KR100646675B1 - 신규의 4-치환된 피페리딘 - Google Patents

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Abstract

신규의 4-치환된 피페리딘
본 발명은 다음 식에서 R1, R2는 아릴기이며, 치환되거나 또는 치환되지 않은 라세미 화합물 및 순수한 에난티오머 형태로서 얻어지는, 일반식(I)로 표시되는 신규의 4-치환된 피페리딘에 관한 것이다.
Figure 111999015074760-pat00001
이 화합물들과 약제학적으로 적합한 이들의 염들은 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수를 억제하며, 항우울제로서 유효하다. 이 화합물들의 다른 가능한 치료적 응용들로서는 신경성 대식증, 강박장애, 알코올중독, 불안, 돌연한 공포, 통증, 월경전 증후군, 사회 공포증 및 편두통 예방에 대한 치료가 있다.

Description

신규의 4-치환된 피페리딘{NEW 4-SUBSTITUTED PIPERIDINES}
최근 몇년간에, 선택적 세로토닌 재흡수 억제물질들(SSRIs)이 우울증 및 다른 중추신경계 장애의 치료에 사용되기 시작했으며, 이들 중에서 주목할만한 것들은 풀루오섹틴(fluoxetine), 시탈로프렘(citalopram), 세트랄린(sertraline)과 페록세틴(peroxetine)이다. 이들은 모두 다른 화학적 구조를 가지며, 이러한 다른 구조들로써 이들의 다른 대사적, 약물동력학적 프로필을 설명할 수 있다. 항우울제로서 이들의 효능은 고전적인 트리시클릭 화합물들의 효능과 비교하여, 이들이 보다 더 안정하고 더 내성이 있다는 장점이 있다.
본 발명은 아릴옥시 기능기를 가지며, 신경 전달자(transporter)에 대한 높은 친화력을 가짐으로써 그 결과 이들의 신경 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수를 강력히 억제하는 다수의 신규한 4-치환된 피페리딘들에 관한 것이다. 이같은 특성은 인간에 대한 치료에 있어서 강화된 항우울제로서의 가능성을 제공한다. 이 화합물들의 다른 가능한 치료적 적용은 신경성 대식증, 알코올 중독, 불안, 강박관념 장애들, 돌연한 공포, 진통, 월경전 증후군과 사회 공포증(social phobia)과 두통예방에 대한 치료이다. 항우울제로서의 잠재력이 있는 아릴옥시 기능기를 지닌 다른 피페리딘 유도체들이 문헌에 설명되어 있으나, 이들은 3-위치에서 치환되었기 때문에 본 명세서에서 청구된 피페리딘과는 본질적으로 다른 화학적 성질을 지닌다. 즉, 예를들면 3-[(2-메톡시페녹시)페닐]메틸-피페리딘 1(Melloni, P., Carniel, G., Della Torre, A., Bonsignalari, A., Buonamici, M., Pozzi, O., Ricciardi, S., Rossi. A.C. Eur.J. Med. Chem. Chim. Ther, 1984, 3, 235~242; Melloni,P., Della Torre, A., De Munari, S., Meroni, M., Tonani, R. Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, 159~163)과 3-[(페녹시)페닐]메틸-피페리딘 2(FR 2,010,615 CA73; 66442j; GB 1,203,149 CA73: 120509b)와 같은 화합물의 경우이다. 이들 화합물에서 3-위치에서 피페리딘 고리의 치환은 추가적인 키랄중심을 만들게 된다. 두개의 키랄중심의 존재로 인해 이 화합물들은 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 제조된다.
Figure 111999015074760-pat00002
순수한 에난티오머의 제조 및/또는 분리는 어떤 경우에도 개시되어 있지 않다. 그러나, 본 발명의 명세서에서 청구된 화합물들은 4-위치에서 치환된 피페리딘 고리를 갖기 때문에, 단일의 키랄중심을 갖는다. 이들은 1 및 2의 제조에 이용된 것과는 다른 합성방법을 사용하여 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머로서 제조되었다.
4-위치뿐만 아니라 고리 질소 원자에서 치환된, 세로토닌 길항제 활성을 갖는 피페리딘 유도체들이 Chemical Abstracts 106:213767z 및 JP-A-61/227565에 개시되어 있다.
또한, 아릴옥시 기능기와 4-위치에 치환된 피페리딘 고리를 가지는 다른 피페리딘 유도체들이 잠재적인 항우울제로서 설명되었다(구조식 3과 4). 따라서, 3 타입의 화합물(JP 96 40,999 CA124: 343333n)의 경우에는 아릴옥시기가 피페리딘 고리에 직접 결합되지만, 4 타입의 화합물(JP 96 40,999 CA124: 343333n)의 경우에 아릴옥시기는 더이상의 치환이 없는 메틸렌기를 통해 피페리딘 고리에 결합된다.
Figure 111999015074760-pat00003
본 발명의 화합물들은, 이하에서 설명되는 바와 같이 메틸렌기를 통해 피페리딘 고리에 결합된 아릴옥시기를 가지고, 모든 경우에 있어서 메틸렌기 수소들중의 하나는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기로 치환되기 때문에 상기 화합물들과는 크게 다르다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 3 및 4 타입과는 구조적으로 다르며, 이들을 제조하는데 이용된 합성법 또한 매우 다르다.
본 발명의 목적은 신경 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수를 강력히 억제하여 항우울제로서의 기능을 갖는 신규의 4-치환된 피페리딘을 제공하는 것이다.
본 발명에 개시된 신규의 4-치환 피페리딘은 다음의 일반식(I)로 표현되며, 여기에서 R1과 R2는 비치환 아릴기 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 페닐, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴 및 카보닐 아미노로 모노- 또는 폴리- 치환된 아릴기이다.
Figure 111999015074760-pat00004
일반식(I)의 화합물들은 비대칭중심을 가지며, 라세미혼합물 및 순수한 에난티오머로서 제조된다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물들의 모든 광학이성질체들과 이들의 라세미혼합물들을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물들과의 (염산, 브롬산, 질산, 황산 및 인산과 같은)무기산 및 (아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, p-톨루엔설폰산 및 메타노설폰산과 같은)유기산들의 약제학적으로 적합한 염들을 포함한다.
일반식(I)의 라세미화합물들은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하는 공지된 합성방법을 이용하여 제조되었다.
알킬아릴에테르기의 생성은 페놀 R2-OH와의 미스노부 반응(Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1; Hughes, D.L. Org. Reactions 42,335)을 사용하여 수행되었으며, 여기에서 R2는 일반식(I)에서 설명된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이며, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R1은 일반식(I)에서 설명된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고, R3는 수소 또는 R4이며, 여기서 R4는 알콕시카보닐기, 바 람직하게는 에톡시카보닐과 t-부톡시카보닐이다.
Figure 111999015074760-pat00005
알킬아릴에테르기는 또한 위에서 정의한 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 불화유도체 R2-F와의 방향족성 친핵치환반응(Berglund, R.A., Org. Proc. Res. Dev. 1997 1, 328~330)을 사용하여 제조되었으며, 여기서 R2는 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 페닐, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴과 카보닐아미노로 모노-또는 폴리- 치환된 아릴기이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 출발물질로 하여, 통상적인 합성방법을 사용하여 제조되었으며(Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk., W.H., Lunsford, C.D. J. Med. Chem. 1970. 13(1), 1), 여기에서 R5는 아세틸기, 에톡시카보닐기이며, R6는 시아노 또는 카르복시기이다.
Figure 111999015074760-pat00006
위에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 화합물들은 일반식(Ⅳ)의 화합물들로 변환되고, 여기에서 R1은 일반식(I)의 화합물들에 대하여 위에서 설명한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이며, R7는 수소, 아세틸 또는 R4이고, 여기서 R4는 알콕시카보닐기, 바람직하게는 에톡시카보닐과 t-부톡시카보닐기이다.
Figure 111999015074760-pat00007
이러한 변환은 두가지의 반응타입을 사용하여 이루어졌다: a) 일반식(Ⅲ)의 화합물들로부터 유래된 산 염화물들의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts)반응, 여기에서 R5는 아세틸 또는 에톡시카보닐이고, R6는 벤젠을 가진 카르복시기(Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D. J. Med. Chem. 1970, 13(1), 1) 또는 편리하게 기능화된 이들의 유도체들이고; 또는 b) 편리하게 기능화된 아릴 할라이드들로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물들로의 그리냐드 반응성 첨가반응, 여기에서 R5는 아세틸 또는 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐이고, R6는 시아노(Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970 13(1), 1)이다. 상술한 일반식(Ⅳ) 화합물들의 환원은 위에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 알코올을 제공한다.
일반식(I)의 라세미 혼합물들을 포함하는 에난티오머들은 두가지 다른 경로를 사용하여 얻었다: a) 키랄산(D 또는 L-디벤조일 타르타르산, D 또는 L-타르타르산, D 또는 L-디-p-톨루일타르타르산과 D 또는 L-멘델산)을 이용하여 제조된 부분 입체이성질체염들의 분할 결정화에 의한 상응하는 라세미혼합물의 분리 및 b) 선택적 에난티오머 합성이 있다. 후자의 경우, 일반식(I)의 에난티오머는 페놀 R2-OH 또는 위에서 정의된 불화 방향족 유도체 R2-F를 일반식(I)의 라세미 혼합물에 대해 설명된 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 알코올의 에난티오머와 반응시켜 얻어진다. 일반식(Ⅱ)의 알코올의 에난티오머에서, R1은 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같이, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R3는 수소 또는 R4이고, 여기서 R 4는 알콕시카보닐기, 바람직하게는, 에톡시카보닐과 t-부톡시카보닐이다. 상기에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 알코올의 에난티오머들은 일반식(Ⅳ) 화합물들의(Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk., W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13(1), 1) 선택적 에난티오머 환원반응(Ramachandran, P.Ⅴ., Teodorovic, A.V., Rangaishenvi, M.V., Brown, H.C. J. Org. Chem. 1992, 57, 2379~2386)에 의하여 얻어지며, 여기에서 R1은 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R7은 수소 또는 위에서 정의된 R4와 같다.
확립된 시험관내 및 생체내 약리학적 방법을 사용하여 일반식(I) 화합물들의 약리학적 활성을 결정하였다. 세로토닌 재흡수 수용체들(5HT)에 대한 화합물들의 친화력은 완전한 쥐 대뇌피질 내에서, 방사성 리간드(radioligand)로서 [3H]-파로세틴을(Habert, E., Graham, D., Tahraoui, L., Claustre, Y., Langer, S.Z. Eur.J. Pharmacol. 1985, 118, 107~114)사용하여 평가되었으며, 산출된 Ki값은 0.5~500n㏖/ℓ사이이다. 노르아드레날린(NA) 재흡수 수용체들에 대한 화합물들의 친화력은 완전한 쥐 대뇌피질 내에서, 방사성 리간드로서 [3H]-니소세틴(Tejani-Butt, S.M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, 1, 427~436)을 사용하여 평가되었으며, 산출된 Ki값은 1~500n㏖/ℓ사이이다. 항우울제 활성을 예측하는 분석평가로서 다음을 사용하였다: 마우스 꼬리의 늘어짐(Steru, L., Chermat, R., Thierry, B., Mico, J.A., Lenegre, A., Steru, M., Simon, P., Porsolt, R.D., Prog. Neurophsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659~671), 랫트 또는 마우스의 필사적 행동(Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., Jalfre, M., Eur. J. Pharmacol. 1978, 48, 379~394) 및 랫트의 요힘바인(yohimbine) 유도 치사작용의 개선(Quinton, R.M., Brit, J. Pharmacol. 1963, 21. 51~66). 전달자들 중의 하나 또는 둘 모두에 대해, Ki값이 0.5~40n㏖/ℓ의 범위인 화합물들이 투여량 1~30㎎/㎏ 범위내로 경구투여, 복강내투여 또는 피하투여될 때, 3개의 모델에서 뛰어난 항우울제 활성을 나타냈다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 예시하지만, 본 발명이 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
(+/-)-4-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)-2-(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 푸마레이트.
테트라하이드로푸란(THF) 40㎖중의 (+/-)-4-[(4-트리플루오로메톡시페닐)히드록시]메틸-1-피페리딘 카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르(2.25g, 7.27m㏖), 2-피리딜-디페닐포스핀(1.90g, 7.27m㏖)과 4-트리플루오로메톡시페놀 1.3g(7.4m㏖)의 혼합물을 THF 10㎖중의 디메틸-아자-디카르복실레이트(DEAD)(1.15㎖) 용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 20℃에서 4~6시간동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸에테르에 용해하고 수성 염산용액(10%)과 수성 NaOH(5%) 용액으로 세척하여, 건조(무수 Na2SO4로), 여과, 농축하였다. 오일 2.4g(71%)을 수득했으며, 이를 디클로로메탄(50㎖)에 용해하고 디클로로메탄 10㎖중의 트리플루오로아세트산(2.1㎖) 용액으로 처리하였다. 20℃에서 20시간 방치한 후, 이를 수성 NaOH(5%) 용액과 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조(무수 Na2SO4로), 여과, 농축하여 생성물 1.3g(71%)을 얻었으며, 이를 무수에테르(60㎖)내에 현탁시키고 푸마르산(0.42g)으로 처리하여 m.p.=130~134℃인 푸마레이트 1.0g(60%수율)을 수득하였다. RMN-1H(DMSO-d6)은 4.31ppm(d, J= 5.9Hz, 1H, CHOAr)에서 특징적인 신호를 나타냈으며, RMN-13C(DMSO-d6)는 74.9ppm에서 CHOAr 카본에 상응하는 신호를 나타내었다.
실시예 2
(+/-)-4-[(4-플루오로페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드.
THF 50㎖중의 (+/-)-4-[(4-플루오로페닐)히드록시]메틸-1-피페리딘카르복실 산, 1,1-디메틸-에틸에스테르(16.33m㏖)과 4-플루오로페놀 1.9g의 혼합물을 트리페닐포스핀 5.0g으로 처리한 후에 THF 10㎖중의 DEAD 용액(3.45㎖)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 증류하고 결과의 생성된 오일을 헥산으로 처리하여 침전물을 얻고 이를 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해하고, 디클로로메탄 30㎖중의 트리플루오로아세트산 용액(8㎖)으로 처리하였다. 15시간 후, 반응은 통상적으로 수행되어 THF내에서 하이드로클로라이드가 제조되었으며, 이들은 비결정형이고, m.p.=90℃(d)의 약간 흡습성인 장미빛의 고체 3.6g(수율: 70%)을 얻었다. 하이드로클로라이드의 RMN-1H(CDCl3)는 4.72ppm(d, J= 5.8Hz, CHOAr)에서 특징적 신호를 나타내었으며, RMN-13C(CDCl3)는 83.1ppm에서 CHOAr 카본에 상응하는 신호를 나타내었다.
다음의 화합물들은 유사하게 제조되었다.
(+/-)-4-[(4-플루오로페녹시)(4-클로로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 54%, 흡습성),
(+/-)-4-[(4-메톡시페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 푸마레이트(수율 60%, m.p.=139~142℃),
(+/-)-4-[(4-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드, (수율36%, 흡습성),
(+/-)-4-[(페녹시)(4-클로로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드, (수율 72%, m.p.=80℃(d)),
(+/-)-4-[(4-벤조일페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드, (74% 수율, m.p. 70℃(d))와
(+/-)-4-[(4-트리플루오로메톡시)(페닐)메틸]-피페리딘, 푸마레이트(수율 58% m.p.=76℃(d))
실시예 3
(+/-)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트.
DMSO(디메틸설폭사이드) 20㎖중의 NaH(1.95g, 60% 미네랄수) 현탁액을 DMSO 36㎖중의 (+/-)-4-(페닐히드록시)메틸-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르(13.8g, 47m㏖)의 용액으로 처리하였다. 포타슘 벤조에이트(7.5g, 47m㏖)과 1,4-디플루오로벤젠(6.1㎖, 56m㏖)을 첨가하고, 반응혼합물을 출발물질이 사라질 때까지 85℃로 가열하였다. 그 후, 이를 포화 수성 NaCl 용액과 물로 처리하고 에틸에스테르로 추출하였다. 유기상 증발잔류물을 메탄올(200㎖)과 수성 HCl(10%, 200㎖)로 처리하고 1시간동안 환류하였다. 생성물을 통상적인 방법으로 분리하여 오일(9.6g, 수율 72%)을 얻었다. RMN-1H(CDCl3)는 4.70ppm(d, J= 7.1Hz, CHOAr)에서 신호를 나타내었으며, RMN-13C(CDCl3)는 85.0ppm에서 CHOAr 카본에 상응하는 신호를 나타내었다. 오일을 물 90㎖중의 진한 황산 1.85㎖로 처리하여 m.p.= 118~120℃(수율 75%)인 고체로서 황산염을 얻었다.
실시예 4
(+/-)-4-[(3-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트.
DMSO 6㎖중의 NaH(0.40g, 60% 미네랄수) 현탁액을 DMSO 6㎖중의 (+/-)-4-(페닐히드록시)메틸-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르(2.55g, 8.75m㏖) 용액으로 처리하였다. 포타슘벤조에이트(1.35g, 8.43m㏖)과 1,3-디플루오로벤젠 (1.05㎖, 10.6m㏖)을 첨가하고, 출발물질이 사라질때까지 반응혼합물을 85℃로 가열하였다. 그 후에 포화 수성 NaCl 용액과 물로 처리하고, 에틸에스테르로 추출하였다. 유기상 증발잔류물을 메탄올(30㎖)과 수성 HCl(10%, 30㎖) 용액으로 처리하고 1시간동안 환류하였다. 통상적인 반응을 진행시켜 황색오일 2.16g을 수득하였다(수율 88%). RMN-1H(CDCl3)는 4.78ppm(d, J= 6.4Hz, 1H, CHOAr)에서 신호를 나타냈으며, RMN-13C(CDCl3)는 84.6ppm에서 CHOAr 탄소에 상응하는 신호를 나타내었다. 오일을 물 10㎖중의 진한 황산 0.20㎖로 처리하여 m.p.= 72~76℃인 고체로서 황산염을 얻었다.
다음의 화합물들은 유사하게 제조되었다:
(+/-)-4-[(페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 73%, 흡습성),
(+/-)-4-[(4-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 푸마레이트(수율 81%, m.p.= 76℃(d)],
(+/-)-4-[(3-트리플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 72%, m.p.= 58℃(d)),
(+/-)-4-[(4-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 70%, m.p.= 99~103℃),
(+/-)-N,N-디메틸-4-[[(4-피페리디닐)페닐]메틸]옥시-벤즈아미드, 하이드로클로라이드(수율 72%, m.p.= 45℃(흡습용해성)),
(+/-)-4-[(4-니트로페닐옥시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 80%, m.p.= 80℃(d)),
(+/-)-4-[(4-클로로페닐)(1-나프틸옥시)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 72%, m.p.= 186℃(d)),
(+/-)-4-[(1-나프틸옥시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 70%, m.p.= 152℃(d)),
(+/-)-4-[(2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 72%, m.p.= 76℃(d)),
(+/-)-4-[(3-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 80%, m.p.= 82℃(d)),
(+/-)-4-[(3-클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 60%, m.p.= 101~104℃).
(+/-)-4-[(2-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 80%, m.p.= 110℃(d)),
(+/-)-4-[(2-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 옥살레이트(수율 80%, m.p.= 105℃(d)),
(+/-)-4-[[(2-비페닐)옥시](페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 84%, m.p.= 84~87℃(d)),
(+/-)-4-[[(4-비페닐)옥시](페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 82%, m.p.= 130℃(d)),
(+/-)-4-[(3-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 75%, m.p.= 98℃(d)),
(+/-)-4-[(4-아이오도페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 57%, m.p.= 105℃(d)),
(+/-)-4-[(3-아이오도페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 37%, m.p.= 127℃(d)),
(+/-)-4-[(3,5-디플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 86%, m.p.= 206~208℃),
(+/-)-4-[(3-플루오로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 80%, m.p.= 125℃(d)),
(+/-)-4-[(3-클로로-4-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 70%, m.p.= 125℃(d)),
(+/-)-4-[(5-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 75%, m.p.= 105℃(d)),
(+/-)-4-[(3-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 89%, m.p.= 130℃(d)),
(+/-)-4-[(3,4-디클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(수율 91%, m.p.= 108℃(d)),
(+/-)-4-[(3-메톡시-5-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 65%, m.p.= 200~203℃(d)) 및
(+/-)-4-[(3-플루오로-5-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 76%, m.p.= 70℃(d)).
실시예 5
(+/-)-4-[(3-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘의 분리
L-(-)-디벤조일타르타르산 4.45g을 에탄올(96%) 175㎖중에 용해된 (+/-)-4-[(3-플루오로페녹시)페닐]메틸-피페리딘 7.1g(25m㏖)에 첨가하였다. 백색고체를 얻었으며(m.p.= 212℃(d)), 이를 수성 NaOH 용액(5%)으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하여 좌선성 이성질체를 얻었다(96%ee, m.p.= 59~62℃, [α]546-11.4, c= 0.576, CHCl3).
얻은 여액을 농축시키고 수성 NaOH 용액(5%)과 클로로포름으로 처리하여 유리염기를 추출하였다. 에탄올에 용해되어 있는 얻은 생성물을 상기 방법을 이용하여 D-(+)-디벤조일 타르타르산으로 처리하였다. 백색고체가 얻어지며(m.p.= 208℃(d)), 이를 수성 NaOH 용액(5%)으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하여 우선 성 이성질체를 얻었다(98%ee, m.p.= 59~62℃, [α]546+11.4, c= 0.618, CHCl3).
다음의 화합물들은 유사하게 제조되었다:
(+)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘(96%ee, m.p.= 100~102℃, [α]546+14, c= 0.259, CHCl3),
(-)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘(96%ee, m.p.= 100~102℃, [α]546-14, c= 0.237, CHCl3)
(+)-4-[(4-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(96%ee, m.p.= 85℃(d), [α]365+17.8, c= 0.556, CHCl3)
(-)-4-[(4-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(96%ee, m.p.= 85℃(d), [α]365-15.5, c= 0.508, CHCl3)
(+)-4-[(4-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘(96%ee, m.p.= 129~131℃(d), [α]436+54, c= 1.012, CHCl3)
(-)-4-[(4-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘(95%ee, m.p.= 129~131℃(d), [α]436-54.1, c= 1.048, CHCl3)
(+)-4-[(3-클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 메타노설페이트(98%ee, m.p.= 200~202℃(d), [α]365+14.6, c= 0.646, CHCl3)
(-)-4-[(3-클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 메타노설페이트(99%ee, m.p.= 200~202℃(d), [α]365-13.6, c= 0.690, CHCl3)
(+)-4-[(3-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(95%ee, m.p.= 70℃(d), [α]436+26.5, c= 0.600, CHCl3)
(-)-4-[(3-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(98%ee, m.p.= 70℃(d), [α]365-27.1, c= 0.680, CHCl3)
(+)-4-[(3,5-디플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(96%ee, m.p.= 78℃(d), [α]436+19.4, c= 0.80, CHCl3)
(-)-4-[(3,5-디플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(98%ee, m.p.= 78℃(d), [α]436-19.8, c= 0.724, CHCl3)
(+)-4-[(3-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(96%ee, m.p.= 75℃(d), [α]546+15, c= 0.183, CHCl3) 및
(-)-4-[(3-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(95.4%ee, m.p.= 78℃(d), [α]546-16, c= 0.17, CHCl3)
실시예 6
(+)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘
4-벤조일-피페리딘(2.0g, 10.6m㏖)을 무수 디클로로메탄(20㎖, 무수)중의 (+)-B-클로로디이소피노칸페일보란((+)-DIP-Cl)(21.25m㏖) 6.8g이 있는 용액에 첨가하고, 3~4℃로 냉각했다. 72시간동안 반응시킨 후, 아세트알데히드 2.0㎖(35.46m ㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액(6N) 24㎖, 디클로로메탄과 포화 수성 NaCl 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 일반적인 처리방법으로 유기상을 처리하여 백색고체로서 m.p.= 64~66℃인 (+)-α-페닐-4-피페리딘메탄올을 수율 90%로 얻었다(84%ee).
아미노알코올(+)-α-페닐-4-피페리딘메탄올(9.6m㏖) 1.8g을 메탄올(10㎖)중에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디터부틸디카보네이트((Boc)2O)(2.5g, 11.27m㏖) 용액을 메탄올 10㎖에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 메탄올을 농축하였으며, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 일반적인 방법으로 처리하여, 약간 착색된 오일로서 목적하는 알코올이 93% 수율로 제공되었다.
DMSO(25㎖)에 용해된 상기 제조된 알코올(2.7g, 9.3m㏖)을 DMSO(5㎖)중의 NaH(60%, 0.6g) 현탁액에 첨가했다. 포타슘 벤조에이트(1.53g, 9.63m㏖)와 1,4-디플루오로벤젠(1.3㎖, 11.9m㏖)을 첨가하고, 출발물질이 사라질때까지 혼합물을 가열(70~75℃)하였다. 반응혼합물을 물과 포화 수성 NaCl 용액에 부어넣고 에테르로 추출하였다. 얻은 오일을 메탄올(40㎖)과 수성 염산(40㎖)용액의 혼합물로 1시간동안 환류시켰다. 통상적인 방법으로 생성물을 분리하여 (+)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘이 수율 54%로 오일로서 제공되었다. 이 오일 0.5g(1.75m㏖)을 에탄올(96%, 30㎖)중의 D-벤조일타르타르산으로 처리, 여과하여 침전물을 얻었다(m.p.= 198~199℃). 아미노에테르를 배출시켜, 96%ee, m.p.= 102~104℃, [α]546+15, c= 0.105, CHCl3인 백색고체를 얻었다.
다음의 화합물들은 유사하게 제조되었다:
(+)-4-[(4-니트로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(96%ee, m.p.= 55℃(d), [α]436+36, c= 0.045, 에탄올)
(-)-4-[(1-나프틸옥시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(98%ee, m.p.= 65℃(d), [α]546-180, c= 0.080, CHCl3) 및
(+)-4-[(2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(97.6%ee, m.p.= 105℃(d), [α]546+31, c= 0.081, CHCl3).
실시예 7
(-)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘
4-벤조일-피페리딘(7.35g, 39.05m㏖)을 디클로로메탄(75㎖, 무수) 중의 (-)-DIP-Cl(78.125m㏖) 25g 용액에 첨가하고, 0~2℃로 냉각하였다. 72시간동안 반응시킨 후에, 아세트알데히드 5.2㎖(92.2m㏖)를 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액(6N), 디클로로메탄과 포화 수성 NaCl 용액 71㎖를 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 통상적으로 처리하여 (-)-α-페닐-4-피페리딘메탄올을 m.p.= 48~50℃인 백색고체로서 수율 85%(86%ee)로 얻었다.
2g의 아미노알코올 (-)-α-페닐-4-피페리딘메탄올(10.7m㏖)을 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 (Boc)2O(2.6g, 11.73m㏖) 용액을 메탄 올 7㎖에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하여 메탄올을 농축시키고, 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 일반적인 유기상 처리로 약간 착색된 오일로서 90% 수율로 소기의 알코올이 제공되었다.
상기 제조된 DMSO(10㎖)에 용해시킨 알코올(1.3g, 4.5m㏖)을 DMSO(5㎖)내의 NaH(60%, 210g) 현탁액에 첨가하였다. 포타슘벤조에이트(715g, 4.5m㏖)와 1,4-디플루오로벤젠(0.75㎖, 6.86m㏖)을 첨가하고 출발물질이 사라질때까지 혼합물을 가열(70~75℃)하였다. 반응혼합물을 물과 포화된 수성 NaCl 용액에 쏟아붓고, 에테르로 추출하였다. 얻은 오일을 메탄올(17㎖)과 수성 염산(17㎖)의 혼합물과 함께 1시간동안 환류시켰다. 일반적인 방법으로 반응을 진행시켜 (-)-4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘을 오일로서 64% 수율로 얻었다. 이 오일을 에탄올(96%, 35㎖)내 L-디벤조일타르타르산으로 처리하여 침전물을 얻어 여과하였다(m.p.= 193~194℃). 아미노에테르를 배출하여 98%ee, m.p.= 100~102℃, 및 [α]546-14, c=0.2, CHCl3 인 백색 고체를 얻었다.
다음 화합물들은 유사하게 제조되었다:
(-)-4-[(4-니트로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(98.7%ee m.p.= 59℃(d), [α]436-31, c=0.042, 에탄올)
(+)-4-[(1-나프틸옥시)(페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(94%ee, m.p.= 115℃(d), [α]546+156, c= 0.128, CHCl3) 및
(-)-4-[(2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트(97.6%ee, m.p.= 90℃(d), [α]546-31, c= 0.140, CHCl3).
실시예 8
(+/-)-4-[(3-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 설페이트
4-시아노피페리딘(5g, 40.92m㏖), (Boc)2O(11.7g, 53.7m㏖), 소듐바이카보네이트(11.7g, 139.3m㏖)와 물(117㎖)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하여 유기상을 건조(무수 Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 결과의 오일생성물을 속성(flash) 크로마토그래피로 정제하여(Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) 4-시아노-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르를 황색 오일로서 43% 수율로 얻었다.
에테르(무수, 22㎖)내의 Mg(0.5g) 현탁액을 몇 미리리터(전체의 약 1/4)의 에테르(무수, 16㎖)내의 1-브로모-3-플루오로벤젠(2.15㎖, 19.4m㏖)용액과 요오드 결정으로 처리하였다. 이를 환류가 원활해지고 색이 사라지때까지 가열하였다. 잔류 용액을 적가하여 마일드한 환류를 유지시켰다. 이를 1시간 30분간 환류시켜 첨가를 완료하고, 실온으로 냉각되도록 방치시켰다. 4-시아노-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르(2.7g, 12.84m㏖)용액을 무수 에테르(27㎖)에 적가하였으며, 결과의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 포화 수성 NH4Cl(50㎖) 용액을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 일반적인 유기상 처리로 오일을 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)로 정제하여 4-(3-플루오로벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르를 황색 오일로서 2.4g(수율 61%) 얻었다.
상기에서 얻은 생성물(2.4g, 7.8m㏖)을 메탄올(30㎖)에 용해하였고, 3.5㎖ 물에 용해시킨 NaBH4(0.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 오일조(50~60℃)에서 2시간동안 가열하고, 생성물을 일반적인 방법으로 분리하여 (+/-)-4-[(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸-에틸에스테르를 매우 진한 황색을 띤 오일로서 다량 얻었다.
상기에서 제조된 DMSO(25㎖)내의 라세미 알코올 용액(2.4g, 7.8m㏖)을 DMSO(15㎖)내의 NaH(60%)(0.62g) 현탁액에 적가하였다. 포타슘 벤조에이트(1.53g, 9.55m㏖)와 1,3-디플루오로벤젠(1.2㎖, 11.9m㏖)을 첨가하고, 그 혼합물을 출발물질이 사라질때까지 오일조(65~70℃)에서 가열하였다. 이를 포화 NaCl(50㎖)과 물(39㎖)의 혼합물에 쏟아부었다. 이를 에테르로 추출하고 에테르상을 일반적인 방법으로 처리하여 오일을 얻고, 이를 메탄올(40㎖)과 수성 HCl(10%, 40㎖) 용액의 혼합물로 1시간 30분동안 환류시켰다. 소기의 (+/-)-4-[(3-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘을 황색의 오일로서 얻었으며, 수율은 50%였다. 이 생성물의 RMN-1H(CDCl3)은 4.55ppm에서 신호를 나타냈으며(d, J= 6.1Hz, CHOAr), RMN-13C(CDCl3)은 CHOAr 탄소에 상응하는 83.9ppm에서 신호를 나타내었다. 상기 제조된 오일을 물 16.5㎖중의 진한 황산용액 0.22㎖로 처리하여 약간 착색된 고체(m.p.= 158℃(d))로서 설페이트를 얻었다.
다음 화합물들은 유사한 방법으로 제조되었다:
(+/-)-4-[(2-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 62%, m.p.= 90℃)과
(+/-)-4-[(4-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘, 하이드로클로라이드(수율 30%, m.p.= 65℃).
본 발명에 따른 신규의 4-치환된 피페리딘 화합물들은 신경 전달자에 대한 높은 친화력을 가짐으로써 그 결과 이들의 신경 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수를 강력히 억제하는 효과를 지니며, 항우울제로서 개선된 작용을 하는 잇점을 제공한다. 이 화합물들의 다른 가능한 치료적 적용은 신경성 대식증, 알코올 중독, 불안, 강박관념 장애들, 돌연한 공포, 진통, 월경전 증후군과 사회 공포증(social phobia)과 두통예방에 대한 치료이다.

Claims (5)

  1. 다음에서 R1, R2는 비치환 아릴기 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 페닐, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카보닐아미노 및 N,N-디메틸카보닐아미노로 모노- 또는 폴리- 치환된 아릴기이며, 상기 알킬, 알콕시, 아미노알킬 및 아미노아릴의 탄소수는 1~10인 일반식(I)의 4-치환된 피페리딘 및 이들의 약제학적으로 적합한 무기산 및 유기산염.
    Figure 112006053909512-pat00008
  2. 제 1항에 있어서, 라세미혼합물 또는 에난티오머 형태로서 얻어지는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 4-치환된 피페리딘.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 라세미혼합물 또는 에난티오머로서 얻어지는 이하에 열거한 상기 일반식(I)의 4-치환된 피페리딘 및 약제학적으로 적합한 이의 염들:
    4-[(페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-메톡시페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-플루오로페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-플루오로페녹시)(4-클로로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(페녹시)(4-클로로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-벤조일페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-트리플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    N,N-디메틸-4-[[(4-피페리디닐)페닐]메틸]옥시-벤즈아미드,
    4-[(4-니트로페닐옥시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-클로로페닐)(1-나프틸옥시)메틸]-피페리딘,
    4-[(1-나프틸옥시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(2-트리플루오로메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(2-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[[(2-비페닐)옥시](페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(2-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[[(4-비페닐)옥시](페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-브로모페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(4-아이오도페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-아이오도페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3,5-디플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-플루오로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-클로로-4-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(5-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3,4-디클로로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘,
    4-[(3-메톡시-5-플루오로페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘, 또는
    4-[(3-플루오로-5-시아노페녹시)(페닐)메틸]-피페리딘.
  4. 삭제
  5. 삭제
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