JP2000154176A - 新規な4―置換ピペリジン - Google Patents
新規な4―置換ピペリジンInfo
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Abstract
治療のための、新規のピペリジン化合物を提供する。 【解決手段】一般式(I): 【化1】 である新規な4−置換ピペリジンである。式中、R1お
よびR2は、置換されていないアリール基、または単一
もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シ
アノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベ
ンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキ
ル、アミノアリール、もしくはカルボニルアミノで、置
換されたアリール基である。これらはラセミ混合物とし
て、および純粋な鏡像異性体として得られる。これらの
化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、セロト
ニンおよび/またはノルアドレナリンの再吸収を阻害
し、抗うつ薬として有用である。これらの化合物のその
他期待される治療的応用は、神経性過食、強迫神経症、
飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐
怖症、および/または偏頭痛の予防または治療剤であ
る。
Description
神経系の疾患の治療のための、セロトニン再吸収阻害剤
に関する。
(SSRIs)、特にフルオキセチン(fluoxet
ine)、シタロプラム(citalopram)、サ
ートラリン(sertraline)、およびパロキセ
チン(paroxetine)等が、うつ病やその他の
中枢神経系の疾患の治療のために使用され始めている。
それらは全て異なる化学構造を持ち、このことはそれら
の異なる代謝や薬物動態学的な特徴を説明するのに役立
っている。それらの抗うつ薬としての性能は、古典的な
三環系化合物の抗うつ薬と比較されるが、それらの利点
はより安全で薬剤耐性により優れていることである。
かつニューロン輸送体への高い親和性のためにセロトニ
ンおよび/またはノルアドレナリンの再吸収を阻害する
効力を持つ新規の4位置換ピペリジンに関するものであ
る。この特徴によって、本発明は、ヒトの治療において
増強した抗うつ薬への応用が期待される。これらの化合
物の他の有効な治療の応用は、神経性過食、飲酒癖、不
安、強迫神経症、パニック、痛み、月経前神経症、およ
び社会恐怖症の治療法であり、偏頭痛予防も同様であ
る。参考文献には、有効な抗うつ薬としてのアリールオ
キシ官能基を持つ、他のピペリジン誘導体も開示されて
いるが、そのピペリジンは3位を置換されていることか
ら、ここで請求しているものとは本質的に化学的性質が
異なる。例えば式1で表される3−[(2−メトキシフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン(Mello
ni,P.、Carniel,G.、Della To
rre,A.、Bonsgnalari,A.、Bou
namici,M.、Pozzi,O.、Riccia
rdi,S.、Rossi,A.C.、Eur.J.M
ed.Chem.Chim.Ther.1984年、3
号、235〜242頁:Melloni,P.、Del
la Torre,A.、De Munari,S.、
Meroni,M.、Tonani,R.、Gazet
ta Chimica Italiana、1985
年、115号、159〜163頁)および式2で表され
る3−[(フェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン
(FR2,010,615CA73;66442j;G
B1,203,149 CA73:120509b)で
ある。
3位を置換することによって、追加のキラル中心が生じ
る。二つのキラル中心の存在により、ジアステレオ異性
体混合物を生じ、それらの化合物の調製が開示されてい
る。純粋な鏡像異性体の調製および/または単離はどの
ケースでも全く開示されていない。
が4位で置換されたピペリジン環を持つために、単一の
キラル中心を持つ。それらは式1および2の調製方法と
は異なる合成方法を用いて、ラセミ混合物および純粋な
鏡像異性体として調製された。
オキシ官能基を持ち、4位が置換されているピペリジン
環を持つ他のピペリジン誘導体が、可能性のある抗うつ
薬として説明されている(特開平8−40999号公報
他)。
ルオキシ基は直接ピペリジン環に結合しており、一方で
式4の化合物の場合、アリールオキシ基は置換基を持た
ないメチレン基を介してピペリジン環に結合している。
ペリジン環に結合したアリールオキシ基を持ち、かつ全
ての場合において、該メチレン基の水素の一つが、置換
基を有するかまたは置換基を有しないアリール基によっ
て置換されている点で、これらの化合物と大きく異な
る。それゆえにこれらの化合物は、構造的に3および4
と異なり、それらの調製に用いる合成方法論も完全に異
なる。
は、上記の既知のピペリジン化合物に比べ、より安全
性、治療効果が高く、かつ薬剤耐性に優れた新規のピペ
リジン化合物を提供することである。
般式(I):
いアリール基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニト
ロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、もしく
はカルボニルアミノで、置換されたアリール基であ
る。)である4−置換ピペリジン、またはそれらの医薬
的に許容できる塩により達成される。
な鏡像異性体として得られるものである前記置換ピペリ
ジンである。
な鏡像異性体として得られる、4−(フェノキシフェニ
ル)メチル−ピペリジン、4−[(4−フルオロフェノ
キシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4−メ
トキシフェノキシ)(4−フルオロフェニル)]メチル
−ピペリジン、4−[(4−フルオロフェノキシ)(4
−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジン、4−
[(4−フルオロフェノキシ)(4−クロロフェニ
ル)]メチル−ピペリジン、4−[(4−トリフルオロ
メチルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4
−[(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)(4−フ
ルオロフェニル)]メチル−ピペリジン、4−[フェノ
キシ(4−クロロフェニル)] メチル−ピペリジン、
4−[(4−ベンゾイルフェノキシ)フェニル] メチ
ル−ピペリジン、4−[(4−トリフルオロメトキシフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4
−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、
4−[(3−トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチ
ル−ピペリジン、4−[(3−フルオロフェノキシ)フ
ェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4−ブロモフェ
ノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、N,N−ジメ
チル−4−[[(4−ピペリジニル)フェニル]メチ
ル]オキシ−ベンズアミド、4−[(4−ニトロフェニ
ルオキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4
−クロロフェニル)(1−ナフチロキシ)]メチル−ピ
ペリジン、4−[(1−ナフチロシキ)フェニル]メチ
ル−ピペリジン、4−[(2−フルオロフェノキシ)フ
ェニル]メチル−ピペリジン、4−[(3−シアノフェ
ノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(3−
クロロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4
−[(2−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン、4−[(2−シアノフェノキシ)
フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(2−ビフェニ
ル)オキシ]フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−フルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニ
ル)]メチル−ピペリジン、4−[(2−フルオロフェ
ノキシ)(3−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジ
ン、4−[(4−フルオロフェノキシ)(3−フルオロ
フェニル)]メチル−ピペリジン、4−[[(4−ビフ
ェニル)オキシ]フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−ブロモフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリ
ジン、4−[(4−イオドフェノキシ)フェニル]メチ
ル−ピペリジン、4−[(3−イオドフェノキシ)フェ
ニル]メチル−ピペリジン、4−[(3,5−ジフルオ
ロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン、4−[(3−クロロ−4−シアノ
フェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、4−[(3−クロロ−2−メチルフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]メチル−
ピペリジン、4−[(3−メトキシ−5−フルオロフェ
ノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、および4−
[(3−フルオロ−5−シアノフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジンである前記4−置換ピペリジン、ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬で
ある。
は治療剤である前記医薬である。
迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経
症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤である
前記医薬である。
である。
ピペリジンは、一般式(I):
換アリール基、または単一または複数の、ハロゲン(フ
ッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、アルキル、アルコ
キシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノ
アルキル、アミノアリール、またはカルボニルアミノで
置換したアリール基である。
ち、ラセミ混合物として、および純粋な鏡像異性体とし
て調製される。本発明は一般式(I)の化合物の全ての
光学異性体、およびそれらのラセミ混合物を含む。本発
明はまた、これらの化合物と、例えば、塩酸、臭酸、硝
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、酢酸、フ
マル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、p−トルエンス
ルホン酸、メタノスルホン酸等の有機酸との医薬的に許
容される塩を含む。
I):
ているように置換された、またはされていないアリール
基であり、かつR3は水素、またはR4であり、R4はア
ルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニル
またはt−ブトキシカルボニルである)の化合物から開
始する周知の合成方法を用いて調製した。
エーテル基は、R2−OH(R2は、一般式(I)で開示
されているような置換された、またはされていないアリ
ール基である)で示されるフェノール、および一般式
(II)の化合物を用いたミツノブ反応(Mitsuno
bu,O.、Synthesis 1981年,I;H
ughes,D.L.、Organic Reacti
ons、42号、335項)により合成することができ
る。
記で定義した一般式(II)の化合物、およびR2−F
(R2は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素)、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、
ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、お
よびカルボニルアミノで単一置換、または複数置換され
たアリール基である。)で示されるフッ素化物誘導体を
用いた芳香族求核性置換反応によって調製できる。一般
式(II)の化合物は、一般式(III):
ボニル基、およびR6はシアノ基またはカルボキシ基で
ある。)から開始して通常の合成方法を用いて調製され
る(Duncan,R.L.、Helsley,G.
C.、Welstead,W.J.、DaVanzo,
J.P.、Funderburg,W.H.、Luns
ford,C.D.、J.Med.Chem.1970
年、13(1)、1)。
は、一般式(IV):
明したように置換された、またはされていないアリール
基で、R7は水素、アセチル、またはR4で、R4はアル
コキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルお
よびt−ブトキシカルボニルである。)の化合物に変換
される。
化合物(R5はアセチルまたはエトキシカルボニルであ
り、R6はカルボニルである)から得られる酸塩化物誘
導体と、ベンゼンまたは都合よく機能化されたそれらの
誘導体とのフリーデル−クラッツ反応(Duncan,
R.L.、Helsley,G.C.、Welstea
d,W.J.、DaVanzo,J.P.、Funde
rburg,W.H.、Lunsford,C.D.、
J.Med.Chem.1970年、13(1)、
1);またはb)都合よく機能化されたアリールハロゲ
ン化物から、一般式(III)の化合物(R5はアセチル、
エトキシカルボニル、またはt−ブトキシカルボニル、
およびR6はシアノである)へのグリニャール反応性の
付加反応(Duncan,R.L.、Helsley,
G.C.、Welstead,W.J.、DaVanz
o,J.P.、Funderburg,W.H.、Lu
nsford,C.D.、J.Med.Chem.19
70年、13(1)、1)の二つの反応型を用いて行わ
れる。上述の一般式(IV)の化合物の還元により、上記
で定義した一般式(II)のアルコールを得る。
像異性体は、a)キラル酸(DまたはL−ジベンゾイル
酒石酸、DまたはL−酒石酸、DまたはL−ジ−p−ト
ルイル酒石酸およびDまたはL−マンデル酸)で調製さ
れた、ジアステレオ異性体の塩のスプリット結晶化によ
る、対応するラセミ混合物の分割、およびb)鏡像異性
体選択的合成の二つの異なる経路によって得られる。後
者の場合、一般式(I)の鏡像異性体は、一般式(I)
のラセミ混合物で開示した方法と同様に、一般式(II)
のアルコールの鏡像異性体と、R2−OHで示されるフ
ェノールまたはR2−Fで示されるフッ素化芳香族誘導
体の反応によって得られる。一般式(II)のアルコール
の鏡像異性体において、一般式(I)の化合物で定義し
たように、R1は置換されている、またはされていない
アリール基で、R3は水素またはR 4で、R4はアルコキ
シカルボニル基で、好ましくはエトキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである。上記で定義した一般
式(II)のアルコールの鏡像異性体は、一般式(IV)の
化合物(R1は、一般式(I)の化合物で定義したよう
に、置換されている、またはされていないアリール基
で、R7は、水素または上記で定義したR4である。)
(Duncan,R.L.、Halsley,G.
C.、Welstead,W.J.、DaVanzo,
J.P.、Funderburg,W.H.、Luns
ford,C.D.、J.Med.Chem.1970
年、13(1)、1)の鏡像異性体選択的な反応によっ
て得られる(Ramachandran,P.V.、T
eodrovic,A.V.、Rangaishenv
i,M.V.、Brown,H.C.、J.Org.C
hem.1992年、57号、2379〜2386
頁)。
のであり、しかしながら本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
る。
ル)−2−(4−フルオロフェニル)]メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩 (+/−)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニ
ル)ヒドロキシ]メチル−1−ピペリジンカルボン酸、
1,1−ジメチル−エチルエステル(2.25g、7.
27mmol)、2−ピリジル−ジフェニルホスフィン
(1.90g、7.27mmol)、および4−トリフ
ルオロメトキシフェノール(1.3g、7.4mmo
l)の混合物をテトラヒドロフラン(THF)40mL
に加えた溶液を、ジエチル−アザ−ジカルボキシレート
(DEAD)(1.15mL)をTHF10mLに加え
た溶液で処理した。その反応混合物を20℃で4〜6時
間撹拌し、濃縮した。その残留物をエチルエーテルに溶
解し、塩酸(10%)と水酸化ナトリウム水溶液(5
%)で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、ろ過
し、濃縮した。得られたオイル2.4g(71%)をジ
クロロメタン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸
(2.1mL)をジクロロメタン溶液10mLに加えた
溶液で処理した。20℃で20時間経過した後、これを
水酸化ナトリウム水溶液(5%)と飽和塩化ナトリウム
水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。1.3g(71%)の生成物を得て、こ
れを無水エーテル(60mL)に懸濁し、フマル酸
(0.42g)で処理し、融点130〜134℃のフマ
ル酸塩1.0gを得た(収率60%)。NMR−1H
(DMSO−d6)は、4.31ppm(d.J=5.
9Hz、1H、CHOAr)の特徴的なシグナルを示
し、NMR−13C(DMSO−d6)は、CHOArの
炭素に対して74.9ppmの特徴的なシグナルを示し
た。
フルオロフェニル)]メチルーピペリジン、塩酸塩 (+/−)−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキ
シ]メチル−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメ
チル−エチルエステル(16.33mmol)、および
4−フルオロフェノール(1.9g)の混合物をTHF
50mLに加えた溶液を、5.0gのトリフェニルホス
フィンで処理し、次にTHF10mLにDEAD3.4
5mLを加えた溶液に加えた。3時間後、その溶媒を蒸
留し、残留オイルをヘキサンで処理し、沈殿物を得て、
それをろ過した。そのろ過物を濃縮し、その残留物をジ
クロロメタン(100mL)に溶解し、ジクロロメタン
30mLにトリフルオロ酢酸8mLを加えた溶液で処理
した。15時間後、普通にその反応を行い、塩酸塩をT
HF中で調製し、融点90℃(d)、アモルファスな、
わずかに吸湿性の淡紅色の固体3.6gとして目的物を
得た(収率70%)。塩酸塩のNMR−1H(CDC
l3)は、4.72ppm(d,J=5.8 Hz,C
HOAr)の特徴的なシグナルを示し、NMR−13C
(CDCl3)は、CHOArの炭素に対して83.1
ppmのシグナルを示した。ここで上記“d”は、融解
中に分解すること(decomposition)を意
味し、以下同様に用いる。
/−)−4−[(4−フルオロフェノキシ)(4−クロ
ロフェニル)]メチルーピペリジン、塩酸塩(収率54
%、吸湿性)、(+/−)−4−[(4−メトキシフェ
ノキシ)(4−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジ
ン、フマル酸塩(収率60%、融点139〜142
℃)、(+/−)−4−[(4−トリフルオロメチルフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、塩酸塩(収
率36%、吸湿性)、(+/−)−4−[(フェノキ
シ)(4−クロロフェノキシ)]メチル−ピペリジン、
塩酸塩(収率72%、融点80℃(d))、(+/−)
−4−[(4−ベンゾイルフェノキシ)フェニル]メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩(収率74%、融点70℃
(d))、および(+/−)−4−[(4−トリフルオ
ロメトキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、フマル酸
塩(収率58%、融点76℃(d))。
ル]メチル−ピペリジン、硫酸塩 ジメチルスルホキシド(DMSO)20mL中に水素化
ナトリウム(1.95g,60%ミネラルウォーター)
を懸濁した液を、(+/−)−4−(4−フェニルヒド
ロキシ)メチル−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−
ジメチル−エチルエステル13.8g,47mmolを
DMSO36mLに加えた溶液で処理した。安息香酸カ
リウム(7.5g,47mmol)と、1,4−ジフル
オロベンゼン(6.1mL,56mmol)を加え、そ
の反応混合物を固体がなくなり始めるまで85℃に熱し
た。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エ
チルエステルで抽出した。
00mL)および塩酸(10%,200mL)で処理
し、1時間還流した。その生成物を通常の方法で分離
し、オイルを得た(9.6g,収率72%)。NMR−
1H(CDCl3)は、4.70ppm(d,J=7.1
Hz,CHOAr)のシグナルを示し、NMR−13C
(CDCl3)は、CHOArの炭素に対して85.0
ppmのシグナルを示した。そのオイルを、水90mL
中に濃硫酸1.85mLを加えた溶液で処理し、融点が
118〜120℃(収率75%)の固体として硫酸塩を
得た。
ル]メチル−ピペリジン、硫酸塩 DMSO6mL中に水素化ナトリウム(0.40g,6
0%ミネラルウォーター)を懸濁した液を、(+/−)
−4−(4−フェニルヒドロキシ)メチル−1−ピペリ
ジンカルボン酸、1,1−ジメチル−エチルエステル
2.55g,8.75mmolをDMSO6mLに加え
た溶液で処理した。安息香酸カリウム(1.35g,
8.43mmol)と、1,3−ジフルオロベンゼン
(1.05mL,10.6mmol)を加え、その反応
混合物を形がなくなり始めるまで85℃に熱した。次に
これを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエス
テルで抽出した。その有機層の蒸留残留物をメタノール
(30mL)および塩酸(10%,30mL)で処理
し、1時間還流した。通常の反応実行プロセスにより、
2.16gのコハク油を得た(収率88%)。NMR−
1H(CDCl3)は、4.78ppm(d,J=6.4
Hz,1H,CHOAr)のシグナルを示し、NMR
−13C(CDCl3)は、CHOArの炭素に対して8
4.6ppmのシグナルを示した。そのオイルを、水1
0mL中に濃硫酸0.20mLを加えた溶液で処理し、
融点が72〜76℃の固体として硫酸塩を得た。
/−)−4−(フェノキシフェニル)メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩(収率73%、吸湿性)、(+/−)−4−
[(4−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリ
ジン、フマル酸塩(収率81%、融点76℃(d))、
(+/−)−4−[(3−トリフルオロフェノキシ)フ
ェニル]メチル−ピペリジン、塩酸塩(収率72%、融
点58℃(d))、(+/−)−4−[(4−ブロモフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収
率70%、融点99〜103℃)、(+/−)−N,N
−ジメチル−4−[[(4−ピペリジニル)フェニル]
メチル]オキシ−ベンズアミド、塩酸塩(収率72%、
融点45℃(潮解性))、(+/−)−4−[(4−ニ
トロフェニロキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、塩
酸塩(収率80%、融点80℃(d))、(+/−)−
4−[(4−クロロフェニル)(1−ナフチロキシ)]
メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率72%、融点186
℃(d))、(+/−)−4−[(1−ナフチロキシ)
フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率70%、
融点152℃(d))、(+/−)−4−[(2−フル
オロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸
塩(収率72%、融点76℃(d))、(+/−)−4
−[(3−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピペ
リジン、塩酸塩(収率80%、融点82℃(d))、
(+/−)−4−[(3−クロロフェノキシ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率60%、融点1
01〜104℃)、(+/−)−4−[(2−トリフル
オロメチルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジ
ン、硫酸塩(収率80%、融点110℃(d))、(+
/−)−4−[(2−シアノフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、シュウ酸塩(収率80%、融点10
5℃(d))、(+/−)−4−[[(2−ビフェニ
ル)オキシ]フェニル]メチル−ピペリジン、塩酸塩
(収率84%、融点84〜87℃)、(+/−)−4−
[[(4−ビフェニル)オキシ]フェニル]メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩(収率82%、融点130℃
(d))、(+/−)−4−[(3−ブロモフェノキ
シ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率75
%、融点98℃(d))、(+/−)−4−[(4−イ
オドフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸
塩(収率57%、融点105℃(d))、(+/−)−
4−[(3−イオドフェノキシ)フェニル]メチル−ピ
ペリジン、硫酸塩(収率37%、融点127℃
(d))、(+/−)−4−[(3,5−ジフルオロフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収
率86%、融点206〜208℃)、(+/−)−4−
[(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率80%、融点125
℃(d))、(+/−)−4−[(3−クロロ−4−シ
アノフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、塩酸
塩(収率70%、融点125℃(d))、(+/−)−
4−[(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率75%、融点1
05℃(d))、(+/−)−4−[(3−クロロ−2
−メチルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、
硫酸塩(収率89%、融点130℃(d))、(+/
−)−4−[(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(収率91%、融点1
08℃(d))、(+/−)−4−[(3−メトキシ−
5−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩(収率65%、融点200〜203℃
(d))、および(+/−)−4−[(3−フルオロ−
5−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジ
ン、塩酸塩(収率76%、融点70℃(d))。
ル]メチル−ピペリジンの分割 L−(−)−ジベンゾイル酒石酸4.45gを、エタノ
ール175mL(96%)に(+/−)−4−[(3−
フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン
7.1g(25mmol)を溶解した溶液に添加した。
白色固体が得られ(融点212℃(d))、これを水酸
化ナトリウム水溶液(5%)で処理し、クロロホルムで
抽出し、左旋異性体を得た(96%ee、融点59〜6
2℃、[α]546−11.4,c=0.576、CHC
l3)。ここで、上記“ee”は、鏡像体過剰率(en
antiomeric excess)を意味し、以下
同様に用いる。
水溶液(5%)およびクロロホルムで処理することで遊
離塩基を抽出した。得られた生成物を、エタノールに溶
解して、D−(+)−ジベンゾイル酒石酸を用いて前述
の方法により処理した。白色固体が得られ(融点208
℃(d))、これを水酸化ナトリウム(5%)水溶液で
処理し、クロロホルムで抽出し、右旋異性体を得た(9
8%ee、融点59〜62℃、[α]546+11.4,
c=0.618、CHCl3)。
(+)−4−[(4−フルオロフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン(96%ee、融点100〜102
℃、[α]546 +14,c=0.259、CHC
l3)、(−)−4−[(4−フルオロフェノキシ)フ
ェニル]メチル−ピペリジン(96%ee、融点100
〜102℃、[α]546 −14,c=0.237、C
HCl3)、(+)−4−[(4−トリフルオロメチル
フェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩
(96%ee、融点85℃(d)、[α]365 +1
7.8,c=0.556、CHCl3)、(−)−4−
[(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、硫酸塩(96%ee、融点85℃
(d)、[α]365 −15.5,c=0.508、C
HCl3)、(+)−4−[(4−ブロモフェノキシ)
フェニル]メチル−ピペリジン(96%ee、融点12
9〜131℃(d)、[α]436 +54,c=1.0
12、CHCl3)、(−)−4−[(4−ブロモフェ
ノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン(95%ee、
融点129〜131℃(d)、[α]436 −54.
1,c=1.048、CHCl3)、(+)−4−
[(3−クロロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリ
ジン、メタノ硫酸塩(98%ee、融点200〜202
℃(d)、[α]365 +14.6,c=0.646、
CHCl3)、(−)−4−[(3−クロロフェノキ
シ)フェニル]メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩(9
9%ee、融点200〜202℃(d)、[α]365
−13.6,c=0.690、CHCl3)、(+)−
4−[(3−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピ
ペリジン、塩酸塩(95%ee、融点70℃(d)、
[α]436 +26.5,c=0.600、CHC
l3)、(−)−4−[(3−シアノフェノキシ)フェ
ニル]メチル−ピペリジン、塩酸塩(98%ee、融点
70℃(d)、[α]365 −27.1,c=0.68
0、CHCl3)、(+)−4−[(3,5−ジフルオ
ロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩
(96%ee、融点78℃(d)、[α]436 +1
9.4,c=0.80、CHCl3)、(−)−4−
[(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル
−ピペリジン、硫酸塩(98%ee、融点78℃
(d)、[α]436 −19.8,c=0.724、C
HCl3)、(+)−4−[(3−フルオロフェノキ
シ)(3−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジン、
塩酸塩(96%ee、融点75℃(d)、[α]546
+15,c=0.183、CHCl3)、および(−)
−4−[(3−フルオロフェノキシ)(3−フルオロフ
ェニル)]メチル−ピペリジン、塩酸塩(95.4%e
e、融点78℃(d)、[α]546−16,c=0.1
7、CHCl3)。
メチル−ピペリジン 4−ベンゾイル−ピペリジン2.0g(10.6mmo
l)を、ジクロロメタン(20mL、乾燥)に、(+)
−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン((+)−
DIP−CI)6.8g(21.25mmol)を加え
て3〜4℃に冷却した溶液に添加した。72時間反応
後、アセトアルデヒド2.0mL(35.46mmo
l)を添加し、室温で3時間撹拌した。水酸化ナトリウ
ム水溶液(6N)24mL、ジクロロメタン、および飽
和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機
層を通常の方法で処理し、(+)−α−フェニル−4−
ピペリジンメタノールを、融点64〜66℃、収率90
%(84%ee)である白色固体として得た。
4−ピペリジンメタノール1.8g(9.6mmol)
をメタノール10mLに溶解した。その溶液を0℃に冷
却し、ジt−ブチルジカーボネート((Boc)2O)
2.5g(11.27mmol)溶液を、10mLのメ
タノールに滴下して添加した。その混合物を24時間、
室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、
所望のアルコールを、わずかに着色したオイルとして得
た(収率93%)。
9.3mmol)を、DMSO(25mL)に溶解し
て、水素化ナトリウム(60%、0.6g)をDMSO
5mLに懸濁した溶液に添加した。安息香酸カリウム
(1.53g,9.63mmol)および1,4−ジフ
ルオロベンゼン(1.3mL,11.9mmol)を添
加し、その混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱し
た(70〜75℃)。その反応混合物を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。
得られたオイルをメタノール(40mL)および塩酸
(40mL)の混合物で1時間環流した。一般的な方法
で生成物を分離し、(+)−4−[(4−フルオロフェ
ノキシ)フェニル]メチル−ピペリジンを、収率54%
のオイルとして得た。0.5g(1.75mmol)の
このオイルを、D−ベンゾイル酒石酸のエタノール溶液
(96%,30mL)で処理し、沈殿物を得て、これを
ろ過した(融点198〜199℃)。そのアミノエーテ
ルを解離して、96%ee、融点102〜104℃、お
よび[α]546 +15,c=0.105、CHCl3で
ある白色固体を得た。
(+)−4−[(4−ニトロフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、塩酸塩(96%ee、融点55℃
(d)、[α]436 +36,c=0.045、エタノ
ール)、(−)−4−[(1−ナフチロシキ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、塩酸塩(98%ee、融点6
5℃(d)、[α]546 −180,c=0.080、
CHCl3)、および(+)−4−[(2−フルオロフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩(9
7.6%ee、融点105℃(d)、[α]546 +3
1,c=0.081、CHCl3)。
メチル−ピペリジン 4−ベンゾイル−ピペリジン(7.35g,39.05
mmol)を、(−)−DIP−CI25g(78.1
25mmol)をジクロロメタン(75mL、乾燥)に
溶解し0〜2℃に冷却した溶液に添加した。
mL(92.2mmol)を添加し、室温で3時間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液71mL(6N)、ジク
ロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し
た。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、(−)
−α−フェニル−4−ピペリジンメタノールを、融点4
8〜50℃、収率85%(86%ee)である白色固体
として得た。
4−ピペリジンメタノール2g(10.7mmol)を
メタノール(10mL)に溶解した。その溶液を0℃に
冷却し、(Boc)2O(2.6g,11.73mmo
l)溶液を、7mLのメタノールに滴下して添加した。
その混合物を20時間、室温で撹拌し、メタノールを濃
縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、収率90
%でわずかに着色したオイルとして得た。
4.5mmol)をDMSO(10mL)に溶解し、D
MSO(5mL)に水素化ナトリウム(60%、210
g)を懸濁した液に添加した。安息香酸カリウム(71
5g,4.5mmol)および1,4−ジフルオロベン
ゼン(0.75mL,6.86mmol)を添加し、の
混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した(70〜
75℃)。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオ
イルを、メタノール(17mL)および塩酸(17m
L)の混合物で1時間環流した。その反応を通常通りに
進行させ、(−)−4−[(4−フルオロフェノキシ)
フェニル]メチル−ピペリジンを、収率64%のオイル
として得た。このオイルを、L−ジベンゾイル酒石酸の
エタノール溶液(96%,35mL)で処理し、ろ過し
て沈殿物を得た(融点193〜194℃)。そのアミノ
エーテルを解離して、98%ee、融点100〜102
℃、および[α]546 −14,c=0.2、CHCl3
である白色固体を得た。
(−)−4−[(4−ニトロフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、塩酸塩(98.7%ee、融点59
℃(d)、[α]436 −31,c=0.042、エタ
ノール)、(+)−4−[(1−ナフチロシキ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、塩酸塩(94%ee、融点1
15℃(d)、[α]546、+156,c=0.12
8、CHCl3)、および(−)−4−[(2−フルオ
ロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、硫酸塩
(97.6%ee、融点90(d)℃、[α]546 −
31,c=0.140、CHCl3)。
フルオロフェニル)]メチル−ピペリジン、硫酸塩 4−シアノピペリジン(5g,40.92mmol)、
(Boc)2O(11.7g,53.7mmol)、炭
酸水素ナトリウム(11.7g,139.3mmo
l)、および水(117mL)の混合物を室温で17時
間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を
乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。
その結果物のオイルを、フラッシュクロマトグラフィー
で精製し(Still,W.C.、Kahn,M.、M
itra,A.、J.Org.Chem,1978年、
43号、2923)、4−シアノ−1−ピペリジンカル
ボン酸、1,1−ジメチル−エチルエステルを、黄色の
オイルとして得た(収率43%)。
燥、22mL)に懸濁した懸濁液を、1−ブロモ−3−
フルオロベンゼン(2.15mL,19.4mmol)
をエーテル(乾燥、16mL)に添加した溶液数ミリリ
ットル(およそ全量の1/4)と、ヨウ素の結晶で処理
した。これを、滑らかな還流が得られ色がなくなるまで
加熱した。次に溶液の残りを滴下して加え、緩やかな還
流を維持した。最後まで添加して、これを1時間30分
環流し、室温まで冷却した。4−シアノ−1−ピペリジ
ンカルボン酸、1,1−ジメチル−エチルエステル
(2.7g,12.84mmol)溶液を、乾燥エーテ
ル(27mL)に滴下して加え、結果の混合物を3時間
環流した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を
添加し、エーテルで抽出した。有機層を通常の方法で処
理し、オイルを得て、フラッシュクロマトグラフィーで
精製し(Still,W.C.、Kahn,M.、Mi
tra,A.、J.Org.Chem,1978年、4
3号、2923)、2.4g(収率61%)の4−(3
−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジンカルボン酸、
1,1−ジメチル−エチルエステルを黄色のオイルとし
て得た。
mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、NaB
H4(0.2g)を水3.5mLに溶解したに溶解し
た。その混合物を油浴で2時間加熱し(50〜60
℃)、生成物を通常の方法で分離し、(+/−)−4−
[(3−フルオロフェノキシ)ヒドロキシル]メチル−
1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチル−エチル
エステルを、定量的な収率でかなり濃い黄色のオイルと
して得た。
(2.4g,7.8mmol)をDMSO(25mL)
に溶解した溶液を、水素化ナトリウム(60%)(0.
62g)をDMSO(15mL)に懸濁した懸濁液に滴
下して添加した。安息香酸カリウム(1.53g,
9.55mmol)および1,3−ジフルオロベンゼン
(1.2mL,11.9mmol)を加え、その混合物
を固形物がなくなるまで油浴で加熱した(65〜70
℃)。これを次に飽和塩化ナトリウム(50mL)溶液
と水(39mL)の混合物に注ぎ入れた。これをエーテ
ルで抽出し、エーテル層を通常の処理を行いオイルを得
て、このオイルをメタノール(40mL)および塩酸
(10%,40mL)の混合物で1時間30分環流し
た。所望の生成物である(+/−)−4−[(3−フル
オロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)]メチル−
ピペリジンを、収率50%のコハク油として得た。この
生成物のNMR−1H(CDCl3)は、4.55ppm
(d,J=6.1Hz,CHOAr)でシグナルを示
し、NMR−13C(CDCl3)は、CHOArの炭素
に対して83.9ppmのシグナルを示した。上記で調
製したオイルは、濃硫酸0.22mLを水(16.5m
L)に加えた溶液で処理して、わずかに着色した固体と
して硫酸塩を得た(融点158℃(d))。
/−)−4−[(2−フルオロフェノキシ)(3−フル
オロフェニル)]メチル−ピペリジン、塩酸塩(収率6
2%、融点90℃)、および(+/−)−4−[(4−
フルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)]メチ
ル−ピペリジン、塩酸塩(収率30%、融点65℃)。
のインビトロ、およびインビボの薬理学的プロセスを用
いて決定した。セロトニン(5HT)再吸収レセプター
に対する化合物の親和性は、[3H]−パロキセチン
(paroxetine)を放射性リガンドとして用い
て、成熟ラットの大脳皮質において評価し(Haber
t,E.、Graham.D.、Tahraoui,
L.、Claustre,Y.、Langer,S.
Z.、Eur J.Pharmacol.1985年、
118号、107〜114頁)、0.5〜500nmo
l/lの範囲のKi値を得た。ノルアドレナリン(N
A)再吸収レセプターに対する該化合物の親和性は、[
3H]−ニソクセチン(nisoxetine)を放射
性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質におい
て評価し(Tejani−Butt,S.M.、J.P
harmacol.Exp.Ther.1992年、2
60号、1、427〜436頁)、1〜500nmol
/lの範囲のKi値を得た。マウスの尾の懸濁液による
方法(Steru,L.、Chermat,R.、Th
ierry,B.、Mico,J.A.、Lenegr
e,A.、Steru,M.、Simon,P.、Po
rsolt,R.D.、Prog.Neurophsy
chopharmacol.Biol.Psychia
t.1987年、11号、659〜671頁)、ラット
またはマウスの絶望行動による方法(Porsolt,
R.D.、Anton,G.、Blavet,N.、J
alfre,M.、Eur.J.Pharmacol.
1978年、48号、379〜394頁)、および致死
率を誘導する、ラットヨヒンビンの増強による方法(Q
uinton,R.M.、Brit.J.Pharma
col.1963年、21号、51〜66頁)を用いて
本発明の化合物の抗うつ活性を評価した。0.5〜40
nmol/lの範囲のKiを持つ化合物は、トランスポ
ーターのうちの一つ、または両方に対して、1〜30m
g/Kgの範囲内で、経口的に、腹膜内に、または皮下
に投与した場合の3つのモデルで、優れた抗うつ活性を
示した。
リジンは、セロトニン再吸収レセプターに対して高い親
和性を持つことがわかった。この特性により本発明は、
医薬として、特に中枢神経系疾患、例えばうつ病、神経
性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、
月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治
療剤として有用である。
Claims (7)
- 【請求項1】 1.一般式(I): 【化1】 (式中、R1およびR2は、置換されていないアリール
基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、
アミノアルキル、アミノアリール、もしくはカルボニル
アミノで置換されたアリール基である。)である4−置
換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容できる塩。 - 【請求項2】 ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体
として得られるものである請求項1に記載の4−置換ピ
ペリジン。 - 【請求項3】 ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体と
して得られる、4−(フェノキシフェニル)メチル−ピ
ペリジン、4−[(4−フルオロフェノキシ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、4−[(4−メトキシフェノ
キシ)(4−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジ
ン、4−[(4−フルオロフェノキシ)(4−フルオロ
フェニル)]メチル−ピペリジン、4−[(4−フルオ
ロフェノキシ)(4−クロロフェニル)]メチル−ピペ
リジン、4−[(4−トリフルオロメチルフェノキシ)
フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4−トリフル
オロメトキシフェノキシ)(4−フルオロフェニル)]
メチル−ピペリジン、4−[フェノキシ(4−クロロフ
ェニル)]メチル−ピペリジン、4−[(4−ベンゾイ
ルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン、4−[(4−シアノフェノキシ)
フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(3−トリフル
オロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペ
リジン、4−[(4−ブロモフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、N,N−ジメチル−4−[[(4−
ピペリジニル)フェニル]メチル]オキシ−ベンズアミ
ド、4−[(4−ニトロフェニルオキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、4−[(4−クロロフェニル)(1
−ナフチロキシ)]メチル−ピペリジン、4−[(1−
ナフチロシキ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(2−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−ピペ
リジン、4−[(3−シアノフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、4−[(3−クロロフェノキシ)フ
ェニル]メチル−ピペリジン、4−[(2−トリフルオ
ロメチルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、
4−[(2−シアノフェノキシ)フェニル]メチル−ピ
ペリジン、4−[(2−ビフェニル)オキシ]フェニ
ル]メチル−ピペリジン、4−[(3−フルオロフェノ
キシ)(3−フルオロフェニル)]メチル−ピペリジ
ン、4−[(2−フルオロフェノキシ)(3−フルオロ
フェニル)]メチル−ピペリジン、4−[(4−フルオ
ロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)]メチル−ピ
ペリジン、4−[[(4−ビフェニル)オキシ]フェニ
ル]メチル−ピペリジン、4−[(3−ブロモフェノキ
シ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(4−イオ
ドフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−イオドフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリ
ジン、4−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニ
ル]メチル−ピペリジン、4−[(3−フルオロ−2−
メチルフェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4
−[(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)フェニル]
メチル−ピペリジン、4−[(5−クロロ−2−メチル
フェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−
[(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メ
チル−ピペリジン、4−[(3,4−ジクロロフェノキ
シ)フェニル]メチル−ピペリジン、4−[(3−メト
キシ−5−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−ピ
ペリジン、および4−[(3−フルオロ−5−シアノフ
ェノキシ)フェニル]メチル−ピペリジンである請求項
1または2に記載の4−置換ピペリジン、またはそれら
の医薬的に許容される塩。 - 【請求項4】 前記一般式(I)の化合物、またはそれ
らの医薬的に許容される塩を含む医薬。 - 【請求項5】 中枢神経系疾患予防または治療剤である
請求項4に記載の医薬。 - 【請求項6】 うつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒
癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖
症、および頭痛の予防または治療剤である請求項5に記
載の医薬。 - 【請求項7】 抗うつ剤である請求項6に記載の医薬。
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