HU227558B1 - 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227558B1 HU227558B1 HU9904086A HUP9904086A HU227558B1 HU 227558 B1 HU227558 B1 HU 227558B1 HU 9904086 A HU9904086 A HU 9904086A HU P9904086 A HUP9904086 A HU P9904086A HU 227558 B1 HU227558 B1 HU 227558B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- piperidine
- phenyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted piperidine Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229940015212 parid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUGQHVIDCRUGMP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1C1=CC=CC=C1 FUGQHVIDCRUGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKHVXHWHEHXEQU-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-iodophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound IC1=CC=CC(OC(C2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PKHVXHWHEHXEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- YPVLGZDRZJSPGY-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-[phenyl(piperidin-4-yl)methoxy]phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(OC(C2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YPVLGZDRZJSPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 4
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 4
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 4
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- LRGSPLZSBQVIBF-UHFFFAOYSA-N 4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 LRGSPLZSBQVIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKXKKCHHWEDFS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BWKXKKCHHWEDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGBGKKWENABEC-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OC(C)(C)C ZFGBGKKWENABEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQIDFWIIZZBSW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CN(CCC2)C)C=CC=C1 BAQIDFWIIZZBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJYRADDZMINOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 LTJYRADDZMINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJYRADDZMINOQ-SFHVURJKSA-N 4-[(r)-(4-fluorophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 LTJYRADDZMINOQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021391 Cationic amino acid transporter 3 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 241001123862 Mico Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 108091006230 SLC7A3 Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001926 alkyl arylether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CDIDCIDDYQNFDJ-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-1-ium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCNCC1 CDIDCIDDYQNFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 1
- ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sulfuric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- KXBFBEFVLGTPBO-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)ON1CCCCC1 KXBFBEFVLGTPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GZGWEDQFRVOWFA-UHFFFAOYSA-N sulfo methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O GZGWEDQFRVOWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ÚJ, 4-ES HELYZETBEN SZUBSZTITUÁLT FÍPERÍDIN-SZÁRMAZÉKGK
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
A találmány tárgya új, 4-es helyzetben szubsztituált piperidinszármazékok.
Az elmúlt években az SSRI-ket (szelektív szerotonin üjrafetvétel inhibitorok) alkalmazni kezdték depresszió és más központI idegrendszeri megbetegedések kezelésére. Ezek közöl említésre méltó a íluoxetin, a citaibpram, a szertratm és a psroxetin. Az említett vegyületek kémiái szerkezete egymásétól eltérő, ezért érthető, hegy a vegyületek különböző lebomlási es (armakokinetfkai profilokkal rendelkeznek, A depresszióellenes hatásuk összemérhető a hagyományosan alkalmazott triciklusos vagy öletekével, előnyük azonban, hogy ezeket a vegyületeket biztonságosabban lehet alkalmazni, a szervezet jobban tolerálja ezeket.
A találmány olyan új, 4-es helyzetben szubsztituált piparidinszármazékokra vonatkozik, amelyek tartalmaznak egy ariíoxt-csöporíof, és amelyek hatékonyan gátolják a szerotonin és/vagy a noradrenalin újrafeívéfelt, mivel nagy affinitással rendelkeznek az említettek idegi transzportereiveS szemben, Ennek a jellemzőnek köszönhető javított depresszió-ellenes hatásuk a humán gyógyászatban.
Az említett vegyületek egyéb lehetséges gyógyászati alkalmazásai közül megemlítjük az bulimia nervosa, alkohoifüggöség, szorongás, a rögeszmés-kényszeres betegségek, a pánik, a fájdalom, a premenstruélis szindróma és szociális fóbia kezelését, valamint a migrén megelőzését, A szakíró dalom bél ismerlek bizonyos egyéb, olyan ariíoxicsoportot tartalmazó píperldín-származékok, amelyek potenciális depresszió-ellenes szerek, bár ezeknek a vegyületeknek a kémiai szerkezete lényegesen eltér a találmány szerinti vegyüleíekétői, mivel ezekben a piperldln-gyürü a 3-as helyzetben van szubsztituálva. ilyen vegyületek példáéi a következők: 3-[(2-metoxifenoxi)-fen!lj-metil-pipéridin (1) képletű vegyület, lásd Meliani, P., Carniel, G., Della Tőrre, A., Bonsrgnaíari,
A., Buonamlcl, M., Pozzl, O., Riceiardi, S., Rossl, A. C. Eur. J. Med Chem. Cbim. Ther, 3, 235-242 (1834); Mellon.!, P., Delta Tőrre, A,, De Munari, S., Meroni. M.< Tonaní, R. Gazetta Chímíca Itallana 1f5, 159163 (1985) vagy a 3-j(fsnoxi)-fenilJ-metii-pfperidin (2) képletö vegyület, lásd FR 2 010 615 CAT3: 66442j; GB 1 203 149 CA73: 120509b, Ezeknél a vegyületeknél a píperidin-györü 3-as helyzetben történt szubsztitúciója egy további aszimmetria-centrumot eredményez. Mivei a vegyületek két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, a vegyületek diesztereomer keverékek formájában létezhetnek, ez az a forma, amelyben az (1) és (2)
90354-14546 KT/me » ♦ « κ « « <
««« * « * « ♦ « Μ * * X
Λ» #« Χ««» ««» képletű vegyületek előállítását leírták, Tiszta e nant lom-erek előállításét és/vagy Izolálását egyik esetben sem Írták még le. A találmány szerinti vegyületek egyeí-len aszimmetria-centrummal rendelkeznek, mivel a piperidin-gyürü a 4-es· helyzetben van szubsztituálva. Ezeket a vegyöleteket racém elegy és tiszta enantiomer tormában is előállítjuk, az slőálíltásukra szolgáló eljárások különböznek az (!) és (2) képíetü vegyület előállítási eljárásaitól.
Egyéb olyan piparidíh-származékok is Ismertek lehetséges depresszió-ellenes szerként, amelyek ariloxi-csoportot tartalmaznak, es amelyeken a piperidin-gyürü a 4-es helyzetben szubsztituálva van. Ilyen vegyület például az (3) és (4) általános képleíü vegyület. A (3) általános képletű vegyület esetében {lásd JP 96 40 999 CA124:343333n} az aríioxi-csoport közvetlenül a piperi-dín-gyürühöz kapcsolódik, míg a (4) általános képletű vegyületek esetében (lásd JP 98 48 999
CA124:343333η) az aríioxi-csoport olyan metliéhcsoporton keresztül kapcsolódik a plperidin-györűhöz, amely további szubsztítüenseket nem tartalmaz. A 'találmányunk szerinti vegyületek ezektől nagy mértékben eltérnek, mivel ezekben a vagy öletek ben- az aríioxi-csoport a plperidingyűrűhöz olyan metil én csoporton keresztül kapcsolódik, amelynek egyig hidrogénatomja adott esetben szubsztituált árucsoporttal minden esetben helyettesítve van. Ezek a vegyületek tehát szerkezetükben eltérnek a (3) és (4) általános képletű vegyüietektöl· az előállításukra szolgáló szintetikus eljárások Is teljesen különbözőek,
A találmány szerinti új. 4-es helyzetben szubsztituált piperidlnszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R< és R'2 jelentése szubszíiíuálaílan árucsoport vagy mono- vagy pollszubsztituáit árucsoport, itt a szubsztituens jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, ciano-, ínfiuormetoxi-, trifiuormetil-, benzolt-, fenil-, nitro-, amino-, arainoalkli-, aminoaril- vagy karbonllamino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, a vegyületeket tehát racém keverék ás tiszta enantiomer formában állítjuk elő. A találmány az (i) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerjét és ezek racém elegyét is magában foglalja. A találmány az (!) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal, igy sósavval, hldrogénbromlddai, salétromsavval kénsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, igy ecetsavval, fumársavval· borkcsavval, o-xáls-avval, citromsavval· para-toluolszaifonsavvaí vagy metánszüifonsavvaí alkotott gyógyszerészetileg .alkalmazható sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletű racém vegyületeket (H) általános képletű
-3χ Φ X -fc φ Φ X y φ * «
Φ φ « Φ Φ X
Φ» 9 9 Χφφφ φφφ vegyesetekből kiindulva ismeri szintetikus eljárással állítjuk elő.
Az alkilariléter-csoporí kialakításához a Mitsunobu reakciót alkalmazzuk [iásó Mitsunobu, O. Synthesís, 1, (1981); Hughes. D. L. Organlc Reactions 42, 335] R2-OH általános képletű fenolokkal, ahol R2 jelentése az (íj általános képletnél megadott adott esetben szubsztituált arilcsoport, és (11) általános képletű vegyületek alkalmazásával, ahol R< jelentése az (I) általános képletnél megadott adott esetben szubsztituált arilcsoport, R° jelentése hidrogénatom vagy csoport, amely jelentése aikoxikarbonil-esöpoi't, előnyösen -etoxlkarbonil- vagy íercler-butoxikarboníf-csoport.
Az alkiiariléter-esoporíot előállíthatjuk aromás nukleofil szubsztítöciós reakcióval is [lásd Berglund, R. A. Org. Proc. Rés. Dev. 1, 328330 (1997)], a fent meghatározott (II) általános képlető vegyületből és az R2-F általános képietű fluor-szárroazékokbői, ahol R2 jelentése monovagy poliszubsztituált arilcsoport; amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, igy fluor-, klór-, bróm-, jódatom, vagy alkil-, alkoxi-, ciano-, trifluormetox!-, trlíluormeíll-, benzol!-, fenil-, nitro-, amino-, sminoaíkl!-, aminoaril- vagy k-arbonilamino-csoport. A (li) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő (ill) általános képletű vegyületekhöi kiindulva [lásd Duncan, R. L., Hetsley, G. C.„ Weístead, W. 3,, DaVanzo, 3. P,, Funderburk, w. H., Lunsford, C, D. 3, Med, Chem. 13 (1), 1 (1970)], a képletben R« jelentése acetil- vagy efoxikarbonilcsoport és Rs jelentése ciano- vagy karboxicsoporL
A (III) általános képlető vegyületeket (IV) általános képletű vegyietekké alakítjuk, ahol R< jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése az (I) általános képletnél magadott, és ,R> je-íentése hidrogénatom, seetilcsoport vagy R4 szubsztituens, amely alkoxikarbonil-, előnyösen etoxtk.arbo.ml· vagy tercierbutoxikarbonil-csoport. Ezt az átalakítást kétféle reakcióval végezzük: a) Frledel-Crafts reakcióval a (111) általános képletű vegyölefből származó sáv-kiorltíból, ahol R5 jelentése acetil- vagy efoxíkarboníl-csoport és Rs jelentése karboxücsoport, [lásd Duncan, R.( L.; Helsley, G. C.,
Weístead. W. 3., DaVanzo, 3. P. Funderburk, W. H., Lunsford, C. D. 3. Mad. Chem., 13(1) 1, (1979)] benzollal vagy annak ismert reakcióképes származékaival vagy b) Grignard reaktív addíciós reakcióval ismert módon reakcióképessé tett aríi-halogenídekbőí és (Ili) általános képletei vegyöletekből, ahol Rs jelentése acetil-, etoxlkarbonil-, vagy tercierPuterikarPonil-csoport és Rs jelentése cianocsoport [lásd Duncan, R. L,, Helsley, G. C., Weístead, W. 3., DaVanzo, 3. P., Funderburk, W. H.. Lunsford, C. D., 3. Med. Chem., 13 (1), 1 (1970)]. Az Igy kapott (IV) általános képletű vegyületeket redukálva kapjuk meg a fentebb már definl-4* <
* X X Μ ♦ Λ « ♦ φ X ♦ φ »
9 ** Μ 99 Λ »»« áh {11} általán oá képletű alkoholokat.
Az (I) általános képletö racém ©legyeket alkotó enantiomereket két különböző módon átütjük. elő: a) a megfelelő racém elegyet rezclváljuk, a kiráils savakkal {D- vagy L-dibenzoilborkőeav, D- vagy Lhorkősav, D- vagy L-di-para-toluilborkősav és D- vagy L-manduissav} előállított díasztereomerek frakciónál kristályosításával vagy b) enanfioszelektiv szintézissel. Ez utóbbi esetben az (I) általános képletö enantiomereket. úgy állítjuk elő, hogy az R2-OH általános képletö fenolokat vagy az R2-F általános képletű fluorozott aromás származékokat (II) általános képletö alkoholok enantio-merjeivel reagáltatjuk, az (!) általános képletö vegyületek racem el egy élnél ismertetett módon, A (H) általános képletű alkoholok enant törne rjei ben P< jelentése adott esetben szubsztituáit. arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben, P3 jelentése hidrogénatom vagy R4 csoport, amely alkoxikarbonil-, előnyösen etoxikerbonil- vagy t-butaxikarbcmiesoport. A (11) általános képletö alkoholok enantiomerjeit enantsoszelektiv redukcióval állítjuk elő pásó Ramachandran, Ρ. V. Teodorovic, A. V., Rangaishenvl, Μ. V,, Brown, H. C., J. Org. Chem. 57, 2379-2356 (1992)] (IV) általános képletö vegyűletekböi [lásd Ouncan, R, L.., Helsley, G. C., Welstsad, W. J., DaVanzo, J. P., Funderburk, W. H., Lunsford. C, D., J. Med. Chem. 13 {1} 1 (1370}], ahol Rt jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol a .szubsztituensek jelentése ugyanaz mint az (!) általános képletben és R? jelentése hidrogénatom vagy egy fentebb megbatározott P4 csoport.
Az (!) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását jói ismert in vitro és in vívó farmakológiai eljárásokkal határozzuk meg, A vegyületek affinitását a szerotonín újrafelvevő receptorokkal (5HT) szemben teljes patkány agyi kortexben határozzuk meg pHj-parcxetin rádlobgandum alkalmazásával (lásd Habért, E., Graham, D,, Tahraoui, t., Claustre, Y., Langer, S. Z. Eur, d. Pharmacol. 118, 107-114 (1985}], A vizsgálatban kapott Ki; értékek 0,5 és 500 nmóí/i közöttiek. A vegyületek affinitását nöradrenalin (NA) űjraíelvevő receptorokkal szemben teljes patkány agyi kortexben határozzuk meg {•'Ήΐ-nizoxetín fádiollgandum alkalmazásával (lásd Tejaní-Sutt, S. Μ,, «I. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 1, 427-435 (1932)], a kapott értékek 1 és 500 nmöl/l közöttiek. A depresszió-ellenes hatásra az alábbi vizsgálatokból következtettünk.' egér farok szuszpenzió [lásd Stéru, L., Chermat. P., Thierry, B., Mico. d. A,, Lenégre, A.., Stéru, M,, Simon, P., Porsoit, R. D. Rrog. Neurophsycbopharmacol Bioi. Psychíaf., 11, 659-671 (1387)}, patkány vagy egér elkeseredett viselkedése [lásd Porsoit, R. D., Anton, G., Blavet, N., dalfre, M,, Eur. d.. Pharmacol., 48, 373-394 {1978}] és a patkány
-5* * * * « ♦ * • Λ « « « φ *♦ ♦ · 4ΛΧ« »♦« johímbin által kiváltott halálozási arányának növelése (lásd Quínton, R. &1., Brit. d. PharmaooL, 21, 51-66 (1963)]. Azok a vegyületek, ahol a K, értéke 0,5 és 40 nmői/í közötti, .az egyik transzporter esetében vagy mindkettőnél, kiváló depresszió- ellenes hatásúak mind a hárem kísérletben 1-30 mg/kg dózisban orálisan, intraperitoneátísan vagy szubkután adagolva.
A találmányt a kővetkezőkben néhány példával ilíusztráíjuk, de nem korlátozzuk ezekre,
1. példa
{.·*·/-)- 4 -j(4-TrifluormefoxifenoxÍ)-2-(4-fiuorfend)mefíi]-píperidinfumarát
2,25 g (7,27 mmól) (4-/-].4-i(4-trifiuormetoxifeníl)-bidroxil-metií1-píperidinkarbonsav-1,l-dímetH-etíiészter, 1,90 g <7,27 mmől) 2-píndiíddenilfoszfin ás 13, § (7,4 mmöl) 4-trifiúörmetokíf'eníl 40 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez hozzáadjuk 1,15 mi dietil-azadíkarboxílát (DEAD) 10 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakoiöeiegyel 20 pC-on 4~& órán keresztül keverjük, majd bepároljuk, A maradékot etil-éterben feloldjuk, 10 %-os vizes sósav-oldattal, majd 5 %-os vizes- nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszuifát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2,4 g olajat kapunk, kitermelés: 71 %. Az olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk, és hozzáadjuk
2,1 ml trífluorecetsav 10 ml dikiór-metán-nal készített oldatát, A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20 cC-on pihentetjük, majd vizes 5 %-os rrátrium-hidroxíd-oldaítal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, 1,3 g terméket kapunk., kitermelés: 71 %. A kapott terméket 60 ml vízmentes dletli-éterben szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,42 g fumársavat 1,0 g fémárétól kapunk, kitermelés: 6-0 %. Olvadáspont: 130134 cC. A vegyület Ή-NPfR spektruma (DMSO-d«) 4,31 ppm-nél jellemző jelet mutat (d, j = 5,9 Hz, 1H, GHOAr) és a iaC~MMR <DMSO-ös) 74,8 ppm-nél mutat egy jelet, amely a OHÖAr csoport szénatomjának felel meg.
<+/-)-4-|(4-Fluorfeno-xn-{4-ffuorf-eni1)meUi]-pfp-eridtn-hidroklorid 16,33 mmól (*/-)-4~jí4~flnö.ríenőxi}-bídraxí]-mef}l-1-píperídinkarbonsav-1,1-dimetiletiiészter és 1,9 g 4-fluor-fenoí 50 mi tetrahidrofüránnal készített elegyéhez 5,0 g trifeniífoszfint és 3,45 ml DEAD-t adagolunk 10 ml tetrahidrofuránban oldva. 3 órával később az oldószert íedesztiliáijuk, a visszamaradó- olajhoz hexánt-adunk, a kapott csapadékot leszűrjük. A szünetet bepároljuk, a maradékot 190 mi diklór-metánban * « feloldjuk, és hozzáadjuk 8 ml trifluorecetsav 30 mf diklór-metánnaí készített oldatát, 13 óra elteltével a reakciő-alegyet szokásos módon feldolgozzuk, a hidro-klorid-sót tetrahidrofuránban állítjuk elő. 3,3 g hidrokloríd-sót kapunk amorf és enyhén hlgroszképos rózsaszínű szilárd anyag formájában. Kitermelés; 70 %, olvadáspont: 90 *G (bomlik}. A hidroklorld 'H-híMR spektruma (CDCI3) 4,72. ppm-néi jellemző jelet mutat (d. J = 5,3 Hz, CHOAr), a vegyület 't4C-NMR spektrum a (COCi3) 83,1 ppm-néi mutat eröteljesjeient, ez a CHGAr csoportból a szénatomnak felel meg.
A következő vegyületeket állítjuk elő analóg eljárással: (í7-}-4-[(4-fiuorfenoxi}(4-klörfenii)mefil]-piperidin-hidroklórld (kitermelés; 54%, a vegyület higroszkópos), (+/-}.4-j(4-metoxtfenoxi)(4-fI uorfenll )metill-pípe rldi n-fu ma rát (kitermelés; 60 %, olvadáspont; 130-142 °C), (+./-)-4-((44 rí fluor meti líenoxi}(fenll} metil j-piperidin~hidroklorid (kitermelés; 36 %-os, a vegyület higroszkópos), (+/-)-4-(( f en oxi)-4-kfér~f e ni Ijmetiij-píperid in-hidroklorld (kitermelés; 72 %·, olvadáspont: 80 °C (bomlik)), (+/-)-4-((4-benzoilfenoxi)(fenil)metíl}-piperldin-hidroklorld; (kitermelés; 74 %. olvadáspont: 70 6C (bomlik)j és (4-/-)-4-((4-trlfluarmetoxi)(fenil}mefil)~piperldin-fumarát (kitermelés: 53 %, olvadáspont: 73 °C (bomlik)).
3, példa (+/-}-4-((4-FluQr1enoxl)(fenii)metiij~píperidín-szulfát
1,95 g NaH 6G %-os ásványolajjal készített szuszpenzíó 2.0 ml dimetííszuifoxiddal (DMSO) készített elegyéhez hozzáadjuk 13,3 g (47 mmól) 1,1 -dimetll-efiíészter 36 ml DMSO-val készített oldatát A reakcióelegyhez 7,5 g (47 mmól) kálium-benzoátot és 6.1 ml (56 mmól) 1,4-difiuorbenzoit adagolunk és a reakcióelegyet 85 °C-on melegítjük a kiindulási vegyület eltűnéséig. A reakcióelegyhez ezután telített vizes nátrium-kíorid-oldaíot adunk és etil-észterrel exfraháljuk. A szerves fázist bepároijuk, a maradékhoz 200 mi metanolt és 260 ml 10 %-os vizes sósavat adunk, majd sz elegyet 1 órán keresztül vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. A terméket szokásos eljárással feldolgozzuk, 9,8 g olajat kapunk. Kitermelés: 72 %·. Az ’H-NMR spektrum (CDC!3} 4,70 ppm-néi mutat jellemző jelet (d, d » 7,1 Hz, CHOAr) és a ,aC-NMR (CDCIS) spektrumban 35,0 ppm-néi találunk jelet, ez a CHOAr szénatomnak felel meg. Az olajhoz 1,33 mi koncentrált kénsav-oídalot adunk 90 ml vízben, és így a szulfátot szilárd anyag formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 113120 °C, kitermelés; 75 %.
.7.
* * •·φ· * *
X * Φ *
X Φ »· *
Φ»ΦX Φ»*
4. példa (+/-)-4-((3-1 !uorfeRoxi)(fecí!)metií)-piperidin-szu:!táf
0,40 g NaH 60 %-os ásványolajjal készített szuszpenziójához 6 ml DktSQ-ban hozzáadunk 2,55 g (8,75 mmő-i> (+/->-4-{fen:iihfdroxi)-metíil-p1peridinkarb.onsav-l,1-di;metil-észtert· 6 mi DMSO-ban oldva. Az elegyhez 1,35 g <8,43 mraől) káHumbenzoátot és 1,05 mi (10,8 mmol) 1,3-dlfluorbenzolt adagolunk,, majd a reakcióelegyet 85 °C~ors melegítjük a kiindulási anyag eltűnéséig. A reakcióelegyhez ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és etil-észterreí extraháljuk. A szerves fázist bepároíjuk, a maradékhoz 30 ml metanolt és 30 ml 10 %-os vizes sósavat adunk, majd az elegyet 1 őrén keresztül vísszafolyatő hütő alatt forraljuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozásává! 2,16 g sárgás színű olajat kapunk., kitermelés: 88 %, Az ’H-NMR spektrumban (CDCh) 4,76 ppm-néi kapunk jelet (d, d ~ 6,4 Hz, IH, CHOAr), a !3C-NMR spektrumban 1CÖCS3) 84,8 ppm-néi lévő jel a CHOAr csoport szénatomjának felei meg. A kapott olajhoz 0,20 ml koncentrált kénsavat adunk lö ml vízben oldva, és Igy a szulfátot szilárd anyag formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 72-76 °C.
Analóg eljárássá! állítjuk elő a következő vegyületeket Is:
(+1.}. 4. (f e n ο χ I) (f e η 11) m e t I I j - ρ I p e ri d I n - h I d r 0 k io r i d (kitermelés; 73
%., bígroszkőpos), < ·*· / -) - 4- (X 4 - c ta η·ο f e n o-χ I > (f e·π H >me 11Π - ρ ΐ· p e r I d· t n -f u m a r .át t (k j t e r m el é s: 81 %·, op.: 78 Ö'G (bomlik)), <+/-)-4-(.( 3-trifluo.rfenoxi )(fenli jmetilj-piperidio-hidrokiorid (kitermelés; 72 %, op.: 56 GC (bomlik)), (+/.5 - 4 - ((4 - b ró m fen 0 x í) (f e η 11) me t i I ] - ρ i p e r i d ί n -sz u I f á t (ki te r m e l é s: 70 %, op.; 90-103 °C), (+; -)- Η, N -d I me ti I -4 -(((4 - pipán d In i I) f a η ί I j m e t fi jo xi - benzam id hidroklorid (kitermelés: 72 op.: 46 cC (folyősodik, bomlik)), (+/-)-4-[(4~mtrofeni!ox1)(f errií) m etí Π-pipendin-hidro klorld: (kitermelés: 60 %, op.: 60 WC (bomlik)),.
(*}~)-4-[(4-kiórfen.il)-(1 -naftiloxi)meti!j-piperidin-szulfát (kitermelés; 72 %, op.: 168 *C (bomlik)), (+/-)-4-(.(1 -naftiloxi)(féhH)met!lj-píperidih-szüifát (kitermelés:: 70 %, op..: 152 *C (bomlik)), {+/-)-4-j(2~fiuorfenoxi)(fenil:)metiil-pi peridin-szulfát (kitermelés;
%. op.; 76 ’C (bomlik)), (4-/-)-4-j(3-cianofencx!)(fen!!)meti!]-:piper!dln-hidroktorsd (kitermelés: 80 %, op.: 82 GC (bomlik)), (+/-)-4-(( 3-kióríerroxi)(terű í)rneti!]-pi parid in-sz u lfát (kitermelés:
%, op.: 161-104 cC), ♦ ·>
*** X ♦ « 4 * β Λ 4 4 X
X * Μ444 444 (4/-)-4-í{2-t»rifleormeblfenozi)(fenii)mefílj-píperídin-szolfát {kitermelés.' 80 %, op.: 110 °C (bomlik)), (4·, / -) - 4 -[ {3 - c la η o fen ox. i) {f e ni 1) me 11 i) - p i p e r I d i η - ο x a I á í (k I t e r m a I és;
SO %, op.: 105 aC (bomlik)), (4-/-)-4-n(2-bifenil)oxlj(feníl) metil j-piperidm-hidroklorid (kitermelés; 8-4 %t op.: 84-87 °C).
(4-/-)-4~:i|{4-bifanil)oxl]{ fenti jmetiij-piperld I n~ hidroklorid: (kitermelés: 82 %, op.: 130 °G (bomlik)), {+/-)-4-[(3-brömfenoxi)CI:enlí)metiSj-pipe rld in-szulfát (kitermelés: 75 %, op.: 88 ’C (bomlik)), (47-)-4-((4-jódfenoxi)(fenil) metil j-piperidin-szulfét (kitermelés: 57 op.; 105 °C (bomlik)), (4/-)-4-£{jődfepöxiXfeniömet.iÍ]-pi'pe:ridin--szuÍf át (kitermelés: 37 %, op.: 127 Ö'C {bomlik)), {+/-)-4-[(3,5-difluorfenoxi) (fen il)metilj-piperidin-szulf át (kitermelés: 86 %, op.: 205-208 °C), (4/-)-4-(( 3-floor-2-metiifenoxi)(fenli)metilj-pi pórid in-szulfát (kitermelés: 80 %, op.; 125 °C (bomlik)), (+/-)-4-f{3~kiór-4-cianGfenoxi)(fenil)metH]-piperídin-bidfokioriP (kitermelés.: 70 %, op,: 125 °C (bomlik)),.
{4- / -) - 4 - [ (5 - k I ö r - 2 - m e t i I f e η o-x I) (f e n i 1) m et i .1j - p i p e r i d i n - s z u I f á f (ki té r melé-s: 75 %, op.: 105 cC (bomlik)), (4-/-)-4-(( 3-klór-2-metilfenoxi) (fen }l)metü]~piperib in-szulfát (kitermelés: 89 %, op.: 130 ÖC (bomlik)), (+/. )-4-((3,4-őikiórfenoxl)(fonil)motiij~piperidin-szoif ét (kitermelés: 81 %, op.; 108 °C (bomlik)).
{4/-)-4-i(3-mefoxi-5-fiuorfenoxi)(fe n.tl) metil)-piperidln-hidrokiorid (kitermelés: 65 %, op.: 200-203 ’C (bomlik)) és
-(+/-)-4-(( 3-fki or-5-cisnofen oxi) (fen iijjmetilj-plperidih-hidroklorid (kitermelés: 76 %, op.: 70 °C (bomlik)).
5. példa (+/-)- 4 - ((3 - fi ο o r f e η ο x i) (f e n i I) m e f I l j - p i p e r I d i n re ζ ο I v á lése
4,45 g L-(~}-dibenzailborkösavat hozzáadunk 7,1 g (25 mmól) (4./)-4“((3-fiuorfenűxi){fenil)mefHj-piperidin 175 mi 08 %-os etanollái készített oldatához. Fehér szilárd anyagot kapunk, ennek olvadáspontja 212 *C (bomlik), ehhez vizes δ %-os ríátriumhidrozid-oldatot adagolónk, majd kloroformmal extraháljuk, és így a balra forgató izomert kapjuk meg (96 % es, op.: 58-62 °C, |öj54« -11:,4,, c « 0,578, CHCfe),
A szörlefet bepároljuk és a szabad bázist vizes 5 %-os nát.riamhidroxid-oltíat és kloroform adagolásával extraháljuk.. A kapott terméket etanolban oldjuk, és az előző eljárás szerint D-(4-)-dlbenzoi1borkősavat adunk hozzá. Fehér szilárd anyagot kapunk {olvadáspont: 208 °C) (bomlik), ehhez 5 %-o-s vizes nátríumhidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk, A jobbra forgató Izomer kapjuk (98 %-os se, olvadáspont: 59-82 *C, fa]M« + 11,4, c ~ 0,610, CHCIa).
A következő vegyületeket is analóg módon állítjuk aló:
(+)-4-H4-fiuörfanoxi)(fenii)metiij~piperidin (96 % «β. op.: 100-102 °C, [íi]548 * 14, o = 0,259, CHCIs), v-)-4-((4-fiuorfenoxl)(feníi),metiij-plperidin (96 % ee, op,; 100-102 °C, («U - 14, c = 8,237, CKCI3>, / 4· }-4-((4-trifluormetiifenoxi) (fen IljmetHj-piperidln-szulfát (96 % ee. op.; 85 °C (bomlik), (α}3β:5 * 17,8, c = 0,556, CHCís), {- y-4-((4- trif iuormetdfenoxi)(feínii)metiij-piperid)n-szulfát (S6 % ee, op.; 85 °C (bomlik), (<χ]3δ5 - 15,5 o - -0,508, CHCIa), (+)-4-l(4-Prómfenoxí)(fenil)mefh)-piparldin (96 % ae, op,: 129131 SC (bomlik), |aj4Se + 54, c = 1,012, CHCl3).
(-)-4-((4-brómfanoxi)(fenil)metííj-'piperidin (95 % ee, op.: 129-131 °C (bomlik), («h26 - 54,1, c « 1,048, CHCí3), (+) - 4 ~({3 - k I ér f an ο χ I) (f e η i I) m e 111 j - p i peri d ί n ~ m e ΐ á n s z υ I f á t (98 % e e, op.; 200-202 cC (bomlik), (0)355 -14,6, c « 0,846, CHCia), (-)-4-((3~kiórfenoxi)(feníl)metílj-piperidin-metánszulfát (99 % ee, op,: 200-202 eC (bomlik), fa^s ~ 13 A c = 0,890, CHCIs), (*) -4 -((3 - c i a n 0 f a η ο x i) (f e n I I) m e 1 ί I j -p I p a rI dl n - h I d r o k I o rí d (9 5 % e e, op.: 70 °C (bomlik), |a.lm * 26,5, c = 0,600, CHCIa), (~)-4-[(3-cianofenQxl}(fenii)meti1)~pipendín~hidrQk)ond (98 % ee, op.: 70 °C (bomlik), (abss - 27,1, c = 0,680, -CHCI-3), (*) -4 -{·( 3,5 - d I f I a o r fenő x i) (f e η i I) m e ti I ] - p i p e rI din - sz u I fát (9-6-% e e, op.: 78 °C (bomlik), (α]:43« * 19,4, c ~ 0,80. CHCia), (- )-4-((3, 5-d ifi uarfanoxi)(feníi)metílj-piperíd in-szulfát (98% ee, op.: 78 °C (bomlik), («143« - 19,8, c « 0,724, CHCIs), (+)“4-H3-fiuorfenoxí)(3-fiuörfsnil)mslilj~piperidíb-hiórok10ííd (96% ee,. op.: 75 °C (bomlik), (a)54S + IS, c - 0,183, CHCÍS) és
(..)-4-[{3~fiuörfenöxl){3-Hu őrien ii)metit]-píperldin~h1droklorld (95,4% ee, op.: 73 aC (bomlik), í«]S4s - 16, c = 0,17, CHCI3).
S. példa (>).4-[(4-FiuoFfenoxi)(fentl)metilj-pii:períd in
2,0 g (10,5 mmól) 4-benzoíi-piperidíní hozzáadunk 8,8 g (21,25 mmől) í+)~3~kiórd.isz.opínokanfei!börán ((+)~DIP~CI) 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített 3-4 °C hőmérsékletre lebötőtt oldatához, A reakeióelegyhez 72 órával később hozzáadunk 2,9 ml (35,46 mmől) acetaldehidet, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük.
* * * * * « * ♦** > φ * „.
* * # 9 X * ** *> *xsí
Hozzáadunk 24 ml S N vizes nétnurehídroxsd-oldatot, dikiér-metánt és telített vizes nátrium kíe-rid-oldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk és így 90- %-os kitermeléssel kapjuk meg a (+)-a-fenll-4-pt;p€-ridinreetanoit -fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont; 64-66 °C (84 % ee).
1.8- g (9,6 mmél} {rj-ö-ferriM-piperidremetanoí-amínoaikohoit feloldunk 10 ml metanolban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként. hozzáadjuk 2,5 g (11,27 mmél) dítercbutil-dikarbőnát {{SöcfeGj 10 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt bapérolj-uk, a maradékhoz vizet adunk és diklór-reetánnal extraháljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, és Igy a kívánt alkoholt enyhén, színezett olaj formájában kapjuk meg 93 %-os hozam mái.
Az Igy előállított 2,7 g alkoholt (9,3 mmól) 2-5- ml DMSÖ-ban oldjuk, majd hozzáadjuk G,8 g NaH (60 %-os) 5 ml DMSO-val készített szuszpenzióját. Az elegyhez 1,53 g (-9,63 roméi) kálíum-benzoátot és 1,3 rei (11,9 mmól) 1,4-difluorbenzolt adagolunk, majd a reakcióelegyet ?Ö75 °C-on addig melegítjük, amíg a kiindulási vegyület eltűnik. A reakcíóeíegyeí vízre öntjük, telített vizes Ráíriuroklozid-oidatot adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott olajat 40 ml metanol és 40 rei vizes sósav-oldat elegyével 1 őrén keresztül visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. A terméket szokásos eljárással izoláljuk, és így 54%~os hozammal olaj formájában kapjuk meg a (r)-4-((4-f!uQrfenQxi)(ferní}metii}-pípersdint, 0,5 g (1,75 roméi) kapott olajhoz D-dibenzoilborkősavat adunk 30 ml 95 %os etanolban, majd a képződött csapadékot leszűrjük. Olvadáspont: 198199 ÖC. Az ami nőé tér felszabadul, fehér szilárd anyagot kapunk, 96 %os ee, op.: 102-104 °C és íajs« * 15, c * 0,105, CHC13).
Analóg eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyületeket Is;
(r}-4-j(4-n i t rofenoxi) (f ereijro éti 1 j~pi per idln-hidroklorid (96% ee, op.: 55 °C (bomlik), (ajúss + 36, o - 0,045, etanol), (-)-4-((1 -naftiloxl}(fehll)reefiíj-plper!din-hídrok1orld (98% ee, op.: 65 °C (bomlik)-, [«Ims ~ 180, c = 0)080, CH-CÍ3) és (r) - 4 - ((2 - f 1 a o r f e η ο χ I) (f e-η ί I} m e ti 11 - p 1 p a r I d I n - sz u I f á t (9 7,6 % e e, ο p.: 105 °C (bomlik), («jS4S + 31, o = 0,081, CHCí3), (-)-4-[(4-F!uorfenox!}{fenrl)reetiíj-prperidin
7,35 g :(39,05 mmél) 4-benzoii-píperidinf hozzáadunk 25 g (-)OIP-C1 (78,125 mmél) 75 ml vízmentes dikíér-reeténnal készített 0-2 ’C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatéhoz. 72 órával később a reakcióelegyhez 5,2 ml; (92,2 romöh aeetaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten3 -órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 71 ml 6N vi- 11 ΦΧ * « « φ » >: φ χ * «#» « Φ φ *
Φ « Φ Φ φ Φ
ΦΦ X* «'«* φ Φ ΦΦ zes nátriiimhídroxid-oídatot, diklór-metánt és telített vizes nátriumklo-rld-olöatot adagolunk.. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szokásos eljárással feldolgozzuk. Fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg a (-}-a-fenií-4-pipendinmetanoíf, op.: 48-50 ’C, kitermelés: 85 % (36 % ee).
g (10,7 mmól) (-j-a-feniM-piperídinmefanot-aminoaíköboíf feloldunk 10 mi metanolban. Az oldatot 0 *C~ra lehűtjük és hozzácsepegtétjük 2,5 g (11,73 mmól} (8c:c)2O 7 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt lepárol· juk, vizet adunk a maradékhoz és diklór-metánnal extra háljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, és így a kívánt alkoholt enyhén színes olaj formájában nyerjük ki 90 %-os hozammal.
1,3 g (4,5 mmól) fentiek szerint előállított alkoholt 10 ml DMSOban feloldunk, az oldatot hozzáadjuk 210 g NaH (60 %-os) 5 ml DMSOvaí készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 715 g (4,5 mmól) kálíum-benzoáfot és 0,75 ml (6,36 mmól) 1,4-difíuorbenzoit adagolunk és az elegyet 70-75 ®C-on melegítjük, amíg a kiindulási anyag eltűnik. A reakcióelegyet vízre öntjük és telített vizes náfrium-klorld-oldatra öntjük, dietil-éterrel extrabáljuk, A kapott olajat 17 ml metanol és 17 ml vizes sósav-oldat elegyével 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk és igy 64 %-os hozammal olaj formában kapjuk meg a {-}-4-[<4-ftuörfenexí}(fenií)meii!j-píperídint. A kapott olajat Ldfbenzöiíborkösavvaí reagáltatjuk 35 mi 96 %-os etanolban, a kapott csapadékot leszűrjük, op.: 193-194 C. Az aminoéter felszabadul, fehér szilárd anyagot kapunk, 98 %-os ee, op,; 100-102 ÖC és (0)543 - 14, c = 0,2, CHCÍs).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
(-) - 4 - ((4 - η i í ro fen α χ I) (f e ni I) m e ti I j - pi p e r I d I n - h i d ro k I o r 1 d (98,7 % e e. op,; 59 °C (bomlik), (oj.43$ ~ 31, c ~ 0,042, etanol), (-5-)-4-((1 -naftlloxi j(fenil)mefííl-p ί parid in-h idroklorid (94% ee, op.: 115 *C (bomlik), (ojS43 + 158, c = 0,128, GHCIa) és (-)-4-((2-fluorfenoxi)(fenil)metilj-piperidin-szuifát (97,6% es, op.: 99 °C (bomlik), {«j.S4S - 31, o - 9,149, CHCI3).
8, példa (+·/-). 4-((3~Fluorfenoxi)(3-ffuQrfeníi)metll}-pÍperfd in-szulfát g (40,92 mmól) 4-cianopiperidín, 11,7 g (53,7 mmól) (Bqc}20«. 11.7 g (139,3 mmól) nétrium-hldrogén-karbonát és 117 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór -metánnal extrabáljuk» a szerves fázist vízmentes nátríomszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat gyorskroma- 12 *♦ * V ♦ « X « * * « « A * « « « X- * *♦ *»«« «♦* tográfiá-s eljárással tisztítjuk [lásd Síül, W. C., Xahn, M., Mltra, A. J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)j és igy sárga színű olaj termájában kapjuk meg a 4-c'iano-1 -piperidínkarbonsav-1 ,1 -dímetil-etüésztert, kitermelés: 43 %.
0,5 g Mg 22 ml vízmentes dietUéterrei készített szuszpenziójához hozzáadunk néhány mi (az összes térfogat körülbelül K-e) oldatot., amelyet 2,15 ml (19,4 mmói) 1 -bróm-3-fluorbenzölböí és 16 ml vízmentes dietíl-éterböl készítettünk, valamint hozzáadunk agy jéd kristályt A reakcióelegyet enyhén forraljuk, a forralás közben az -elegy színe eltűnik. Az előző oldat maradékát ezután enyhe forralás közben hozzáosepegtetjük a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után az elegyet 1,5 érán keresztül még vísszafolyatő hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 2,7 g (12.84 mmél) 4-ciano-1-piperidínkarbonsav-1 J-dlrrietlI-efHászter 28 ml vízmentes dietüéterrel készített oldatét, és az elegyet 3 órán keresztel vísszafolyatő hütő alatt forraljuk. Ezután 50 mi telített vizes ammónlum-klorid-oldatot adagolunk, és az elegyet díetiléterre! extraháljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, a kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (lásd Stíl!, W. C., Kahn, M., Mltra, A. d. Org. Chem. 43, 2923 (1978)]. 2,4 g 4-(3-ftuorbenzoii)-1-píperidínkarbonsav-l ,1-dimeíH-eíilészíert kapunk sárgás olaj formájában. Kitermelés. 61 %,
A kapott terméket (2,4 g, 7,8 roraői) feloldjuk 30 ml metanolban, és hozzáadjuk 0,2 g NaSS-fe 3,5 ml vizzei készített oldatát. Az elegyet 2 érán keresztül olajfürdőn (50-60 eC-on) melegítjük, a terméket szokásos módon izoláljuk, és igy 'kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a (+/-)-4-(3f!üoríenü)hidröxl]~met1l-1 -piperidínkarbonsav-1,1 -dimetii-etílésztert nagyon sürü sárgás színű olaj formájában.
A fentiek szerint előállított 2,4 g (7,8 mmói) racém alkohol 25 mi DMSO-val készített oldatát hozzáosepegtetjük 0,82 g NaH (60 %-os) 15 ml DMSO-val készített szüszpenzlöjához. 1,53 g (9,55 mmöl) kálsumbenzoátot és 1,2 ml (11,9 mmol) 1,3-dlfluorbenzolt adagolunk, -és az elegyet 85-70 °C-os olajfürdőn addig melegítjük, amíg a kiindulási vegyület eltűnik, A reakcióelegyet ezután 50 mi telített vizes nátríumkloridoldat és 39 mi víz elegyérs öntjük. Az elegyet díetiléterre! extraháljak, az. éteres fázist szokásos eljárással feldolgozzuk. A kapott olajat 40 mi metanol és 40 mi 10- %-os vizes sósav-oldat elegyében 1,5 érán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A kívánt terméket, a (+/-)-4-((3f!uorfenoxi)(3-f!uorfsni!)meíii]-piperidint sárgás színű olaj formájában 50 %-os hozammal nyerjük ki. A termék ’H-NMR spektruma (CDC13) 4,55 ppm-nél mutat jelet (d, J - 8,1 Hz, CffOAr), a ’aG-N'MR spektruma * * β φ » * :Φ » φ Φ φ * * χ Φ » Φ * * Φ * ** φφ φφφφ φφφ (CÖCij.) pedig 8'3,S ppm-nél mutat jelet, ami a CHOAr csoport szénatomjának felel meg. A fentiek szerint előállított olajhoz 0,22 mi koncentrált kénsav 16,5 ml vízzel készített oldatát adjuk., és igy a szulfátot kapjuk meg enyhén színezett szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 158 °C í bomlik}.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. is: {+/~)-4~((2-fluerfenoxi}{3-tluorfenli)metii]-piperidin-hidrokloríd {kitermelés: 62 %, op.: 90 °C) és (+/-)-4~{{4-.fíuorfenoxl>{3-f1aorfentl)raetiij-plperídln-h fórok lórid (kitermelés: 30 %, op.: 65 °C)
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1, (1) általános képletű 4-es helyzetben szabsztHuált piperidlnszármazékok, aholRf és R2 jelentése szubsztltuálatian árucsoport vagy mono- vagy poiiszubsztitoált árucsoport, Üt a szubsztituens jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, bróm-, jódatom., aikii-, alkoxi-, ciano-, trífíuermetoxi-, trífiuormetií-, oenzoll-, fend-, nitro-, amino-, aminoalkil-, aminoaril- vagy karboniiamino-csoport, és szervetlen és szerves savakkal alkotott, gyógyszerészetileg alkalmazható sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek racém elegy és tiszta e na n t i o m e r fór m á b a n.
- 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek közöl az alábbiak;
- 4 - [ (f e η ο χ I} (f en i!) m e ti! j - ρ i p er id i n,4 ~{(4~fltrof fenoxi); ten HJmefiij-pí peridin,4 -1 (4 - rn e t ο x i f e η ο x 1) (4 -f I u o r f e η ί I > m e t i l j - p i ρ e r 1 din,4 - ((4 - f I u o r f e η ο χ 1) {4 - f I u o r t e n U) m e 111 j - ρ I p e r i d i n,4 - ((4 - f I u o r f e η ο χ I) (4 - k ló r f e n i I} m e ί 11 j~ p l p e ri d I n,4-{(4-trif Iborrnetilfenoxijiíeniíjmeiiil-piperidin,4-j{4~trifíoormeíoxiíenQxi}(4-?luorfenil}metiÓ~pi;psridin,4 -,[ {f e η ο x i} (4 - k I ó rf e n 11I m e 11 is- p i p s rl d i n,4-[{4-benzoilfe noxí)(fenil}metii]~pi peri din,4-j(4-trifluormetoxífánoxi)(fenU)met:U|-piperídln,4-((4-clanofenoxi|(fenü)metUj-piperídln,4-{(3-trífluorfenoxi) (feni l)mstií)-piperidin,4 - {(3 - f I u o r f e n c χ IJ (f e η 11) m e ti I j - p i p e r l d i n,4-((4-brómísnoxJ)(fenHjmetnj~piperidin,4 - ( (4 - n i t r o f e η ί I ο χ 1j (f e n i I) m e 111J- p i ρ e r i d 1 n,4-t(4-kló ríenil}(1-naftíioxí} meti ij-pl peridin,4-((1 -nattiloxi J(fenil) matti j-pi parid in,4-:{2-fSuorfenoxl itten IÍJ metiij-pi periéin,4-((3-cianofenoxi)(feRilJmefil)-piperidin,4 - f (3 - k 1 ó r fe η ο x i) (f e η I i) m e t i I j - p i p e ri d I n,4-{(2-trifláormetllfenoxí)(fenil)metíi)-piparidín,4-t(2-oiánoFenoxiKfeninmeíii]-piperldin,4 -{.({2-btfen i IJoxtJlffen I i) m stilí-piper idln,4-j(3-fiüorfenoxt}í3-fiüorfenii)melil]-piperidin.4 -{(2 - f I uo rfe η οxi} (3 - ? I η o rfe η i IJ m e ti IJ -ρ I p e rid I n, 4 ~t( 4-fl u orfan oxl) (3-fluo.rfenii} metil j-piperidin,, 4-t j(4-biten il)oxri(fenii) meti ij-piperioin,154-f(3-brömfenoxi)(fenll}metin-plperidin,4-[(4-jódfencxi}ífenil)metid-plperidln,4-[(3-jódfenoxi} (fenil) metil j-piperidin,4-((.3,5-difluörfenox!.)(fe»H)reetfl]-p{per}din,4-[(3-f'fu0F-2-metiife'noxí>{fwj:!}:meW]-pip€ fid in,4-{(3-k!ór-4-C:íanofenoxf)(?eRj|)tnelíll-piperl'din,4 - [ (5 - k I ó r - 2 - m e t i I f e η ο x í) {f e η i I) m et H t - p i.p e r I d 1 n,4~f {3 - k I ór-2 - m« t il f e η ο x I) (f e ni I) m e t itj~ p i p e r i di n,4-|.<3A4-diklőrfe.noxf)(fenh)f«etHl-p'íp-ertdÍR.,4-í(3-mefoxi-ö-flüörfanoxi;(fen!l)mefd1-piperidin és4-t(3-fiuor-S-ctan'ofeo.oxí)íeMi}metil]-píperidin racém elegy vagy tiszta enantiomer alakban, és győgyszerészetiíeg aíkalmazhatő sóik.4. A 3. igénypont szerinti 4-[(3-fíuorfenoxi)(fenfl)meti!l-ptperid!'n racém elegy vagy tiszta enantlomerek formájában, valamint a vegyület győgyszerészetiíeg alkalmazható sói
- 5. N,N~0imetil-4-n(4-plpéridiníl)(fenil)metíl]oxi]-benz3mid racém elegy vagy tiszta enantiomerek formájában, valamint a vegyület szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyszerészetileg alkalmazható sói.8, Orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségő, az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyöletet vagy a4. vagy 5, igénypont szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivöanyagot tartalmaznak
- 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képlete vegyület vagy a 4. vagy 5. igénypont szerinti vegyület alkalmazása központi idegrendszeri rendellenességek, így depresszió, bulimia nervosa, rőgeszmés-kényszeres rendellenességek, alkohol-függőség, szorongás, pánik, fájdalom, pre-menstruáclós szindróma, szociális fóbia kezelésére és migrén megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításéra.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES009802420A ES2157148B1 (es) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Nuevas piperidinas 4-sustituidas. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9904086D0 HU9904086D0 (en) | 2000-01-28 |
HUP9904086A2 HUP9904086A2 (hu) | 2000-11-28 |
HUP9904086A3 HUP9904086A3 (en) | 2001-11-28 |
HU227558B1 true HU227558B1 (en) | 2011-08-29 |
Family
ID=8305832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9904086A HU227558B1 (en) | 1998-11-18 | 1999-11-08 | 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1002794B1 (hu) |
JP (1) | JP4667552B2 (hu) |
KR (1) | KR100646675B1 (hu) |
AR (1) | AR028805A1 (hu) |
AT (1) | ATE422199T1 (hu) |
AU (1) | AU757177B2 (hu) |
BR (1) | BR9905634B1 (hu) |
CA (1) | CA2288533C (hu) |
CY (1) | CY1108955T1 (hu) |
CZ (1) | CZ296053B6 (hu) |
DE (1) | DE69940378D1 (hu) |
DK (1) | DK1002794T3 (hu) |
ES (2) | ES2157148B1 (hu) |
HR (1) | HRP990354B1 (hu) |
HU (1) | HU227558B1 (hu) |
IL (1) | IL132862A0 (hu) |
NO (1) | NO314401B1 (hu) |
PL (1) | PL196329B1 (hu) |
PT (1) | PT1002794E (hu) |
RU (1) | RU2232753C2 (hu) |
TR (1) | TR199902839A2 (hu) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1513510A1 (en) * | 2002-05-30 | 2005-03-16 | Head Explorer A/S | The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache |
UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
US7521462B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-04-21 | Eli Lilly And Company | 4-Amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors |
BRPI0512236A (pt) | 2004-06-18 | 2008-02-19 | Wyeth Corp | processos para a preparação de 6-alquil-5-arilsulfonil-diidrofenantridinas |
EP1854785A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Faes Farma, S.A. | 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions |
US20100120858A1 (en) * | 2006-08-23 | 2010-05-13 | Pfizer Inc. | Piperidine Derivatives |
CA2742105C (en) * | 2008-11-14 | 2016-09-13 | Theravance, Inc. | 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds |
US20100267743A1 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Stangeland Eric L | 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds |
EP2390248A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-11-30 | Faes Farma, S.A. | Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies |
MX2012013581A (es) | 2010-05-24 | 2013-02-15 | Faes Farma Sa | Derivados de flufenoxina para el tratamiento y la prevencion de patologias amiloides. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1203149A (en) * | 1968-06-10 | 1970-08-26 | Ici Ltd | Piperidine derivatives |
JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
JPH0840999A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フルオロインダン誘導体 |
CO5150201A1 (es) * | 1998-09-07 | 2002-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina |
-
1998
- 1998-11-18 ES ES009802420A patent/ES2157148B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-04 CA CA002288533A patent/CA2288533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-08 HU HU9904086A patent/HU227558B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AR ARP990105657A patent/AR028805A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-10 EP EP99500208A patent/EP1002794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 ES ES99500208T patent/ES2323742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 CZ CZ19993995A patent/CZ296053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 AT AT99500208T patent/ATE422199T1/de active
- 1999-11-10 DE DE69940378T patent/DE69940378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 PT PT99500208T patent/PT1002794E/pt unknown
- 1999-11-10 IL IL13286299A patent/IL132862A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 DK DK99500208T patent/DK1002794T3/da active
- 1999-11-11 AU AU59366/99A patent/AU757177B2/en not_active Ceased
- 1999-11-16 HR HR990354A patent/HRP990354B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 KR KR1019990051053A patent/KR100646675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 RU RU99124412/04A patent/RU2232753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 PL PL336607A patent/PL196329B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 NO NO19995643A patent/NO314401B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 BR BRPI9905634-8A patent/BR9905634B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 TR TR1999/02839A patent/TR199902839A2/xx unknown
- 1999-11-18 JP JP32888599A patent/JP4667552B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-02 CY CY20091100388T patent/CY1108955T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU710594B2 (en) | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
JP2002212166A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらの製造法 | |
UA62914C2 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
IL171087A (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
CN107162928B (zh) | 抗纤维化剂的卤代类似物 | |
JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
JPS5916875A (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
HU222726B1 (hu) | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HU227558B1 (en) | 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
WO1997010213A1 (fr) | Derives de phenylpiperidine | |
US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
WO1994027949A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US6881845B2 (en) | Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
US6403814B1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
IE851857L (en) | Piperidines. | |
JP2006508110A (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−4(1h)−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
WO2006101108A1 (ja) | 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 | |
MXPA99010525A (en) | 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
US20020128491A1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
CZ20003840A3 (cs) | Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin | |
AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
JPH06747B2 (ja) | ピリジン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |