓ．
Ｚ．、Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年、
１１８号、１０７〜１１４頁）、０．５〜５００ｎｍｏ
ｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。ノルアドレナリン（Ｎ
Ａ）再吸収レセプターに対する該化合物の親和性は、［
3Ｈ］−ニソクセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）を放射
性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質におい
て評価し（Ｔｅｊａｎｉ−Ｂｕｔｔ，Ｓ．Ｍ．、Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２年、２
６０号、１、４２７〜４３６頁）、１〜５００ｎｍｏｌ
／ｌの範囲のＫｉ値を得た。マウスの尾の懸濁液による
方法（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．、Ｃｈｅｒｍａｔ，Ｒ．、Ｔｈ
ｉｅｒｒｙ，Ｂ．、Ｍｉｃｏ，Ｊ．Ａ．、Ｌｅｎｅｇｒ
ｅ，Ａ．、Ｓｔｅｒｕ，Ｍ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｐ．、Ｐｏ
ｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔ．１９８７年、１１号、６５９〜６７１頁）、ラット
またはマウスの絶望行動による方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ，
Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ，Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ，Ｎ．、Ｊ
ａｌｆｒｅ，Ｍ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１９７８年、４８号、３７９〜３９４頁）、および致死
率を誘導する、ラットヨヒンビンの増強による方法（Ｑ
ｕｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１９６３年、２１号、５１〜６６頁）を用いて
本発明の化合物の抗うつ活性を評価した。０．５〜４０
ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉを持つ化合物は、トランスポ
ーターのうちの一つ、または両方に対して、１〜３０ｍ
ｇ／Ｋｇの範囲内で、経口的に、腹膜内に、または皮下
に投与した場合の３つのモデルで、優れた抗うつ活性を
示した。
のインビトロ、およびインビボの薬理学的プロセスを用
いて決定した。セロトニン（５ＨＴ）再吸収レセプター
に対する化合物の親和性は、［3Ｈ］−パロキセチン
（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用い
て、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｈａｂｅｒ
ｔ，Ｅ．、Ｇｒａｈａｍ．Ｄ．、Ｔａｈｒａｏｕｉ，
Ｌ．、Ｃｌａｕｓｔｒｅ，Ｙ．、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓ．
Ｚ．、Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年、
１１８号、１０７〜１１４頁）、０．５〜５００ｎｍｏ
ｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。ノルアドレナリン（Ｎ
Ａ）再吸収レセプターに対する該化合物の親和性は、［
3Ｈ］−ニソクセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）を放射
性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質におい
て評価し（Ｔｅｊａｎｉ−Ｂｕｔｔ，Ｓ．Ｍ．、Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２年、２
６０号、１、４２７〜４３６頁）、１〜５００ｎｍｏｌ
／ｌの範囲のＫｉ値を得た。マウスの尾の懸濁液による
方法（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．、Ｃｈｅｒｍａｔ，Ｒ．、Ｔｈ
ｉｅｒｒｙ，Ｂ．、Ｍｉｃｏ，Ｊ．Ａ．、Ｌｅｎｅｇｒ
ｅ，Ａ．、Ｓｔｅｒｕ，Ｍ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｐ．、Ｐｏ
ｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔ．１９８７年、１１号、６５９〜６７１頁）、ラット
またはマウスの絶望行動による方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ，
Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ，Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ，Ｎ．、Ｊ
ａｌｆｒｅ，Ｍ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１９７８年、４８号、３７９〜３９４頁）、および致死
率を誘導する、ラットヨヒンビンの増強による方法（Ｑ
ｕｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１９６３年、２１号、５１〜６６頁）を用いて
本発明の化合物の抗うつ活性を評価した。０．５〜４０
ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉを持つ化合物は、トランスポ
ーターのうちの一つ、または両方に対して、１〜３０ｍ
ｇ／Ｋｇの範囲内で、経口的に、腹膜内に、または皮下
に投与した場合の３つのモデルで、優れた抗うつ活性を
示した。
【００６４】
【発明の効果】以上より、本発明の新規な４−置換ピペ
リジンは、セロトニン再吸収レセプターに対して高い親
和性を持つことがわかった。この特性により本発明は、
医薬として、特に中枢神経系疾患、例えばうつ病、神経
性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、
月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治
療剤として有用である。
リジンは、セロトニン再吸収レセプターに対して高い親
和性を持つことがわかった。この特性により本発明は、
医薬として、特に中枢神経系疾患、例えばうつ病、神経
性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、
月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治
療剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 アントニオ トレド アヴェロ スペイン国 48990 ビスカヤ アルゴー ダ シー アメスティ 15−２ イズダ (72)発明者 カルメン プマール デュラン スペイン国 48110 ビスカヤ ガティカ ウルバニサチオン ルベルリエタオンド 12
Claims (7)
- 【請求項１】 １．一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、置換されていないアリール
基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、
アミノアルキル、アミノアリール、もしくはカルボニル
アミノで置換されたアリール基である。）である４−置
換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】 ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体
として得られるものである請求項１に記載の４−置換ピ
ペリジン。 - 【請求項３】 ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体と
して得られる、４−（フェノキシフェニル）メチル−ピ
ペリジン、４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、４−［（４−メトキシフェノ
キシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロ
フェニル）］メチル−ピペリジン、４−［（４−フルオ
ロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチル−ピペ
リジン、４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−トリフル
オロメトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］
メチル−ピペリジン、４−［フェノキシ（４−クロロフ
ェニル）］メチル−ピペリジン、４−［（４−ベンゾイ
ルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（４−シアノフェノキシ）
フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−トリフル
オロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペ
リジン、４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−
ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミ
ド、４−［（４−ニトロフェニルオキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、４−［（４−クロロフェニル）（１
−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、４−［（１−
ナフチロシキ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペ
リジン、４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、４−［（３−クロロフェノキシ）フ
ェニル］メチル−ピペリジン、４−［（２−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、４−［（２−ビフェニル）オキシ］フェニ
ル］メチル−ピペリジン、４−［（３−フルオロフェノ
キシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジ
ン、４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロ
フェニル）］メチル−ピペリジン、４−［（４−フルオ
ロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピ
ペリジン、４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニ
ル］メチル−ピペリジン、４−［（３−ブロモフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（４−イオ
ドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリ
ジン、４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニ
ル］メチル−ピペリジン、４−［（３−フルオロ−２−
メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４
−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］
メチル−ピペリジン、４−［（５−クロロ−２−メチル
フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−
［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メ
チル−ピペリジン、４−［（３，４−ジクロロフェノキ
シ）フェニル］メチル−ピペリジン、４−［（３−メト
キシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピ
ペリジン、および４−［（３−フルオロ−５−シアノフ
ェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンである請求項
１または２に記載の４−置換ピペリジン、またはそれら
の医薬的に許容される塩。 - 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）の化合物、またはそれ
らの医薬的に許容される塩を含む医薬。 - 【請求項５】 中枢神経系疾患予防または治療剤である
請求項４に記載の医薬。 - 【請求項６】 うつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒
癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖
症、および頭痛の予防または治療剤である請求項５に記
載の医薬。 - 【請求項７】 抗うつ剤である請求項６に記載の医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802420A ES2157148B1 (es) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Nuevas piperidinas 4-sustituidas. |
| ES9802420 | 1998-11-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000154176A true JP2000154176A (ja) | 2000-06-06 |
| JP4667552B2 JP4667552B2 (ja) | 2011-04-13 |
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ID=8305832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32888599A Expired - Fee Related JP4667552B2 (ja) | 1998-11-18 | 1999-11-18 | 新規な４−置換ピペリジン |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1002794B1 (ja) |
| JP (1) | JP4667552B2 (ja) |
| KR (1) | KR100646675B1 (ja) |
| AR (1) | AR028805A1 (ja) |
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| AU (1) | AU757177B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2288533C (ja) |
| CY (1) | CY1108955T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ296053B6 (ja) |
| DE (1) | DE69940378D1 (ja) |
| DK (1) | DK1002794T3 (ja) |
| ES (2) | ES2157148B1 (ja) |
| HR (1) | HRP990354B1 (ja) |
| HU (1) | HU227558B1 (ja) |
| IL (1) | IL132862A0 (ja) |
| NO (1) | NO314401B1 (ja) |
| PL (1) | PL196329B1 (ja) |
| PT (1) | PT1002794E (ja) |
| RU (1) | RU2232753C2 (ja) |
| TR (1) | TR199902839A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009536962A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ | ４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩：使用、合成方法および医薬組成物 |
| JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 |
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|---|---|---|---|---|
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| UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61227565A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | 新規ピペリジン誘導体 |
| JPH0840999A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フルオロインダン誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
| GB1203149A (en) * | 1968-06-10 | 1970-08-26 | Ici Ltd | Piperidine derivatives |
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-
1999
- 1999-11-04 CA CA002288533A patent/CA2288533C/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JPS61227565A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | 新規ピペリジン誘導体 |
| JPH0840999A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フルオロインダン誘導体 |
| WO2000014067A1 (en) * | 1998-09-07 | 2000-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN5007006881, ＭＥＬＬＯＮＩ Ｐ, ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ, 1984, Ｖ１９ Ｎ３, Ｐ２３５−２４２, FR, ＥＤＩＴＩＯＮＳ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ ＥＬＳＥＶＩＥＲ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009536962A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ | ４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩：使用、合成方法および医薬組成物 |
| JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 |
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