CZ296053B6 - 4-Substituované piperidiny - Google Patents

4-Substituované piperidiny Download PDF

Info

Publication number
CZ296053B6
CZ296053B6 CZ19993995A CZ399599A CZ296053B6 CZ 296053 B6 CZ296053 B6 CZ 296053B6 CZ 19993995 A CZ19993995 A CZ 19993995A CZ 399599 A CZ399599 A CZ 399599A CZ 296053 B6 CZ296053 B6 CZ 296053B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
piperidine
phenyl
fluorophenoxy
yield
Prior art date
Application number
CZ19993995A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ399599A3 (cs
Inventor
Venero Aurelio Orjales
Avello Antonio Toledo
Duran Carmen Pumar
Original Assignee
Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Far
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Far filed Critical Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Far
Publication of CZ399599A3 publication Critical patent/CZ399599A3/cs
Publication of CZ296053B6 publication Critical patent/CZ296053B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Popisují se nové piperidiny substituované v poloze 4 obecného vzorce I, ve kterých R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou arylové radikály substituované nebo nesubstituované, jež se získávají jako racemické směsi nebo jako čisté enantiomery. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli inhibují reuptake serotoninu a/nebo noradrenalinu a jsou použitelné jako antidepresanty. Dalšími potencionálními terapeutickými aplikacemi těchto sloučenin je léčba nervové bulimie, obsesivně-kompulzivních poruch, alkoholismu, úzkostných stavů, panických stavů, bolestí, premenstruačního syndromu a sociální fóbie, stejně jako profylaxe migrény.

Description

Oblast techniky
V posledních letech se začalo používat selektivních inhibitorů reuptake (vstřebávání) serotoninu (SSRI) pro léčbu depresí a ostatních poruch centrálního nervového systému, přičemž pozornost mezi nimi zasluhují zejména fluoxetin, citalopram, sertralin a paroxetin. Všechny mají odlišné chemické struktury, což napomáhá vysvětlit jejich rozdílná metabolická a farmakokinetická působení. Jejich účinnost jako antidepresiv je srovnatelná s účinností klasických tricyklických sloučenin, ale jejich výhoda je, že jsou bezpečnější a lépe tolerovány.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález se vztahuje k většímu množství nových piperidinů substituovaných v poloze 4 aryloxylovou skupinou, které v důsledku vysoké afinity k příslušným neurotransmiterům účinně inhibují reuptake serotoninu a/nebo noradrenalinu. To z nich činí účinná antidepresiva v humánním lékařství. Dalšími možnými terapeutickými aplikacemi těchto sloučenin jsou léčebné postupy při nervové bulimii, alkoholismu, úzkostných stavech, obsesivně kompulzivních poruchách, panice, bolestech, předmenstruačním syndromu a sociální fóbii, stejně jako při profylaxi migrény. Odborná literatura rovněž popisuje ostatní deriváty piperidinů s aryloxyfunkcemi jako potenciální antidepresiva, i když se chemickou strukturou podstatně odlišnou od struktury popsaných sloučenin, protože piperidin je substituován v poloze 3. Je to případ například sloučenin jako 3[(2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 1 (Melloni, P., Camiel, G., Della Torre, A., Bonsignalari, A., Buonamici, M., Pozzi, O., Ricciardi, S., Rossi, A. C., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.\984, 3, ss. 235-242; Melloni, P, Della Torre, A., De Munari, S., Meroni, M., Tonani, R., Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, ss. 159-163) a 3-[(fenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 2, (Fr. 2 010 615 CA 73; 66442j; GB 1 203 149 CA 73; 120509b). V těchto sloučeninách má substituce piperidinového kruhu v poloze 3 za následek vznik dalšího chirálního centra. Přítomnost dvou chirálních center vede ke vzniku diastereoizomerních směsí, což je forma, v níž se připravují popsané sloučeniny.
Ani v jednom případě se nepopisuje příprava a/nebo izolace čistých enantiomerů. Sloučeniny nárokované v této patentové přihlášce však mají jediné chirální centrum, protože jejich piperidinový kruh je substituován v poloze 4. Syntetickými způsoby odlišnými od přípravy sloučenin 1 a 2 se připravily jejich racemické směsi a čisté enantiomery.
Piperidinové deriváty, které jsou substituovány na kruhovém atomu dusíku a rovněž v poloze 4 a které mají serotonin antagonistickou aktivitu, jsou popsány v Chemical Abstracts 106:213767z a JP-A-61/227565.
-1 CZ 296053 B6
Kromě toho byly jako možná antidepresiva popsány další deriváty piperidinů s aryloxyskupinou a s piperidinovým kruhem substituovaným v poloze 4 (vzorce 3 a 4). Například v případě sloučenin typu 3 (JP 08/04099 CA 124; 34333η)
je aryloxyskupina přímo připojena na piperidinový kruh, zatímco v případě sloučenin typu 4 (JP 08/040999 CA 124; 343333η) je uvedená skupina připojena na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jež nemá další substituenty. Zde popsané sloučeniny se od nich velice liší, protože mají aryloxyskupinu připojenou na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jejíž jeden vodík je ve všech případech substituován arylovou skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou, jak se uvádí v dalším. Tyto sloučeniny se proto strukturálně liší od sloučenin 3 a 4 a způsob syntézy použité při jejich přípravě je též zcela odlišný.
Podstata vynálezu
Nové piperidiny substituované v poloze 4 popsané v tomto vynálezu představuje vzorec I
kde Ri a R2 jsou nesubstituované arylové radikály nebo arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy- trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl-, karbonylaminoa Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou, přičemž v případě substituce Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou je R[ fenyl a R2 je 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají střed asymetrie a byly připraveny jako racemické směsi a jako čisté enantiomery. Tento vynález zahrnuje všechny optické izomery sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I a jejich racemické směsi. Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami (jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina) a s organickými kyselinami (jako je octová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, šťavelová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a methansulfonová kyselina).
Racemické sloučeniny obecného vzorce I se připravily za použití dobře známých preparačních způsobů se sloučeninou obecného vzorce II jako výchozí látkou.
Alkylaryléterová skupina se vytvořila za použití reakce Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1; Hughes, D.L., Organic Reactions 42, s. 335) s fenoly R2OH, kde R2 je arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný v souladu s obecným vzorcem I a se sloučeninami s obecným vzorcem II, ve kterých je R1 arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak uve
-2CZ 296053 B6 děno v obecném vzorci I, a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl nebo Zerc-butoxykarbony!.
Alkylaryléterová skupina byla též připravena za použití aromatické nukleofilní substituční reakce (Berglund, R.A., Org. Proč. Dev. 1997, 1, ss. 328-330) sloučenin obecného vzorce (II) definovaného výše a fluorovaných derivátů R2-F, v nichž R2 je arylový radikál mono- nebo polysubstituovaný halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano, trifluormethoxy-, trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl- a karbonylaminoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce II se připravily za použití konvenčních syntetických postupů vycházejících ze sloučenin obecného vzorce III (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž R5 je acetylový radikál nebo ethoxykarbonyl a R6 je kyano- nebo karboxyskupina.
Re
Sloučeniny obecného vzorce III definované výše se konvertovaly na sloučeniny obecného vzorce IV, v němž je Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný,
jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce I a R7 je vodík, acetyl nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a fórc-butoxykarbonyl. Tato transformace se provedla za pomoci dvou typů reakcí: a) Friedel-Craftsovou reakcí kyselých chloridů odvozených od sloučenin obecného vzorce III, v nichž R5 je acetyl nebo ethoxykarbonyl a R6 je karboxyskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1) s benzenem nebo jeho vhodně substituovanými deriváty; nebo b) Grignardovou adiční reakcí vhodně substituovaných arylhalidů na sloučeniny obecného vzorce III, v nichž je R5 acetyl, ethoxykarbonyl nebo /erc-butoxykarbonyl a R6 je kyanoskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Fuderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1). Redukce popsaných sloučenin obecného vzorce IV dává výše popsané alkoholy obecného vzorce II.
Enantiomery tvořící racemické směsi obecného vzorce I se získaly dvěma rozdílnými cestami: a) rozdělením odpovídající racemické směsi štěpnou krystalizaci diastereoizomerních solí připravených s chirálními kyselinami (D- nebo L-dibenzoylvinná, D- nebo L-vinná, D- nebo L-di-ptoluylvinná a D- nebo L-mandlová) a b) enantioselektivní syntézou. V druhém případě se získaly enantiomery obecného vzorce I reakcí fenolů R2-OH nebo fluorovaných aromatických derivátů R2-F uvedených výše s enantiomery alkoholů obecného vzorce II, jak bylo popsáno pro racemic
-3CZ 296053 B6 ké směsi obecného vzorce I. V enantiomemích alkoholech obecného vzorce lije Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce I a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a /erc-butoxykarbonyl. Výše uvedené enantiomerní alkoholy obecného vzorce II byly získány enantioselektivní redukcí (Ramachandran, P.V., Teodorovic, A.V., Rangaishenvi, M.V., Brown, H.C., J. Org. Chem., 1992, 57, ss. 2379-2386) sloučenin obecného vzorce IV (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž R, je arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedenou sloučenin obecného vzorce I, a R7 je vodík nebo R4 definovaný výše.
Farmakologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se stanovila za použití osvědčených farmakologických způsobů in vitro a in vivo. Afinita sloučenin k receptorům serotoninového reuptake (5HT) se hodnotila v mozkové kůže krys (full rat cerebral cortex) za použití značeného [3H]— paroxetinu jako radioaktivního ligandu (Habert, E., Graham, D., Tahraoui, L., Claustre, Y., Langer, S.Z., Eur. J. Pharmacol. 1985, 118, ss. 107-114); výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 0,5 až 500 nmol/1. Afinita sloučenin k receptorům noradrenalinového (NA) reuptake se hodnotila k receptorům noradrenalinového (NA) reuptake se hodnotila v mozkové kůže krys za použití značeného [3H]-nisoxetinu jako radioaktivního ligandu (Tejani-Butt, S.M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, 1, ss. 427-436) a výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 1 až 500 nmol/1. Pro zjišťování antidepresivní aktivity bylo použito těchto metod: suspenze z myších ocásků (Stéru, L., Chermat, R., Thierry, B., Míco, J.A., Lenégre, A:, Stéru, M., Simon, P., Porsolt, R.D., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, ss. 659-671), chování desperovaných krys a myší (Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., Jalfre, M., Eur. J. Pharmacol. 1978, 48, ss. 379394) a podpora yohimbinem indukované úmrtnosti krys (Quinton, R.M., Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, ss. 51-66). Sloučeniny s Ki v rozmezí 0,5 až 40 nmol/1 pro jeden transmiter nebo oba měly vynikající antidepresivní aktivitu ve všech třech modelových případech při orální, intraperitoneální nebo subkutánní administraci v dávkách od 1 do 30 mg/kg hmotnosti.
Následující příklady ilustrují předmět a rozsah tohoto vynálezu, který v žádném případě není na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/-)-4-[(4-trifluormethoxyfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (2,25 g, 7,27 mmol), 2-pyridyldifenylfosfinu (1,90 g, 7,27 mmol) a 1,3 g (7,4 mmol) 4—trifluormethoxyfenolu ve 40 ml tetrahydrofuranu (THF) reagovala s roztokem diethylazadikarboxylátu (DEAD) (1,15 ml) v 10 ml THF. Reakční směs se 4 až 6 hodin míchala při 20 °C a zahustila. Zbytek se rozpustil v ethylétheru, promyl ve vodném roztoku HC1 (10%) a vodném roztoku NaOH (5%), vysušil (bezvodý Na2SO4), zfiltroval a zahustil. Získalo se 2,4 g (71 %) oleje, který se rozpustil v dichlormethanu (50 ml) a spojil s roztokem trifluoroctové kyseliny (2,1 ml) v 10 ml dichlormethanu. Po stání 20 hodin při 20 °C se promyl vodným roztokem NaOH (5%) a nasyceným vodným roztokem NaCl. Po vysušení (bezvodý Na2SO4), filtraci a zahuštění se získal produkt v množství 1,3 g (71 %), který se suspendoval vbezvodém éteru (60 ml) a přidáním 0,42 g kyseliny fumarové se získal 1,0 g fumarátu (60% výtěžek) s teplotou tání 130 až 124 °C. RMN-'H (DMSO-d6) dával charakteristický signál při 4,31 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (DMSO-d6) měl při 74,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
-4CZ 296053 B6
Příklad 2
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(4--fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/—)—4—[(4—fluorfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (16,33 mmol) a 1,9 g 4-fluorfenolu v 50 ml THF reagovala s 5,0 g trifenylfosfinu a potom se přidal roztok DEAD (3,45 ml) v 10 ml THF. Po 3 hodinách se rozpouštědlo oddestilovalo a výsledný olej reagovat s hexanem za vzniku sraženiny, jež se zfiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil v dichlormethanu (100 ml) a reagoval s roztokem trifluoroctové kyseliny (8 ml) v 30 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách se reakce dokončila obvyklým způsobem a připravil se hydrochlorid v THF v množství 3,6 g jako amorfní a slabě hygroskopická narůžovělá pevná látka s výtěžkem 70 %, mající teplotu tání 90 °C (rozklad). RMN-’Η (CDC13) hydrochloridu dával charakteristický signál při 4,72 ppm (d, J = 5,8 Hz, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 83,1 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidinu, hygroskopický, výtěžek 54 %.
Fumarát (+/-)-4-[(4-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 60 %, teplota tání 139 až 142 °C.
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-trifluonnethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, hygroskopický, výtěžek 36 %.
Hydrochlorid (+/-)-4-[(fenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 80 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-benzoylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 74 %, teplota tání 70 °C (rozklad) a
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 58 %, teplota tání 76 °C (rozklad).
Příklad 3
Síran (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
Suspenze NaH (1,95 g, 60% minerální voda) ve 20 ml dimeťhylsulfoxidu (DMSO) reagovala s roztokem 1,1-dimethylethylesteru (+/-)-4-(fenylhydroxy)methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (13,8 g, 47 mmol) v 36 ml DMSO. Přidalo se 7,5 g (47 mmol) benzoátu draselného a 1,4-difluorbenzenu (6,1 ml, 56 mmol) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval smethanolem (200 ml) a vodným roztokem HC1 (10%, 200 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se izoloval běžným způsobemjako olej (9,6 g, 72% výtěžek). RMN-’Η (CDC13) dával charakteristický signál při 4,70 ppm (d, J = 7,1 Hz, CHOAr) a RMN“13C (CDC13) měl při 85,0 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 1,85 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 90 ml vody a výtěžkem byl síran jako pevná látka s teplotou tání 118 až 120 °C (výtěžek 75 %).
-5CZ 296053 B6
Příklad 4
Síran (+/~)-4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
Suspenze NaH (0,40 g, 60% minerální voda) v 6 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) reagovala s roztokem 1,1-dimethylethylesteru (+/-)^4-(fenylhydroxy)methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (2,55 g, 8,75 mmol) v 6 ml DMSO. Přidalo se 1,35 g (8,43 mmol) benzoátu draselného a 1,3-difluorbenzenu (1,05 ml, 10,6 mmol) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval s methanolem (30 ml) a vodným roztokem HC1 (10%, 30 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se zpracoval běžným způsobem na 2,16 g žlutého oleje (88% výtěžek). RMN-]H (CDC13) dával charakteristický signál při 4,78 ppm (d, J = 6,4 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 84,6 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 0,20 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 10 ml vody a získal se síran s teplotou tání 72 až 76 °C. Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(fenoxyfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 73 %, hygroskopický,
Fumarát (+/-)-4-[(4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 81 %, teplota tání 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-trifluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 58 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(4-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 99 až
103 °C,
Hydrochlorid (+/-)-N,N-dimethyl-4-[ [(4—piperidinyl)fenyl]methyl] oxy-benzam idu, výtěžek 72 %, teplota tání 45 °C, navlhčený,
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-nitrofenyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 80 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(4-chlorfenyl)(l-naftyloxy)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 186 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 152 °C, rozklad,
Síran (+/-)^l-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4~[(3-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 82 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 60 %>, teplota tání 101 až
104 °C,
Síran (+/-)-4-[(2-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 110 °C, rozklad,
Šťavelan (+/-Hl-[(2-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání
105 °C, rozklad
-6CZ 296053 B6
Hydrochlorid (+/-)-4-[[(2-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 84 %, teplota tání 84 až 87 °C,
Hydrochlorid (+/-)-4-[[(4-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidmu, výtěžek 82 %, teplota tání 130 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 75 %, teplota tání 98 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(4-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 57 %, teplota tání 105 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 37 %, teplota tání 127 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-((3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 86 %, teplota tání 206 až 208 °C,
Síran (+/-)-4-[(3-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 125 °C, rozklad
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 125 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(5-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 75 %, teplota tání 105 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 89 %, teplota tání 130 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-((3,4-dichlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 91 %, teplota tání 108 °C, rozklad
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 65 %, teplota tání 200 až 203 °C, rozklad a
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-fluor-5-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 76 %, teplota tání 70 °C, rozklad
Příklad 5
Rozklad (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
4,5 g L-(-)-dibenzoylvinné kyseliny se přidalo k 7,1 g (25 mmol) (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)fenyljmethylpiperidinu rozpuštěnému v 175 ml ethanolu (96 %). Získala se bílá pevná látka s teplotou tání 212 °C za rozkladu, na níž se působilo vodným roztokem NaOH (5%) a extrahovala se chloroformem, čímž se získal levotočivý izomer (výtěžek 96 % ee (s výjimkou omylu), teplota tání 59 až 62 °C, [θί]546 - 11,4, c = 0,576, CHC13).
Získaný kapalný filtrát se zahustil a volná báze se extrahovala působením vodného roztoku (5%) NaOH a chloroformem. Na získaný produkt rozpuštěný v ethanolu se působilo D-(+)-dibenzoylvinnou kyselinou za použití výše popsaných procedur. Získala se pevná bílá látka s teplotou tání 208 °C za rozkladu, jež po přidání vodného roztoku NaOH (5 %) a extrakci chloroformem
-7CZ 296053 B6 poskytla pravotočivý izomer (výtěžek 98 %, teplota tání 59 až 62 °C, [a]546 +11,4, c = 0,618, CHC13).
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
(+)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100 až 102 °C, [α]546 +14, c = 0,259, CHC13 (-)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100 až 102 °C, ίο [a]546 -14, c = 0,237, CHC13
Síran (+)-4-[(4-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 85 °C (rozklad), [a]356 +17,8, c = 0,556, CHC13
Síran (-)-4-[(4-trifluorrnethylfenoxy)(fenyl)rnethyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 85 °C (rozklad), [a]365 -15,5, c = 0,508, CHC13 (+)-4-[(4-Bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 129 až 131 °C (rozklad), [a]436 +54, c = 1,012, CHC13 (-)-4-[(4-Bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95 % ee, teplota tání 129 až 131 °C (rozklad), [cc]436 -54,l, c = 1,048, CHC13
Methansulfát (+)-4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 25 200 až 202 °C (rozklad), [α]365 +14,6, c = 0,646, CHC13,
Methansulfát (-)-A-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 99 % ee, teplota tání 200 až 202 °C (rozklad), [a]365 -13,6, c = 0,690, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-kyanfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [a]435 +26,5, c = 0,600, CHC13
Hydrochlorid (-)-4-[(3-kyanfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [cc]365 -27,1, c = 0,680, CHC13
Síran (+)-4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [a]436 +19,4, c = 0,80, CHC13
Síran (-)-4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 %% ee, teplota tání 78 °C 40 (rozklad), [cc]436 -19,8, c = 0,724, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 75 °C (rozklad), [α]546 +15, c = 0,183, CHC13
Hydrochlorid (-)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95,4 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [a]546 -16, c = 0,17, CHC13
Příklad 6 (+)4-[(4-Fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
4-Benzoylpiperidin (2,0 g, 10,6 mmol) se přidal k roztoku 6,8 g (+)-B-chlordiizopinokanfeilboranu ((+)-DIP-Cl) (21,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml, bezvodému) ochlazenému na 3 až 4 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 2,0 ml acetaldehydu (35,46 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 24 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 64 až 66 °C ve výtěžku 90 % (84 % ee).
1,8 g Aminoalkoholu (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanolu (9,6 mmol) se rozpustilo v methanolu (10 ml). Roztok se ochladil na 0 °C po kapkách se do 10 ml methanolu přidal roztok ditercbutyldikarbonátu ((Boc)2O) (2,5 g, 11,27 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 93 %.
Výše uvedený alkohol (2,7 g, 9,3 mmol) rozpuštěný v DMSO (25 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 0,6 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (1,53 g, 9,63 mmol) a 1,4-difluorbenzen (1,3 ml, 11,9 mmol) a směs se zahřívala (70 až 75 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (40 ml). Izolace produktu běžnými způsoby poskytla (+)4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin jako olej ve výtěžku 54 %. Působení D-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 30 ml) na 0,5 g (1,75 mmol) tohoto oleje poskytlo sraženinu, jež se zfíltrovala (teplota tání 198 až 199 °C). Uvolnil se aminoether jako bílá pevná látka s teplotou tání 102 až 104 °C, [α]546 +15, c = 0,105, CHC13, výtěžek 96 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (+)4-[(4-nítrofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 55 °C (rozklad), [a]436 +36, c = 0,045, ethanol.
Hydrochlorid (-)4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 65 °C (rozklad), [a]s46 -180, c = 0,080, CHC13 a
Síran (+)4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 97,6 % ee, teplota tání 105 °C (rozklad), [α]546 +31, c = 0,081, CHC13.
Příklad 7 (-)4-[(4-Fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
4-Benzoylpiperidin (7,35 g, 39,05 mmol) se přidal k roztoku 25 g (-)-DIP-Cl (78,125 mmol) v dichlormethanu (75 ml, bezvodý) ochlazenému na 0 až 2 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 5,2 ml acetaldehydu (92,2 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 71 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (-)-a-fenyl-4-piperidmmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 48 až 50 °C ve výtěžku 85 % (86 % ee).
-9CZ 296053 B6 g Aminoalkoholu (-)-a-fenyl-4—piperidinmethanolu (10,7 mmol) se rozpustily vmethanolu (10 ml). Roztok se ochladil na 0°C a po kapkách se do 7 ml methanolu přidal roztok (Boc)2O (2,6 g, 11,73 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 90%.
Výše uvedený alkohol (1,3 g, 4,5 mmol) rozpuštěný v DMSO (10 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 210 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (715 g, 4,5 mmol) a 1,4-difluorbenzen (0,75 ml, 6,86 mmol) a směs se zahřívala (70 až 75 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (17 ml) a vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (17 ml). Izolace produktu běžnými způsoby poskytla (-)4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methylj-piperidin jako olej ve výtěžku 64 %. Působení L-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 35 ml) na tento olej poskytlo sraženinu, jež se zfíltrovala (teplota tání 193 až 194 °C). Uvolnil se aminoéter jako bílá pevná látka s teplotou tání 100 až 102 °C, Γα1546-14, c= 0,2, CHClj, výtěžek 98 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (-)4-[(4-nitrofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98,7 % ee, teplota tání 59 °C (rozklad), [a]436 -31, c = 0,042, ethanol.
Hydrochlorid (+)4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 94 % ee, teplota tání 115 °C (rozklad), [α]546 +156, c = 0,128, CHC13 a
Síran (-)4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 97,6 % ee, teplota tání 90 °C (rozklad), [cc]546 -31, c = 0,140, CHC13.
Příklad 8
Síran (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 4-kyanopiperidinu (5 g, 40,92 mmol) (Boc)2O (11,7 g, 53,7 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (11,7 g, 139,3 mmol) a vody (117 mmol) se 17 hodin míchala při pokojové teplotě. Extrahovala se dichlormethanem, organická fáze se vysušila (bezvodý síran sodný), zfíltrovala a zahustila. Získaný olej se přečistil flešovou chromatografíí (Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) a poskytl 1,1-dimethylethylester 4-kyano-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako žlutý olej ve výtěžku 43 %.
Suspenze hořčíku (0,5 g) v éteru (bezvodý, 22 ml) se smísila s několika ml (asi 1/4 celku) roztoku l-brom-3-fluorbenzenu (2,15 ml, 19,4 mmol) v éteru (16 ml, bezvodý) a krystalem jodu. Zahřála se do plynulého refluxu a zmizení zbarvení. Potom se po kapkách přidal zbytek roztoku a udržoval se mírný reflux. Po ukončení přikapávání se směs zahřívala pod chladičem 1,5 hodin a ponechala při teplotě místnosti vychladnout. K bezvodému éteru (27 ml) se po kapkách přidal roztok (2,7 g, 12,84 mmol) 1,1-dimethylethylesteru 4—kyano-l-piperidinkarboxylové kyseliny a výsledná směs se 3 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Přidal se nasycený vodný roztok NH4C1 (50 ml) a následovala extrakce éterem. Obvyklým zpracováním organické fáze se získal olej, který se přečistil flešovou chromatografíí (Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) na 2,4 g (61 % výtěžek) 1,1-dimethylethylesteru 4-(3-fluorbenzoyl)-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako nažloutlý olej.
Výše uvedený získaný produkt (2,4 g, 7,8 mmol) se rozpustil v methanolu (30 ml) a přidal se NaBH4 (0,2 g) rozpuštěný v 3,5 ml vody. Směs se zahřívala 2 hodiny v olejové lázni (50 až 60 °C) a běžnými způsoby izolovaný produkt poskytl 1,1-dimethylethylester (+/-)-4-[(3-fluor
-10CZ 296053 B6 fenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako velmi hustý nažloutlý olej v kvantitativním výtěžku.
Roztok racemického alkoholu připraveného jak výše uvedeno (2,4 g, 7,8 mmol) vDMSO (25 ml) se po kapkách přidal k suspenzi NaH (60 %) (0,62 g) v DMSO (15 ml). Přidal se benzoát draselný (1,53 g, 9,55 mmol) a 1,3-difluorbenzen (1,2 ml, 11,9 mmol) a směs se zahřívala v olejové lázni (65 až 70 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do směsi vody a nasyceného vodného roztoku NaCl (50 ml) a vody (39 ml). Následovala extrakce éterem a běžný způsob zpracování frakce v éteru poskytl olej, který se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu 30 minut se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (10%, 40 ml). Požadovaný produkt (+/-)4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin se získal jako olej jantarové barvy ve výtěžku 50 %. RMN-H (CDC13) tohoto produktu dával charakteristický signál při 4,55 ppm (d, J = 6,1 Hz, CHOAr) a RMN-I3C (CDC13) měl při 83,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Olej připravený jak uvedeno výše reagovat s 0,22 ml roztoku koncentrované kyseliny sírové v 16,5 ml vody za vzniku síranu jako slabě zbarvené pevné látky s teplotou tání 158 °C (rozklad).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 62 %, teplota tání 90 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)4-[(4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 30 %, teplota tání 65 °C.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I kde Ri a R2 jsou nesubstituované arylové radikály nebo arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethyl- benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl-, karbonylamino- a N,N-dimethylaminovou skupinou, přičemž v případě substituce Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou je R] fenyl a R2 je 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami.
  2. 2. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I podle nároku 1, získané jako racemické směsi nebo jako čisté enantiomery.
  3. 3. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, uvedené v následujícím seznamu, získané jako racemické směsi a čisté enantiomery, ajejich farmaceuticky přijatelné soli:
    -11 CZ 296053 B6
  4. 4-[(fenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
    4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)inethyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(fenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-benzoylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
    4-[(3-trifluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin N,N-dimethyl-4-[[(4-piperidinyl)fenyl]methyl]oxy-benzamid 4-[(4-nitrofenyloxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-chlorfenyl)(l-naftyloxy)methyl]-piperidin 4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidin
    4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[[(2-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[[(4-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(5-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3,4-dichlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
    -12CZ 296053 B6
    4-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin a
    4-[(3-fluor-5-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin.
    4. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné 5 množství sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejících nároků ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty, pro orální, parenterální nebo topické podávání.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejících nároků pro výrobu léčiva pro léčbu poruch centrálního nervového systému lidí, zvláště depresí, nervové bulimie, obsesivně- io kompulzivních poruch, alkoholismu, úzkosti, panických stavů, bolestí, premenstruačního syndromu, sociální fóbie, a pro profylaxi migrény.
CZ19993995A 1998-11-18 1999-11-10 4-Substituované piperidiny CZ296053B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802420A ES2157148B1 (es) 1998-11-18 1998-11-18 Nuevas piperidinas 4-sustituidas.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ399599A3 CZ399599A3 (cs) 2000-08-16
CZ296053B6 true CZ296053B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=8305832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993995A CZ296053B6 (cs) 1998-11-18 1999-11-10 4-Substituované piperidiny

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1002794B1 (cs)
JP (1) JP4667552B2 (cs)
KR (1) KR100646675B1 (cs)
AR (1) AR028805A1 (cs)
AT (1) ATE422199T1 (cs)
AU (1) AU757177B2 (cs)
BR (1) BR9905634B1 (cs)
CA (1) CA2288533C (cs)
CY (1) CY1108955T1 (cs)
CZ (1) CZ296053B6 (cs)
DE (1) DE69940378D1 (cs)
DK (1) DK1002794T3 (cs)
ES (2) ES2157148B1 (cs)
HR (1) HRP990354B1 (cs)
HU (1) HU227558B1 (cs)
IL (1) IL132862A0 (cs)
NO (1) NO314401B1 (cs)
PL (1) PL196329B1 (cs)
PT (1) PT1002794E (cs)
RU (1) RU2232753C2 (cs)
TR (1) TR199902839A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1513510A1 (en) * 2002-05-30 2005-03-16 Head Explorer A/S The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
WO2005092885A1 (en) * 2004-02-27 2005-10-06 Eli Lilly And Company 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
CN1968932A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 惠氏公司 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
CN101506164A (zh) * 2006-08-23 2009-08-12 辉瑞产品公司 哌啶衍生物
AU2009313951B2 (en) * 2008-11-14 2015-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
US20130131079A1 (en) 2010-05-24 2013-05-23 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amyloid pathologies
EP2390248A1 (en) 2010-05-24 2011-11-30 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
JPH0840999A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フルオロインダン誘導体
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina

Also Published As

Publication number Publication date
HRP990354A2 (en) 2000-06-30
HRP990354B1 (en) 2008-11-30
HUP9904086A2 (hu) 2000-11-28
AR028805A1 (es) 2003-05-28
JP2000154176A (ja) 2000-06-06
HU9904086D0 (en) 2000-01-28
JP4667552B2 (ja) 2011-04-13
TR199902839A3 (tr) 2000-09-21
DE69940378D1 (de) 2009-03-19
RU2232753C2 (ru) 2004-07-20
HUP9904086A3 (en) 2001-11-28
CA2288533C (en) 2009-01-06
ES2157148A1 (es) 2001-08-01
KR20000035525A (ko) 2000-06-26
AU5936699A (en) 2000-05-25
NO995643L (no) 2000-05-19
NO314401B1 (no) 2003-03-17
EP1002794B1 (en) 2009-02-04
PL336607A1 (en) 2000-05-22
BR9905634B1 (pt) 2012-09-04
ATE422199T1 (de) 2009-02-15
PT1002794E (pt) 2009-03-25
CY1108955T1 (el) 2014-07-02
ES2157148B1 (es) 2002-03-01
EP1002794A1 (en) 2000-05-24
BR9905634A (pt) 2000-09-26
AU757177B2 (en) 2003-02-06
HU227558B1 (en) 2011-08-29
ES2323742T3 (es) 2009-07-23
CA2288533A1 (en) 2000-05-18
IL132862A0 (en) 2001-03-19
CZ399599A3 (cs) 2000-08-16
KR100646675B1 (ko) 2006-11-17
PL196329B1 (pl) 2007-12-31
NO995643D0 (no) 1999-11-17
TR199902839A2 (xx) 2000-09-21
DK1002794T3 (da) 2009-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610711B2 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
OA11918A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cnsdisorders.
EP2032534B1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US6518284B2 (en) 4-substituted piperidines
CZ296053B6 (cs) 4-Substituované piperidiny
JP2006522030A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体
JPS6135175B2 (cs)
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
JP2009528976A (ja) ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体
NZ526874A (en) Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
MXPA99010525A (en) 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
JPS6155906B2 (cs)
DK157853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
CZ20003840A3 (cs) Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131110