HU227558B1 - 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227558B1
HU227558B1 HU9904086A HUP9904086A HU227558B1 HU 227558 B1 HU227558 B1 HU 227558B1 HU 9904086 A HU9904086 A HU 9904086A HU P9904086 A HUP9904086 A HU P9904086A HU 227558 B1 HU227558 B1 HU 227558B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
piperidine
phenyl
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU9904086A
Other languages
English (en)
Inventor
Venero Aurelio Orjales
Avello Antonio Toledo
Duran Carmen Pumar
Original Assignee
Faes Fabrica Espanola De Produ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes Fabrica Espanola De Produ filed Critical Faes Fabrica Espanola De Produ
Publication of HU9904086D0 publication Critical patent/HU9904086D0/hu
Publication of HUP9904086A2 publication Critical patent/HUP9904086A2/hu
Publication of HUP9904086A3 publication Critical patent/HUP9904086A3/hu
Publication of HU227558B1 publication Critical patent/HU227558B1/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ÚJ, 4-ES HELYZETBEN SZUBSZTITUÁLT FÍPERÍDIN-SZÁRMAZÉKGK
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
A találmány tárgya új, 4-es helyzetben szubsztituált piperidinszármazékok.
Az elmúlt években az SSRI-ket (szelektív szerotonin üjrafetvétel inhibitorok) alkalmazni kezdték depresszió és más központI idegrendszeri megbetegedések kezelésére. Ezek közöl említésre méltó a íluoxetin, a citaibpram, a szertratm és a psroxetin. Az említett vegyületek kémiái szerkezete egymásétól eltérő, ezért érthető, hegy a vegyületek különböző lebomlási es (armakokinetfkai profilokkal rendelkeznek, A depresszióellenes hatásuk összemérhető a hagyományosan alkalmazott triciklusos vagy öletekével, előnyük azonban, hogy ezeket a vegyületeket biztonságosabban lehet alkalmazni, a szervezet jobban tolerálja ezeket.
A találmány olyan új, 4-es helyzetben szubsztituált piparidinszármazékokra vonatkozik, amelyek tartalmaznak egy ariíoxt-csöporíof, és amelyek hatékonyan gátolják a szerotonin és/vagy a noradrenalin újrafeívéfelt, mivel nagy affinitással rendelkeznek az említettek idegi transzportereiveS szemben, Ennek a jellemzőnek köszönhető javított depresszió-ellenes hatásuk a humán gyógyászatban.
Az említett vegyületek egyéb lehetséges gyógyászati alkalmazásai közül megemlítjük az bulimia nervosa, alkohoifüggöség, szorongás, a rögeszmés-kényszeres betegségek, a pánik, a fájdalom, a premenstruélis szindróma és szociális fóbia kezelését, valamint a migrén megelőzését, A szakíró dalom bél ismerlek bizonyos egyéb, olyan ariíoxicsoportot tartalmazó píperldín-származékok, amelyek potenciális depresszió-ellenes szerek, bár ezeknek a vegyületeknek a kémiai szerkezete lényegesen eltér a találmány szerinti vegyüleíekétői, mivel ezekben a piperldln-gyürü a 3-as helyzetben van szubsztituálva. ilyen vegyületek példáéi a következők: 3-[(2-metoxifenoxi)-fen!lj-metil-pipéridin (1) képletű vegyület, lásd Meliani, P., Carniel, G., Della Tőrre, A., Bonsrgnaíari,
A., Buonamlcl, M., Pozzl, O., Riceiardi, S., Rossl, A. C. Eur. J. Med Chem. Cbim. Ther, 3, 235-242 (1834); Mellon.!, P., Delta Tőrre, A,, De Munari, S., Meroni. M.< Tonaní, R. Gazetta Chímíca Itallana 1f5, 159163 (1985) vagy a 3-j(fsnoxi)-fenilJ-metii-pfperidin (2) képletö vegyület, lásd FR 2 010 615 CAT3: 66442j; GB 1 203 149 CA73: 120509b, Ezeknél a vegyületeknél a píperidin-györü 3-as helyzetben történt szubsztitúciója egy további aszimmetria-centrumot eredményez. Mivei a vegyületek két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, a vegyületek diesztereomer keverékek formájában létezhetnek, ez az a forma, amelyben az (1) és (2)
90354-14546 KT/me » ♦ « κ « « <
««« * « * « ♦ « Μ * * X
Λ» #« Χ««» ««» képletű vegyületek előállítását leírták, Tiszta e nant lom-erek előállításét és/vagy Izolálását egyik esetben sem Írták még le. A találmány szerinti vegyületek egyeí-len aszimmetria-centrummal rendelkeznek, mivel a piperidin-gyürü a 4-es· helyzetben van szubsztituálva. Ezeket a vegyöleteket racém elegy és tiszta enantiomer tormában is előállítjuk, az slőálíltásukra szolgáló eljárások különböznek az (!) és (2) képíetü vegyület előállítási eljárásaitól.
Egyéb olyan piparidíh-származékok is Ismertek lehetséges depresszió-ellenes szerként, amelyek ariloxi-csoportot tartalmaznak, es amelyeken a piperidin-gyürü a 4-es helyzetben szubsztituálva van. Ilyen vegyület például az (3) és (4) általános képleíü vegyület. A (3) általános képletű vegyület esetében {lásd JP 96 40 999 CA124:343333n} az aríioxi-csoport közvetlenül a piperi-dín-gyürühöz kapcsolódik, míg a (4) általános képletű vegyületek esetében (lásd JP 98 48 999
CA124:343333η) az aríioxi-csoport olyan metliéhcsoporton keresztül kapcsolódik a plperidin-györűhöz, amely további szubsztítüenseket nem tartalmaz. A 'találmányunk szerinti vegyületek ezektől nagy mértékben eltérnek, mivel ezekben a vagy öletek ben- az aríioxi-csoport a plperidingyűrűhöz olyan metil én csoporton keresztül kapcsolódik, amelynek egyig hidrogénatomja adott esetben szubsztituált árucsoporttal minden esetben helyettesítve van. Ezek a vegyületek tehát szerkezetükben eltérnek a (3) és (4) általános képletű vegyüietektöl· az előállításukra szolgáló szintetikus eljárások Is teljesen különbözőek,
A találmány szerinti új. 4-es helyzetben szubsztituált piperidlnszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R< és R'2 jelentése szubszíiíuálaílan árucsoport vagy mono- vagy pollszubsztituáit árucsoport, itt a szubsztituens jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, ciano-, ínfiuormetoxi-, trifiuormetil-, benzolt-, fenil-, nitro-, amino-, arainoalkli-, aminoaril- vagy karbonllamino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, a vegyületeket tehát racém keverék ás tiszta enantiomer formában állítjuk elő. A találmány az (i) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerjét és ezek racém elegyét is magában foglalja. A találmány az (!) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal, igy sósavval, hldrogénbromlddai, salétromsavval kénsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, igy ecetsavval, fumársavval· borkcsavval, o-xáls-avval, citromsavval· para-toluolszaifonsavvaí vagy metánszüifonsavvaí alkotott gyógyszerészetileg .alkalmazható sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletű racém vegyületeket (H) általános képletű
-3χ Φ X -fc φ Φ X y φ * «
Φ φ « Φ Φ X
Φ» 9 9 Χφφφ φφφ vegyesetekből kiindulva ismeri szintetikus eljárással állítjuk elő.
Az alkilariléter-csoporí kialakításához a Mitsunobu reakciót alkalmazzuk [iásó Mitsunobu, O. Synthesís, 1, (1981); Hughes. D. L. Organlc Reactions 42, 335] R2-OH általános képletű fenolokkal, ahol R2 jelentése az (íj általános képletnél megadott adott esetben szubsztituált arilcsoport, és (11) általános képletű vegyületek alkalmazásával, ahol R< jelentése az (I) általános képletnél megadott adott esetben szubsztituált arilcsoport, R° jelentése hidrogénatom vagy csoport, amely jelentése aikoxikarbonil-esöpoi't, előnyösen -etoxlkarbonil- vagy íercler-butoxikarboníf-csoport.
Az alkiiariléter-esoporíot előállíthatjuk aromás nukleofil szubsztítöciós reakcióval is [lásd Berglund, R. A. Org. Proc. Rés. Dev. 1, 328330 (1997)], a fent meghatározott (II) általános képlető vegyületből és az R2-F általános képietű fluor-szárroazékokbői, ahol R2 jelentése monovagy poliszubsztituált arilcsoport; amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, igy fluor-, klór-, bróm-, jódatom, vagy alkil-, alkoxi-, ciano-, trifluormetox!-, trlíluormeíll-, benzol!-, fenil-, nitro-, amino-, sminoaíkl!-, aminoaril- vagy k-arbonilamino-csoport. A (li) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő (ill) általános képletű vegyületekhöi kiindulva [lásd Duncan, R. L., Hetsley, G. C.„ Weístead, W. 3,, DaVanzo, 3. P,, Funderburk, w. H., Lunsford, C, D. 3, Med, Chem. 13 (1), 1 (1970)], a képletben R« jelentése acetil- vagy efoxikarbonilcsoport és Rs jelentése ciano- vagy karboxicsoporL
A (III) általános képlető vegyületeket (IV) általános képletű vegyietekké alakítjuk, ahol R< jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése az (I) általános képletnél magadott, és ,R> je-íentése hidrogénatom, seetilcsoport vagy R4 szubsztituens, amely alkoxikarbonil-, előnyösen etoxtk.arbo.ml· vagy tercierbutoxikarbonil-csoport. Ezt az átalakítást kétféle reakcióval végezzük: a) Frledel-Crafts reakcióval a (111) általános képletű vegyölefből származó sáv-kiorltíból, ahol R5 jelentése acetil- vagy efoxíkarboníl-csoport és Rs jelentése karboxücsoport, [lásd Duncan, R.( L.; Helsley, G. C.,
Weístead. W. 3., DaVanzo, 3. P. Funderburk, W. H., Lunsford, C. D. 3. Mad. Chem., 13(1) 1, (1979)] benzollal vagy annak ismert reakcióképes származékaival vagy b) Grignard reaktív addíciós reakcióval ismert módon reakcióképessé tett aríi-halogenídekbőí és (Ili) általános képletei vegyöletekből, ahol Rs jelentése acetil-, etoxlkarbonil-, vagy tercierPuterikarPonil-csoport és Rs jelentése cianocsoport [lásd Duncan, R. L,, Helsley, G. C., Weístead, W. 3., DaVanzo, 3. P., Funderburk, W. H.. Lunsford, C. D., 3. Med. Chem., 13 (1), 1 (1970)]. Az Igy kapott (IV) általános képletű vegyületeket redukálva kapjuk meg a fentebb már definl-4* <
* X X Μ ♦ Λ « ♦ φ X ♦ φ »
9 ** Μ 99 Λ »»« áh {11} általán oá képletű alkoholokat.
Az (I) általános képletö racém ©legyeket alkotó enantiomereket két különböző módon átütjük. elő: a) a megfelelő racém elegyet rezclváljuk, a kiráils savakkal {D- vagy L-dibenzoilborkőeav, D- vagy Lhorkősav, D- vagy L-di-para-toluilborkősav és D- vagy L-manduissav} előállított díasztereomerek frakciónál kristályosításával vagy b) enanfioszelektiv szintézissel. Ez utóbbi esetben az (I) általános képletö enantiomereket. úgy állítjuk elő, hogy az R2-OH általános képletö fenolokat vagy az R2-F általános képletű fluorozott aromás származékokat (II) általános képletö alkoholok enantio-merjeivel reagáltatjuk, az (!) általános képletö vegyületek racem el egy élnél ismertetett módon, A (H) általános képletű alkoholok enant törne rjei ben P< jelentése adott esetben szubsztituáit. arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben, P3 jelentése hidrogénatom vagy R4 csoport, amely alkoxikarbonil-, előnyösen etoxikerbonil- vagy t-butaxikarbcmiesoport. A (11) általános képletö alkoholok enantiomerjeit enantsoszelektiv redukcióval állítjuk elő pásó Ramachandran, Ρ. V. Teodorovic, A. V., Rangaishenvl, Μ. V,, Brown, H. C., J. Org. Chem. 57, 2379-2356 (1992)] (IV) általános képletö vegyűletekböi [lásd Ouncan, R, L.., Helsley, G. C., Welstsad, W. J., DaVanzo, J. P., Funderburk, W. H., Lunsford. C, D., J. Med. Chem. 13 {1} 1 (1370}], ahol Rt jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol a .szubsztituensek jelentése ugyanaz mint az (!) általános képletben és R? jelentése hidrogénatom vagy egy fentebb megbatározott P4 csoport.
Az (!) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását jói ismert in vitro és in vívó farmakológiai eljárásokkal határozzuk meg, A vegyületek affinitását a szerotonín újrafelvevő receptorokkal (5HT) szemben teljes patkány agyi kortexben határozzuk meg pHj-parcxetin rádlobgandum alkalmazásával (lásd Habért, E., Graham, D,, Tahraoui, t., Claustre, Y., Langer, S. Z. Eur, d. Pharmacol. 118, 107-114 (1985}], A vizsgálatban kapott Ki; értékek 0,5 és 500 nmóí/i közöttiek. A vegyületek affinitását nöradrenalin (NA) űjraíelvevő receptorokkal szemben teljes patkány agyi kortexben határozzuk meg {•'Ήΐ-nizoxetín fádiollgandum alkalmazásával (lásd Tejaní-Sutt, S. Μ,, «I. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 1, 427-435 (1932)], a kapott értékek 1 és 500 nmöl/l közöttiek. A depresszió-ellenes hatásra az alábbi vizsgálatokból következtettünk.' egér farok szuszpenzió [lásd Stéru, L., Chermat. P., Thierry, B., Mico. d. A,, Lenégre, A.., Stéru, M,, Simon, P., Porsoit, R. D. Rrog. Neurophsycbopharmacol Bioi. Psychíaf., 11, 659-671 (1387)}, patkány vagy egér elkeseredett viselkedése [lásd Porsoit, R. D., Anton, G., Blavet, N., dalfre, M,, Eur. d.. Pharmacol., 48, 373-394 {1978}] és a patkány
-5* * * * « ♦ * • Λ « « « φ *♦ ♦ · 4ΛΧ« »♦« johímbin által kiváltott halálozási arányának növelése (lásd Quínton, R. &1., Brit. d. PharmaooL, 21, 51-66 (1963)]. Azok a vegyületek, ahol a K, értéke 0,5 és 40 nmői/í közötti, .az egyik transzporter esetében vagy mindkettőnél, kiváló depresszió- ellenes hatásúak mind a hárem kísérletben 1-30 mg/kg dózisban orálisan, intraperitoneátísan vagy szubkután adagolva.
A találmányt a kővetkezőkben néhány példával ilíusztráíjuk, de nem korlátozzuk ezekre,
1. példa
{.·*·/-)- 4 -j(4-TrifluormefoxifenoxÍ)-2-(4-fiuorfend)mefíi]-píperidinfumarát
2,25 g (7,27 mmól) (4-/-].4-i(4-trifiuormetoxifeníl)-bidroxil-metií1-píperidinkarbonsav-1,l-dímetH-etíiészter, 1,90 g <7,27 mmől) 2-píndiíddenilfoszfin ás 13, § (7,4 mmöl) 4-trifiúörmetokíf'eníl 40 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez hozzáadjuk 1,15 mi dietil-azadíkarboxílát (DEAD) 10 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakoiöeiegyel 20 pC-on 4~& órán keresztül keverjük, majd bepároljuk, A maradékot etil-éterben feloldjuk, 10 %-os vizes sósav-oldattal, majd 5 %-os vizes- nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszuifát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2,4 g olajat kapunk, kitermelés: 71 %. Az olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk, és hozzáadjuk
2,1 ml trífluorecetsav 10 ml dikiór-metán-nal készített oldatát, A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20 cC-on pihentetjük, majd vizes 5 %-os rrátrium-hidroxíd-oldaítal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, 1,3 g terméket kapunk., kitermelés: 71 %. A kapott terméket 60 ml vízmentes dletli-éterben szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,42 g fumársavat 1,0 g fémárétól kapunk, kitermelés: 6-0 %. Olvadáspont: 130134 cC. A vegyület Ή-NPfR spektruma (DMSO-d«) 4,31 ppm-nél jellemző jelet mutat (d, j = 5,9 Hz, 1H, GHOAr) és a iaC~MMR <DMSO-ös) 74,8 ppm-nél mutat egy jelet, amely a OHÖAr csoport szénatomjának felel meg.
<+/-)-4-|(4-Fluorfeno-xn-{4-ffuorf-eni1)meUi]-pfp-eridtn-hidroklorid 16,33 mmól (*/-)-4~jí4~flnö.ríenőxi}-bídraxí]-mef}l-1-píperídinkarbonsav-1,1-dimetiletiiészter és 1,9 g 4-fluor-fenoí 50 mi tetrahidrofüránnal készített elegyéhez 5,0 g trifeniífoszfint és 3,45 ml DEAD-t adagolunk 10 ml tetrahidrofuránban oldva. 3 órával később az oldószert íedesztiliáijuk, a visszamaradó- olajhoz hexánt-adunk, a kapott csapadékot leszűrjük. A szünetet bepároljuk, a maradékot 190 mi diklór-metánban * « feloldjuk, és hozzáadjuk 8 ml trifluorecetsav 30 mf diklór-metánnaí készített oldatát, 13 óra elteltével a reakciő-alegyet szokásos módon feldolgozzuk, a hidro-klorid-sót tetrahidrofuránban állítjuk elő. 3,3 g hidrokloríd-sót kapunk amorf és enyhén hlgroszképos rózsaszínű szilárd anyag formájában. Kitermelés; 70 %, olvadáspont: 90 *G (bomlik}. A hidroklorld 'H-híMR spektruma (CDCI3) 4,72. ppm-néi jellemző jelet mutat (d. J = 5,3 Hz, CHOAr), a vegyület 't4C-NMR spektrum a (COCi3) 83,1 ppm-néi mutat eröteljesjeient, ez a CHGAr csoportból a szénatomnak felel meg.
A következő vegyületeket állítjuk elő analóg eljárással: (í7-}-4-[(4-fiuorfenoxi}(4-klörfenii)mefil]-piperidin-hidroklórld (kitermelés; 54%, a vegyület higroszkópos), (+/-}.4-j(4-metoxtfenoxi)(4-fI uorfenll )metill-pípe rldi n-fu ma rát (kitermelés; 60 %, olvadáspont; 130-142 °C), (+./-)-4-((44 rí fluor meti líenoxi}(fenll} metil j-piperidin~hidroklorid (kitermelés; 36 %-os, a vegyület higroszkópos), (+/-)-4-(( f en oxi)-4-kfér~f e ni Ijmetiij-píperid in-hidroklorld (kitermelés; 72 %·, olvadáspont: 80 °C (bomlik)), (+/-)-4-((4-benzoilfenoxi)(fenil)metíl}-piperldin-hidroklorld; (kitermelés; 74 %. olvadáspont: 70 6C (bomlik)j és (4-/-)-4-((4-trlfluarmetoxi)(fenil}mefil)~piperldin-fumarát (kitermelés: 53 %, olvadáspont: 73 °C (bomlik)).
3, példa (+/-}-4-((4-FluQr1enoxl)(fenii)metiij~píperidín-szulfát
1,95 g NaH 6G %-os ásványolajjal készített szuszpenzíó 2.0 ml dimetííszuifoxiddal (DMSO) készített elegyéhez hozzáadjuk 13,3 g (47 mmól) 1,1 -dimetll-efiíészter 36 ml DMSO-val készített oldatát A reakcióelegyhez 7,5 g (47 mmól) kálium-benzoátot és 6.1 ml (56 mmól) 1,4-difiuorbenzoit adagolunk és a reakcióelegyet 85 °C-on melegítjük a kiindulási vegyület eltűnéséig. A reakcióelegyhez ezután telített vizes nátrium-kíorid-oldaíot adunk és etil-észterrel exfraháljuk. A szerves fázist bepároijuk, a maradékhoz 200 mi metanolt és 260 ml 10 %-os vizes sósavat adunk, majd sz elegyet 1 órán keresztül vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. A terméket szokásos eljárással feldolgozzuk, 9,8 g olajat kapunk. Kitermelés: 72 %·. Az ’H-NMR spektrum (CDC!3} 4,70 ppm-néi mutat jellemző jelet (d, d » 7,1 Hz, CHOAr) és a ,aC-NMR (CDCIS) spektrumban 35,0 ppm-néi találunk jelet, ez a CHOAr szénatomnak felel meg. Az olajhoz 1,33 mi koncentrált kénsav-oídalot adunk 90 ml vízben, és így a szulfátot szilárd anyag formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 113120 °C, kitermelés; 75 %.
.7.
* * •·φ· * *
X * Φ *
X Φ »· *
Φ»ΦX Φ»*
4. példa (+/-)-4-((3-1 !uorfeRoxi)(fecí!)metií)-piperidin-szu:!táf
0,40 g NaH 60 %-os ásványolajjal készített szuszpenziójához 6 ml DktSQ-ban hozzáadunk 2,55 g (8,75 mmő-i> (+/->-4-{fen:iihfdroxi)-metíil-p1peridinkarb.onsav-l,1-di;metil-észtert· 6 mi DMSO-ban oldva. Az elegyhez 1,35 g <8,43 mraől) káHumbenzoátot és 1,05 mi (10,8 mmol) 1,3-dlfluorbenzolt adagolunk,, majd a reakcióelegyet 85 °C~ors melegítjük a kiindulási anyag eltűnéséig. A reakcióelegyhez ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és etil-észterreí extraháljuk. A szerves fázist bepároíjuk, a maradékhoz 30 ml metanolt és 30 ml 10 %-os vizes sósavat adunk, majd az elegyet 1 őrén keresztül vísszafolyatő hütő alatt forraljuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozásává! 2,16 g sárgás színű olajat kapunk., kitermelés: 88 %, Az ’H-NMR spektrumban (CDCh) 4,76 ppm-néi kapunk jelet (d, d ~ 6,4 Hz, IH, CHOAr), a !3C-NMR spektrumban 1CÖCS3) 84,8 ppm-néi lévő jel a CHOAr csoport szénatomjának felei meg. A kapott olajhoz 0,20 ml koncentrált kénsavat adunk lö ml vízben oldva, és Igy a szulfátot szilárd anyag formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 72-76 °C.
Analóg eljárássá! állítjuk elő a következő vegyületeket Is:
(+1.}. 4. (f e n ο χ I) (f e η 11) m e t I I j - ρ I p e ri d I n - h I d r 0 k io r i d (kitermelés; 73
%., bígroszkőpos), < ·*· / -) - 4- (X 4 - c ta η·ο f e n o-χ I > (f e·π H >me 11Π - ρ ΐ· p e r I d· t n -f u m a r .át t (k j t e r m el é s: 81 %·, op.: 78 Ö'G (bomlik)), <+/-)-4-(.( 3-trifluo.rfenoxi )(fenli jmetilj-piperidio-hidrokiorid (kitermelés; 72 %, op.: 56 GC (bomlik)), (+/.5 - 4 - ((4 - b ró m fen 0 x í) (f e η 11) me t i I ] - ρ i p e r i d ί n -sz u I f á t (ki te r m e l é s: 70 %, op.; 90-103 °C), (+; -)- Η, N -d I me ti I -4 -(((4 - pipán d In i I) f a η ί I j m e t fi jo xi - benzam id hidroklorid (kitermelés: 72 op.: 46 cC (folyősodik, bomlik)), (+/-)-4-[(4~mtrofeni!ox1)(f errií) m etí Π-pipendin-hidro klorld: (kitermelés: 60 %, op.: 60 WC (bomlik)),.
(*}~)-4-[(4-kiórfen.il)-(1 -naftiloxi)meti!j-piperidin-szulfát (kitermelés; 72 %, op.: 168 *C (bomlik)), (+/-)-4-(.(1 -naftiloxi)(féhH)met!lj-píperidih-szüifát (kitermelés:: 70 %, op..: 152 *C (bomlik)), {+/-)-4-j(2~fiuorfenoxi)(fenil:)metiil-pi peridin-szulfát (kitermelés;
%. op.; 76 ’C (bomlik)), (4-/-)-4-j(3-cianofencx!)(fen!!)meti!]-:piper!dln-hidroktorsd (kitermelés: 80 %, op.: 82 GC (bomlik)), (+/-)-4-(( 3-kióríerroxi)(terű í)rneti!]-pi parid in-sz u lfát (kitermelés:
%, op.: 161-104 cC), ♦ ·>
*** X ♦ « 4 * β Λ 4 4 X
X * Μ444 444 (4/-)-4-í{2-t»rifleormeblfenozi)(fenii)mefílj-píperídin-szolfát {kitermelés.' 80 %, op.: 110 °C (bomlik)), (4·, / -) - 4 -[ {3 - c la η o fen ox. i) {f e ni 1) me 11 i) - p i p e r I d i η - ο x a I á í (k I t e r m a I és;
SO %, op.: 105 aC (bomlik)), (4-/-)-4-n(2-bifenil)oxlj(feníl) metil j-piperidm-hidroklorid (kitermelés; 8-4 %t op.: 84-87 °C).
(4-/-)-4~:i|{4-bifanil)oxl]{ fenti jmetiij-piperld I n~ hidroklorid: (kitermelés: 82 %, op.: 130 °G (bomlik)), {+/-)-4-[(3-brömfenoxi)CI:enlí)metiSj-pipe rld in-szulfát (kitermelés: 75 %, op.: 88 ’C (bomlik)), (47-)-4-((4-jódfenoxi)(fenil) metil j-piperidin-szulfét (kitermelés: 57 op.; 105 °C (bomlik)), (4/-)-4-£{jődfepöxiXfeniömet.iÍ]-pi'pe:ridin--szuÍf át (kitermelés: 37 %, op.: 127 Ö'C {bomlik)), {+/-)-4-[(3,5-difluorfenoxi) (fen il)metilj-piperidin-szulf át (kitermelés: 86 %, op.: 205-208 °C), (4/-)-4-(( 3-floor-2-metiifenoxi)(fenli)metilj-pi pórid in-szulfát (kitermelés: 80 %, op.; 125 °C (bomlik)), (+/-)-4-f{3~kiór-4-cianGfenoxi)(fenil)metH]-piperídin-bidfokioriP (kitermelés.: 70 %, op,: 125 °C (bomlik)),.
{4- / -) - 4 - [ (5 - k I ö r - 2 - m e t i I f e η o-x I) (f e n i 1) m et i .1j - p i p e r i d i n - s z u I f á f (ki té r melé-s: 75 %, op.: 105 cC (bomlik)), (4-/-)-4-(( 3-klór-2-metilfenoxi) (fen }l)metü]~piperib in-szulfát (kitermelés: 89 %, op.: 130 ÖC (bomlik)), (+/. )-4-((3,4-őikiórfenoxl)(fonil)motiij~piperidin-szoif ét (kitermelés: 81 %, op.; 108 °C (bomlik)).
{4/-)-4-i(3-mefoxi-5-fiuorfenoxi)(fe n.tl) metil)-piperidln-hidrokiorid (kitermelés: 65 %, op.: 200-203 ’C (bomlik)) és
-(+/-)-4-(( 3-fki or-5-cisnofen oxi) (fen iijjmetilj-plperidih-hidroklorid (kitermelés: 76 %, op.: 70 °C (bomlik)).
5. példa (+/-)- 4 - ((3 - fi ο o r f e η ο x i) (f e n i I) m e f I l j - p i p e r I d i n re ζ ο I v á lése
4,45 g L-(~}-dibenzailborkösavat hozzáadunk 7,1 g (25 mmól) (4./)-4“((3-fiuorfenűxi){fenil)mefHj-piperidin 175 mi 08 %-os etanollái készített oldatához. Fehér szilárd anyagot kapunk, ennek olvadáspontja 212 *C (bomlik), ehhez vizes δ %-os ríátriumhidrozid-oldatot adagolónk, majd kloroformmal extraháljuk, és így a balra forgató izomert kapjuk meg (96 % es, op.: 58-62 °C, |öj54« -11:,4,, c « 0,578, CHCfe),
A szörlefet bepároljuk és a szabad bázist vizes 5 %-os nát.riamhidroxid-oltíat és kloroform adagolásával extraháljuk.. A kapott terméket etanolban oldjuk, és az előző eljárás szerint D-(4-)-dlbenzoi1borkősavat adunk hozzá. Fehér szilárd anyagot kapunk {olvadáspont: 208 °C) (bomlik), ehhez 5 %-o-s vizes nátríumhidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk, A jobbra forgató Izomer kapjuk (98 %-os se, olvadáspont: 59-82 *C, fa]M« + 11,4, c ~ 0,610, CHCIa).
A következő vegyületeket is analóg módon állítjuk aló:
(+)-4-H4-fiuörfanoxi)(fenii)metiij~piperidin (96 % «β. op.: 100-102 °C, [íi]548 * 14, o = 0,259, CHCIs), v-)-4-((4-fiuorfenoxl)(feníi),metiij-plperidin (96 % ee, op,; 100-102 °C, («U - 14, c = 8,237, CKCI3>, / 4· }-4-((4-trifluormetiifenoxi) (fen IljmetHj-piperidln-szulfát (96 % ee. op.; 85 °C (bomlik), (α}:5 * 17,8, c = 0,556, CHCís), {- y-4-((4- trif iuormetdfenoxi)(feínii)metiij-piperid)n-szulfát (S6 % ee, op.; 85 °C (bomlik), (<χ]3δ5 - 15,5 o - -0,508, CHCIa), (+)-4-l(4-Prómfenoxí)(fenil)mefh)-piparldin (96 % ae, op,: 129131 SC (bomlik), |aj4Se + 54, c = 1,012, CHCl3).
(-)-4-((4-brómfanoxi)(fenil)metííj-'piperidin (95 % ee, op.: 129-131 °C (bomlik), («h26 - 54,1, c « 1,048, CHCí3), (+) - 4 ~({3 - k I ér f an ο χ I) (f e η i I) m e 111 j - p i peri d ί n ~ m e ΐ á n s z υ I f á t (98 % e e, op.; 200-202 cC (bomlik), (0)355 -14,6, c « 0,846, CHCia), (-)-4-((3~kiórfenoxi)(feníl)metílj-piperidin-metánszulfát (99 % ee, op,: 200-202 eC (bomlik), fa^s ~ 13 A c = 0,890, CHCIs), (*) -4 -((3 - c i a n 0 f a η ο x i) (f e n I I) m e 1 ί I j -p I p a rI dl n - h I d r o k I o rí d (9 5 % e e, op.: 70 °C (bomlik), |a.lm * 26,5, c = 0,600, CHCIa), (~)-4-[(3-cianofenQxl}(fenii)meti1)~pipendín~hidrQk)ond (98 % ee, op.: 70 °C (bomlik), (abss - 27,1, c = 0,680, -CHCI-3), (*) -4 -{·( 3,5 - d I f I a o r fenő x i) (f e η i I) m e ti I ] - p i p e rI din - sz u I fát (9-6-% e e, op.: 78 °C (bomlik), (α]:43« * 19,4, c ~ 0,80. CHCia), (- )-4-((3, 5-d ifi uarfanoxi)(feníi)metílj-piperíd in-szulfát (98% ee, op.: 78 °C (bomlik), («143« - 19,8, c « 0,724, CHCIs), (+)“4-H3-fiuorfenoxí)(3-fiuörfsnil)mslilj~piperidíb-hiórok10ííd (96% ee,. op.: 75 °C (bomlik), (a)54S + IS, c - 0,183, CHCÍS) és
(..)-4-[{3~fiuörfenöxl){3-Hu őrien ii)metit]-píperldin~h1droklorld (95,4% ee, op.: 73 aC (bomlik), í«]S4s - 16, c = 0,17, CHCI3).
S. példa (>).4-[(4-FiuoFfenoxi)(fentl)metilj-pii:períd in
2,0 g (10,5 mmól) 4-benzoíi-piperidíní hozzáadunk 8,8 g (21,25 mmől) í+)~3~kiórd.isz.opínokanfei!börán ((+)~DIP~CI) 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített 3-4 °C hőmérsékletre lebötőtt oldatához, A reakeióelegyhez 72 órával később hozzáadunk 2,9 ml (35,46 mmől) acetaldehidet, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük.
* * * * * « * ♦** > φ * „.
* * # 9 X * ** *> *xsí
Hozzáadunk 24 ml S N vizes nétnurehídroxsd-oldatot, dikiér-metánt és telített vizes nátrium kíe-rid-oldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk és így 90- %-os kitermeléssel kapjuk meg a (+)-a-fenll-4-pt;p€-ridinreetanoit -fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont; 64-66 °C (84 % ee).
1.8- g (9,6 mmél} {rj-ö-ferriM-piperidremetanoí-amínoaikohoit feloldunk 10 ml metanolban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként. hozzáadjuk 2,5 g (11,27 mmél) dítercbutil-dikarbőnát {{SöcfeGj 10 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt bapérolj-uk, a maradékhoz vizet adunk és diklór-reetánnal extraháljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, és Igy a kívánt alkoholt enyhén, színezett olaj formájában kapjuk meg 93 %-os hozam mái.
Az Igy előállított 2,7 g alkoholt (9,3 mmól) 2-5- ml DMSÖ-ban oldjuk, majd hozzáadjuk G,8 g NaH (60 %-os) 5 ml DMSO-val készített szuszpenzióját. Az elegyhez 1,53 g (-9,63 roméi) kálíum-benzoátot és 1,3 rei (11,9 mmól) 1,4-difluorbenzolt adagolunk, majd a reakcióelegyet ?Ö75 °C-on addig melegítjük, amíg a kiindulási vegyület eltűnik. A reakcíóeíegyeí vízre öntjük, telített vizes Ráíriuroklozid-oidatot adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott olajat 40 ml metanol és 40 rei vizes sósav-oldat elegyével 1 őrén keresztül visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. A terméket szokásos eljárással izoláljuk, és így 54%~os hozammal olaj formájában kapjuk meg a (r)-4-((4-f!uQrfenQxi)(ferní}metii}-pípersdint, 0,5 g (1,75 roméi) kapott olajhoz D-dibenzoilborkősavat adunk 30 ml 95 %os etanolban, majd a képződött csapadékot leszűrjük. Olvadáspont: 198199 ÖC. Az ami nőé tér felszabadul, fehér szilárd anyagot kapunk, 96 %os ee, op.: 102-104 °C és íajs« * 15, c * 0,105, CHC13).
Analóg eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyületeket Is;
(r}-4-j(4-n i t rofenoxi) (f ereijro éti 1 j~pi per idln-hidroklorid (96% ee, op.: 55 °C (bomlik), (ajúss + 36, o - 0,045, etanol), (-)-4-((1 -naftiloxl}(fehll)reefiíj-plper!din-hídrok1orld (98% ee, op.: 65 °C (bomlik)-, [«Ims ~ 180, c = 0)080, CH-CÍ3) és (r) - 4 - ((2 - f 1 a o r f e η ο χ I) (f e-η ί I} m e ti 11 - p 1 p a r I d I n - sz u I f á t (9 7,6 % e e, ο p.: 105 °C (bomlik), («jS4S + 31, o = 0,081, CHCí3), (-)-4-[(4-F!uorfenox!}{fenrl)reetiíj-prperidin
7,35 g :(39,05 mmél) 4-benzoii-píperidinf hozzáadunk 25 g (-)OIP-C1 (78,125 mmél) 75 ml vízmentes dikíér-reeténnal készített 0-2 ’C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatéhoz. 72 órával később a reakcióelegyhez 5,2 ml; (92,2 romöh aeetaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten3 -órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 71 ml 6N vi- 11 ΦΧ * « « φ » >: φ χ * «#» « Φ φ *
Φ « Φ Φ φ Φ
ΦΦ X* «'«* φ Φ ΦΦ zes nátriiimhídroxid-oídatot, diklór-metánt és telített vizes nátriumklo-rld-olöatot adagolunk.. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szokásos eljárással feldolgozzuk. Fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg a (-}-a-fenií-4-pipendinmetanoíf, op.: 48-50 ’C, kitermelés: 85 % (36 % ee).
g (10,7 mmól) (-j-a-feniM-piperídinmefanot-aminoaíköboíf feloldunk 10 mi metanolban. Az oldatot 0 *C~ra lehűtjük és hozzácsepegtétjük 2,5 g (11,73 mmól} (8c:c)2O 7 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt lepárol· juk, vizet adunk a maradékhoz és diklór-metánnal extra háljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, és így a kívánt alkoholt enyhén színes olaj formájában nyerjük ki 90 %-os hozammal.
1,3 g (4,5 mmól) fentiek szerint előállított alkoholt 10 ml DMSOban feloldunk, az oldatot hozzáadjuk 210 g NaH (60 %-os) 5 ml DMSOvaí készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 715 g (4,5 mmól) kálíum-benzoáfot és 0,75 ml (6,36 mmól) 1,4-difíuorbenzoit adagolunk és az elegyet 70-75 ®C-on melegítjük, amíg a kiindulási anyag eltűnik. A reakcióelegyet vízre öntjük és telített vizes náfrium-klorld-oldatra öntjük, dietil-éterrel extrabáljuk, A kapott olajat 17 ml metanol és 17 ml vizes sósav-oldat elegyével 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk és igy 64 %-os hozammal olaj formában kapjuk meg a {-}-4-[<4-ftuörfenexí}(fenií)meii!j-píperídint. A kapott olajat Ldfbenzöiíborkösavvaí reagáltatjuk 35 mi 96 %-os etanolban, a kapott csapadékot leszűrjük, op.: 193-194 C. Az aminoéter felszabadul, fehér szilárd anyagot kapunk, 98 %-os ee, op,; 100-102 ÖC és (0)543 - 14, c = 0,2, CHCÍs).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
(-) - 4 - ((4 - η i í ro fen α χ I) (f e ni I) m e ti I j - pi p e r I d I n - h i d ro k I o r 1 d (98,7 % e e. op,; 59 °C (bomlik), (oj.43$ ~ 31, c ~ 0,042, etanol), (-5-)-4-((1 -naftlloxi j(fenil)mefííl-p ί parid in-h idroklorid (94% ee, op.: 115 *C (bomlik), (ojS43 + 158, c = 0,128, GHCIa) és (-)-4-((2-fluorfenoxi)(fenil)metilj-piperidin-szuifát (97,6% es, op.: 99 °C (bomlik), {«j.S4S - 31, o - 9,149, CHCI3).
8, példa (+·/-). 4-((3~Fluorfenoxi)(3-ffuQrfeníi)metll}-pÍperfd in-szulfát g (40,92 mmól) 4-cianopiperidín, 11,7 g (53,7 mmól) (Bqc}20«. 11.7 g (139,3 mmól) nétrium-hldrogén-karbonát és 117 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór -metánnal extrabáljuk» a szerves fázist vízmentes nátríomszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat gyorskroma- 12 *♦ * V ♦ « X « * * « « A * « « « X- * *♦ *»«« «♦* tográfiá-s eljárással tisztítjuk [lásd Síül, W. C., Xahn, M., Mltra, A. J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)j és igy sárga színű olaj termájában kapjuk meg a 4-c'iano-1 -piperidínkarbonsav-1 ,1 -dímetil-etüésztert, kitermelés: 43 %.
0,5 g Mg 22 ml vízmentes dietUéterrei készített szuszpenziójához hozzáadunk néhány mi (az összes térfogat körülbelül K-e) oldatot., amelyet 2,15 ml (19,4 mmói) 1 -bróm-3-fluorbenzölböí és 16 ml vízmentes dietíl-éterböl készítettünk, valamint hozzáadunk agy jéd kristályt A reakcióelegyet enyhén forraljuk, a forralás közben az -elegy színe eltűnik. Az előző oldat maradékát ezután enyhe forralás közben hozzáosepegtetjük a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után az elegyet 1,5 érán keresztül még vísszafolyatő hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 2,7 g (12.84 mmél) 4-ciano-1-piperidínkarbonsav-1 J-dlrrietlI-efHászter 28 ml vízmentes dietüéterrel készített oldatét, és az elegyet 3 órán keresztel vísszafolyatő hütő alatt forraljuk. Ezután 50 mi telített vizes ammónlum-klorid-oldatot adagolunk, és az elegyet díetiléterre! extraháljuk. A szerves fázist szokásos módon feldolgozzuk, a kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (lásd Stíl!, W. C., Kahn, M., Mltra, A. d. Org. Chem. 43, 2923 (1978)]. 2,4 g 4-(3-ftuorbenzoii)-1-píperidínkarbonsav-l ,1-dimeíH-eíilészíert kapunk sárgás olaj formájában. Kitermelés. 61 %,
A kapott terméket (2,4 g, 7,8 roraői) feloldjuk 30 ml metanolban, és hozzáadjuk 0,2 g NaSS-fe 3,5 ml vizzei készített oldatát. Az elegyet 2 érán keresztül olajfürdőn (50-60 eC-on) melegítjük, a terméket szokásos módon izoláljuk, és igy 'kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a (+/-)-4-(3f!üoríenü)hidröxl]~met1l-1 -piperidínkarbonsav-1,1 -dimetii-etílésztert nagyon sürü sárgás színű olaj formájában.
A fentiek szerint előállított 2,4 g (7,8 mmói) racém alkohol 25 mi DMSO-val készített oldatát hozzáosepegtetjük 0,82 g NaH (60 %-os) 15 ml DMSO-val készített szüszpenzlöjához. 1,53 g (9,55 mmöl) kálsumbenzoátot és 1,2 ml (11,9 mmol) 1,3-dlfluorbenzolt adagolunk, -és az elegyet 85-70 °C-os olajfürdőn addig melegítjük, amíg a kiindulási vegyület eltűnik, A reakcióelegyet ezután 50 mi telített vizes nátríumkloridoldat és 39 mi víz elegyérs öntjük. Az elegyet díetiléterre! extraháljak, az. éteres fázist szokásos eljárással feldolgozzuk. A kapott olajat 40 mi metanol és 40 mi 10- %-os vizes sósav-oldat elegyében 1,5 érán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A kívánt terméket, a (+/-)-4-((3f!uorfenoxi)(3-f!uorfsni!)meíii]-piperidint sárgás színű olaj formájában 50 %-os hozammal nyerjük ki. A termék ’H-NMR spektruma (CDC13) 4,55 ppm-nél mutat jelet (d, J - 8,1 Hz, CffOAr), a ’aG-N'MR spektruma * * β φ » * :Φ » φ Φ φ * * χ Φ » Φ * * Φ * ** φφ φφφφ φφφ (CÖCij.) pedig 8'3,S ppm-nél mutat jelet, ami a CHOAr csoport szénatomjának felel meg. A fentiek szerint előállított olajhoz 0,22 mi koncentrált kénsav 16,5 ml vízzel készített oldatát adjuk., és igy a szulfátot kapjuk meg enyhén színezett szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 158 °C í bomlik}.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. is: {+/~)-4~((2-fluerfenoxi}{3-tluorfenli)metii]-piperidin-hidrokloríd {kitermelés: 62 %, op.: 90 °C) és (+/-)-4~{{4-.fíuorfenoxl>{3-f1aorfentl)raetiij-plperídln-h fórok lórid (kitermelés: 30 %, op.: 65 °C)

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, (1) általános képletű 4-es helyzetben szabsztHuált piperidlnszármazékok, ahol
    Rf és R2 jelentése szubsztltuálatian árucsoport vagy mono- vagy poiiszubsztitoált árucsoport, Üt a szubsztituens jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, bróm-, jódatom., aikii-, alkoxi-, ciano-, trífíuermetoxi-, trífiuormetií-, oenzoll-, fend-, nitro-, amino-, aminoalkil-, aminoaril- vagy karboniiamino-csoport, és szervetlen és szerves savakkal alkotott, gyógyszerészetileg alkalmazható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek racém elegy és tiszta e na n t i o m e r fór m á b a n.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek közöl az alábbiak;
  4. 4 - [ (f e η ο χ I} (f en i!) m e ti! j - ρ i p er id i n,
    4 ~{(4~fltrof fenoxi); ten HJmefiij-pí peridin,
    4 -1 (4 - rn e t ο x i f e η ο x 1) (4 -f I u o r f e η ί I > m e t i l j - p i ρ e r 1 din,
    4 - ((4 - f I u o r f e η ο χ 1) {4 - f I u o r t e n U) m e 111 j - ρ I p e r i d i n,
    4 - ((4 - f I u o r f e η ο χ I) (4 - k ló r f e n i I} m e ί 11 j~ p l p e ri d I n,
    4-{(4-trif Iborrnetilfenoxijiíeniíjmeiiil-piperidin,
    4-j{4~trifíoormeíoxiíenQxi}(4-?luorfenil}metiÓ~pi;psridin,
    4 -,[ {f e η ο x i} (4 - k I ó rf e n 11I m e 11 is- p i p s rl d i n,
    4-[{4-benzoilfe noxí)(fenil}metii]~pi peri din,
    4-j(4-trifluormetoxífánoxi)(fenU)met:U|-piperídln,
    4-((4-clanofenoxi|(fenü)metUj-piperídln,
    4-{(3-trífluorfenoxi) (feni l)mstií)-piperidin,
    4 - {(3 - f I u o r f e n c χ IJ (f e η 11) m e ti I j - p i p e r l d i n,
    4-((4-brómísnoxJ)(fenHjmetnj~piperidin,
    4 - ( (4 - n i t r o f e η ί I ο χ 1j (f e n i I) m e 111J- p i ρ e r i d 1 n,
    4-t(4-kló ríenil}(1-naftíioxí} meti ij-pl peridin,
    4-((1 -nattiloxi J(fenil) matti j-pi parid in,
    4-:{2-fSuorfenoxl itten IÍJ metiij-pi periéin,
    4-((3-cianofenoxi)(feRilJmefil)-piperidin,
    4 - f (3 - k 1 ó r fe η ο x i) (f e η I i) m e t i I j - p i p e ri d I n,
    4-{(2-trifláormetllfenoxí)(fenil)metíi)-piparidín,
    4-t(2-oiánoFenoxiKfeninmeíii]-piperldin,
    4 -{.({2-btfen i IJoxtJlffen I i) m stilí-piper idln,
    4-j(3-fiüorfenoxt}í3-fiüorfenii)melil]-piperidin.
    4 -{(2 - f I uo rfe η οxi} (3 - ? I η o rfe η i IJ m e ti IJ -ρ I p e rid I n, 4 ~t( 4-fl u orfan oxl) (3-fluo.rfenii} metil j-piperidin,, 4-t j(4-biten il)oxri(fenii) meti ij-piperioin,
    154-f(3-brömfenoxi)(fenll}metin-plperidin,
    4-[(4-jódfencxi}ífenil)metid-plperidln,
    4-[(3-jódfenoxi} (fenil) metil j-piperidin,
    4-((.3,5-difluörfenox!.)(fe»H)reetfl]-p{per}din,
    4-[(3-f'fu0F-2-metiife'noxí>{fwj:!}:meW]-pip€ fid in,
    4-{(3-k!ór-4-C:íanofenoxf)(?eRj|)tnelíll-piperl'din,
    4 - [ (5 - k I ó r - 2 - m e t i I f e η ο x í) {f e η i I) m et H t - p i.p e r I d 1 n,
    4~f {3 - k I ór-2 - m« t il f e η ο x I) (f e ni I) m e t itj~ p i p e r i di n,
    4-|.<3A4-diklőrfe.noxf)(fenh)f«etHl-p'íp-ertdÍR.,
    4-í(3-mefoxi-ö-flüörfanoxi;(fen!l)mefd1-piperidin és
    4-t(3-fiuor-S-ctan'ofeo.oxí)íeMi}metil]-píperidin racém elegy vagy tiszta enantiomer alakban, és győgyszerészetiíeg aíkalmazhatő sóik.
    4. A 3. igénypont szerinti 4-[(3-fíuorfenoxi)(fenfl)meti!l-ptperid!'n racém elegy vagy tiszta enantlomerek formájában, valamint a vegyület győgyszerészetiíeg alkalmazható sói
  5. 5. N,N~0imetil-4-n(4-plpéridiníl)(fenil)metíl]oxi]-benz3mid racém elegy vagy tiszta enantiomerek formájában, valamint a vegyület szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyszerészetileg alkalmazható sói.
    8, Orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségő, az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyöletet vagy a
    4. vagy 5, igénypont szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivöanyagot tartalmaznak
  6. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képlete vegyület vagy a 4. vagy 5. igénypont szerinti vegyület alkalmazása központi idegrendszeri rendellenességek, így depresszió, bulimia nervosa, rőgeszmés-kényszeres rendellenességek, alkohol-függőség, szorongás, pánik, fájdalom, pre-menstruáclós szindróma, szociális fóbia kezelésére és migrén megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításéra.
HU9904086A 1998-11-18 1999-11-08 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU227558B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802420A ES2157148B1 (es) 1998-11-18 1998-11-18 Nuevas piperidinas 4-sustituidas.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9904086D0 HU9904086D0 (en) 2000-01-28
HUP9904086A2 HUP9904086A2 (hu) 2000-11-28
HUP9904086A3 HUP9904086A3 (en) 2001-11-28
HU227558B1 true HU227558B1 (en) 2011-08-29

Family

ID=8305832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904086A HU227558B1 (en) 1998-11-18 1999-11-08 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1002794B1 (hu)
JP (1) JP4667552B2 (hu)
KR (1) KR100646675B1 (hu)
AR (1) AR028805A1 (hu)
AT (1) ATE422199T1 (hu)
AU (1) AU757177B2 (hu)
BR (1) BR9905634B1 (hu)
CA (1) CA2288533C (hu)
CY (1) CY1108955T1 (hu)
CZ (1) CZ296053B6 (hu)
DE (1) DE69940378D1 (hu)
DK (1) DK1002794T3 (hu)
ES (2) ES2157148B1 (hu)
HR (1) HRP990354B1 (hu)
HU (1) HU227558B1 (hu)
IL (1) IL132862A0 (hu)
NO (1) NO314401B1 (hu)
PL (1) PL196329B1 (hu)
PT (1) PT1002794E (hu)
RU (1) RU2232753C2 (hu)
TR (1) TR199902839A2 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1513510A1 (en) * 2002-05-30 2005-03-16 Head Explorer A/S The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7521462B2 (en) 2004-02-27 2009-04-21 Eli Lilly And Company 4-Amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
BRPI0512236A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Wyeth Corp processos para a preparação de 6-alquil-5-arilsulfonil-diidrofenantridinas
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US20100120858A1 (en) * 2006-08-23 2010-05-13 Pfizer Inc. Piperidine Derivatives
CA2742105C (en) * 2008-11-14 2016-09-13 Theravance, Inc. 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds
US20100267743A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
EP2390248A1 (en) 2010-05-24 2011-11-30 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies
MX2012013581A (es) 2010-05-24 2013-02-15 Faes Farma Sa Derivados de flufenoxina para el tratamiento y la prevencion de patologias amiloides.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
JPH0840999A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フルオロインダン誘導体
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina

Also Published As

Publication number Publication date
BR9905634B1 (pt) 2012-09-04
EP1002794B1 (en) 2009-02-04
CA2288533C (en) 2009-01-06
JP2000154176A (ja) 2000-06-06
DK1002794T3 (da) 2009-04-14
PT1002794E (pt) 2009-03-25
ES2157148A1 (es) 2001-08-01
NO995643L (no) 2000-05-19
CY1108955T1 (el) 2014-07-02
KR20000035525A (ko) 2000-06-26
JP4667552B2 (ja) 2011-04-13
ATE422199T1 (de) 2009-02-15
DE69940378D1 (de) 2009-03-19
CZ399599A3 (cs) 2000-08-16
PL336607A1 (en) 2000-05-22
KR100646675B1 (ko) 2006-11-17
CZ296053B6 (cs) 2005-12-14
PL196329B1 (pl) 2007-12-31
EP1002794A1 (en) 2000-05-24
NO995643D0 (no) 1999-11-17
CA2288533A1 (en) 2000-05-18
NO314401B1 (no) 2003-03-17
AR028805A1 (es) 2003-05-28
HRP990354B1 (en) 2008-11-30
IL132862A0 (en) 2001-03-19
TR199902839A3 (tr) 2000-09-21
ES2323742T3 (es) 2009-07-23
AU757177B2 (en) 2003-02-06
HUP9904086A3 (en) 2001-11-28
BR9905634A (pt) 2000-09-26
HUP9904086A2 (hu) 2000-11-28
HU9904086D0 (en) 2000-01-28
HRP990354A2 (en) 2000-06-30
RU2232753C2 (ru) 2004-07-20
TR199902839A2 (xx) 2000-09-21
AU5936699A (en) 2000-05-25
ES2157148B1 (es) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU710594B2 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
JP2002212166A (ja) ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
UA62914C2 (en) 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon
IL171087A (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
CN107162928B (zh) 抗纤维化剂的卤代类似物
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
JPS5916875A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
HU222726B1 (hu) Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227558B1 (en) 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
WO1997010213A1 (fr) Derives de phenylpiperidine
US6518284B2 (en) 4-substituted piperidines
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
WO1994027949A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6881845B2 (en) Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
US6403814B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
IE851857L (en) Piperidines.
JP2006508110A (ja) 新規な2,3−ジヒドロ−4(1h)−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2006101108A1 (ja) 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
MXPA99010525A (en) 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors
US20020128491A1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
CZ20003840A3 (cs) Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin
AU2001226773A1 (en) Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
JPH06747B2 (ja) ピリジン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees