WO2006101108A1 - 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 - Google Patents

新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006101108A1
WO2006101108A1 PCT/JP2006/305654 JP2006305654W WO2006101108A1 WO 2006101108 A1 WO2006101108 A1 WO 2006101108A1 JP 2006305654 W JP2006305654 W JP 2006305654W WO 2006101108 A1 WO2006101108 A1 WO 2006101108A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
group
chemical
atom
piperidine
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/305654
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiro Nomura
Yasuo Takano
Kazuhiro Yumoto
Kyoko Okada
Takehiro Shinozaki
Shigeki Isogai
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2007509290A priority Critical patent/JPWO2006101108A1/ja
Priority to EP06729621A priority patent/EP1862464A4/en
Priority to CA002600074A priority patent/CA2600074A1/en
Priority to US11/886,909 priority patent/US20090036489A1/en
Priority to CN2006800173697A priority patent/CN101189231B/zh
Publication of WO2006101108A1 publication Critical patent/WO2006101108A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is effective as an agent for human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, particularly human PP AR aisoform, in the treatment of lipid metabolism disorders, diabetes and the like.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention relates to a cyclic aminophenylalkanoic acid derivative and an addition salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor belonging to the nuclear receptor superfamily as well as steroid receptors, retinoid receptors and thyroid receptors.
  • ⁇ type ⁇ type
  • ⁇ type ⁇ type and ⁇ (or ⁇ ) type
  • PPARa is distributed in the liver, kidney, etc. with high fatty acid catabolism (Non-Patent Document 2), and genes related to fatty acid metabolism and intracellular transport (eg, acyl CoA synthase, fatty acid binding protein, Lipoprotein
  • PPARy is highly expressed in adipocytes and is involved in the differentiation of adipocytes (Non-patent Document 3).
  • PPAR ⁇ is ubiquitously expressed in various tissues in the body centering on nerve cells. The physiological significance of PPAR ⁇ has recently been reported to be involved in fatty acid combustion (Non-Patent Documents 4 and 5), but there are still many unclear points! In this way, each PPAR isoform performs a specific function for a specific organ or tissue.
  • Non-patent Document 6 It has been reported that PPAR ⁇ knockout mice exhibit hypertriglyceridemia with aging and become obese mainly due to an increase in white fat cells. This strongly suggests an association between PPAR ⁇ activation and blood lipid (cholesterol and neutral lipid) lowering effects.
  • statins such as fibra are currently used mainly as antihyperlipidemic drugs.
  • Tomato drugs are known.
  • statin drugs are weak in reducing the effects of free fatty acids and triglycerides, and fibrate drugs are weak in reducing cholesterol.
  • fibrates side effects such as gastrointestinal disorders, rashes, headaches, liver dysfunction, renal dysfunction and gallstones, which are thought to be due to their widespread pharmacological effects, have been reported. Development of a therapeutic drug for hyperlipidemia by a specific mechanism that does not show the above is desired.
  • endogenous ligands for PPAR ⁇ include cytochromes.
  • Non-patent Document 7 eicosanoids of hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE) group, which are produced through oxidation by P-450, particularly 8-HETE, 8-HEPE and the like.
  • HETE hydroxyeicosatetraenoic acid
  • Patent Document 11 discloses a compound represented by the general formula (K).
  • Y and V represent a methylene and carbo group
  • F and G represent a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • X represents Z or -BC ⁇ R 2 ) -Z
  • B represents an oxygen atom, represents a sulfur atom and the like
  • Z is - C ( ⁇ ) OH
  • -C (0) 0- (C - C) represents alkyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, (C -C) alkyl group such as
  • R 2 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) cycloalkyl group, etc.
  • E represents a carbo group, a sulfo group
  • Hole group, methylene, W represents a bond, carbo group, -N (H)-, etc.
  • A represents mono-N- or di--, ⁇ -(-C6) alkylamino group, (C2-C6) alkanoylamino groups, partially or fully saturated or all unsaturated, having 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, 3 to (Represents an 8-membered ring, etc.)
  • the compound represented by the above is known.
  • this compound is characterized in that ⁇ [is bonded at a position other than the nitrogen atom of the alicyclic amino group containing Y and V, and the phenylalkanoic acid, which is a feature of the present invention, is glycated. It does not contain any compound that binds to the nitrogen atom of the cyclic amino group, and has a different structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 12 discloses a compound represented by the general formula (L)
  • R 1 is a general formula (L-a)
  • R 5 represents a hydroxyl group, a C to C alkoxy group
  • R ° represents a C to C alkyl group
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • X represents —CH—NR 8 C ⁇ —, —N (R 8 ) —CO
  • R 4 represents a phenyl group, a benzyl group, etc.
  • R 8 represents a hydrogen atom, C to C
  • This compound is a biphenylalkanoic acid derivative and is a compound of the present invention. Is Different structure.
  • Patent Document 13 discloses a compound represented by the general formula (M)
  • L represents a single bond, or each has one or more substituents! /, May! /, C1 !, and 6 alkylene groups
  • M represents a single bond
  • each represents a C1 to C6 alkylene group which may have one or more substituents
  • T represents a single bond
  • W represents a carboxyl group
  • [0023] represents a single bond or a double bond
  • X represents a single bond, an oxygen atom or the like
  • Y may have one or more substituents, and may have one or more heteroatoms.
  • Patent Document 14 discloses a compound represented by the general formula (N)
  • ring Arl, ring ArII, and ring Arlll independently represent aryl, heteroaryl, etc.
  • A represents an oxygen atom, sulfur atom, single bond, etc.
  • B represents an oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • D represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond, etc.
  • E represents a single bond or an ethylene group
  • a, b, c and e represent 0-4
  • d represents 0-5
  • F represents 0-6,
  • R 11 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 2 R 4, R 6 , R 8, R 1Q and R 12 independently - (CH) - represents X, q represents 0 to 3, X is hydrogen
  • Z represents R 21 0 C-, R 21 CO-, etc.
  • R 21 represents hydrogen, etc.
  • Patent Documents 13 and 14 A compound represented by (excerpt of a part of the explanation of the substituent) is known.
  • the ring Z or ring Aril of these compounds does not contain the alicyclic amino group, which is a feature of the compound of the present invention, and is different in structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 15 discloses a compound represented by the general formula (0)
  • ring A may contain an oxygen atom, C to C cycloalkyl, or may contain an oxygen atom.
  • Good represents C to C cycloalkenyl, R 1 , R 2 ,
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a C to C alkyl group, or a C to C alkoxy group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group, and X and Y may be substituted with an oxygen atom.
  • a compound represented by the formula (C) represents a general formula (P)
  • ring A may contain an oxygen atom C-C cycloalkyl
  • ring B contains a phenyl group, N, ⁇ or S
  • R 1 represents SCF, OCF -CF, etc.
  • R 2 represents a hydrogen atom or CF.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a C to C alkyl group, or a C to C alkoxy group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group, and X and Y are substituted with an oxygen atom.
  • Patent Document 17 discloses a compound represented by the general formula (Q)
  • ring A may contain an oxygen atom
  • C to C cycloalkyl may contain an oxygen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a C-C cycloalkyl group, a C-C alkyl group, etc.
  • X and Y represent C to C alkylene which may be substituted with an oxygen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 represents a C to C alkyl group.
  • ring A may contain an oxygen atom, C to C cycloalkyl, or may contain an oxygen atom.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, a fluorine atom, etc.
  • R 3 represents
  • X represents a C to C alkylene which may be substituted with an oxygen atom
  • Y represents an oxygen atom, C-C alkylene, etc. which may be substituted with oxygen atom, CO, etc., and ring B
  • ring A of these compounds does not contain the alicyclic amino group that is characteristic of the compound of the present invention. It also includes the canic acid structure. Further, ring A and a phenyl group or ring B are bonded via a linker Y, and the compound of the present invention has a structure
  • Patent Documents 19 to 23 include general formula (S)
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or the like
  • Y represents a sulfur atom.
  • this compound is a morpholinone derivative different from the alicyclic anamino group, which is a feature of the compound of the present invention, and the substituent X does not contain an alkanoic acid structure and has a structure different from that of the compound of the present invention. Make it different. In addition, no reports on PPAR agonist activity are described.
  • Patent Document 24 As a compound having a structure similar to that of the present invention, a compound having p38 MAP kinase inhibitory activity is disclosed in Patent Document 24 as represented by the general formula (T)
  • a ring represents a C5-C10 monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring, etc.
  • R 1 is COOR 11
  • Table represent like Le group
  • R 2 represents such C1 ⁇ C8 alkyl group
  • each of G and J independently carbon atoms, such as nitrogen atom - substituted CI ⁇ C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl in etc.
  • E represents a C1-C8 alkylene group, a C2-C8 alkylene group, etc.
  • the B ring represents a C5-C10 monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring
  • R 3 represents a C1-C8 alkyl group
  • m represents an integer of 0 or 1 to 5
  • n represents an integer of 0 or 1 to 7
  • 1 represents an integer of 0 or 1 to 12
  • R 11 represents Represents a hydrogen atom
  • [0042] represents a single bond or a double bond] (a partial excerpt is used for explanation of substituents).
  • this compound is a cyclic amide derivative that is different from the alicyclic anamino group that is characteristic of the compound of the present invention, and all the phenylalkanoic acid derivatives described in the examples of the patent specification are para-substituted.
  • no reports on PPAR agonist activity are described.
  • Patent Document 25 discloses a general formula (U)
  • ring ⁇ represents an aromatic ring or a hetero ring
  • X represents —OCH—, —SCH—, or a bond.
  • T 1 represents (CH 2 )
  • T 2 represents (CH 2 )
  • T is a bond, and may be substituted with a substituent R 11
  • R 3 independently represents a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group, etc.
  • R 5 represents COOR 6 , general formula (U-a)
  • R 6 may be substituted with a hydrogen atom, R u , R 12 , R 13 , ⁇ 6 alkyl group, etc.
  • the broken line represents a single bond or a double bond
  • m represents 1 to 3
  • n represents 1 to 3
  • R 6 represents a hydrogen atom, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R u , R 12 , and R 13 each independently represents a CI-6 alkyl group, a halogen atom, etc.
  • this compound is a compound characterized by an aminoethanol structure, and a phenol alkanoic acid derivative substituted with a cyclic amino group described in Examples of the patent specification has a cyclic amino group. Only the compound substituted at the para-position of the phenylalkanoic acid has a structure different from that of the compound of the present invention. In addition, there are no reports on PPAR agonist activity.
  • Patent Document 26 As a compound having a structure similar to that of the present invention, a compound having calcium receptor antagonist activity is disclosed in Patent Document 26 as represented by the general formula (V):
  • n represents an integer of 1 to 3
  • X represents a cyano group, a nitro group, etc.
  • Y represents a chlorine atom, a fluorine atom, etc.
  • Q And Z are independently a hydrogen atom, R, SO R
  • A represents a phenyl group or a naphthyl group which may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, etc.
  • R, R', R" are independently a hydrogen atom
  • C1 -4 represents an alkyl group or the like] (excerpt of a part of the explanation of substituents) is known.
  • no report on the PPARo-agonist activity of this compound is given.
  • the patent specification does not describe any phenol alkanoic acid derivative substituted with a cyclic amino group.
  • R ° represents an aryl group which may be substituted with R 2
  • Q and Q ′ represent a bond, a carbon, etc.
  • X represents a bond
  • W may be substituted with R 1 may contain 1-4 aryl group, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom of 5-14 member 4 may be substituted with R 1 -15-membered ring, etc.
  • U and G are bonds,-(CH),-(CH)-0- (C
  • V represents a 6-14 membered aryl group, a bond, etc.
  • M is substituted with R 14
  • R 1 is a halogen atom, a nitro group, etc.
  • R 2 represents a halogen, a nitro group, or the like
  • R 14 represents a halogen atom, OH, COOH, or the like.
  • [A represents a phenyl group which may be substituted with 0 to 2 R 1 , a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, etc.
  • Y is a bond
  • -C ( 0 ) _
  • Etc. D represents a bond
  • G is a bond
  • _CR 7 R 8 - represents like
  • J is formula (Xa)
  • R U , R Ua , R Ub independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, etc.
  • R 1 is a halogen atom
  • C 1-4 represents an alkyl group
  • R la represents a halogen atom or the like
  • R lb represents a halogen atom
  • - OCH -COOR represent like, a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group
  • R 12 and R 13 independently represent a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, etc.] (excerpts of the substituents are partially extracted), and in Patent Document 29, Formula (Y)
  • R is the general formula (S -a)
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, etc.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, etc.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, etc.
  • X 2 represents oxygen An atom, a sulfur atom, etc.
  • X 3 represents-(CH)-
  • X 5 represents an alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents a carboxy group, a lower carboxyl group, etc.
  • k represents 0 or 1
  • m represents 0 or 1 (Representing an integer of 3), etc.] (excerpt of a part of the explanation of the substituent) is known.
  • the compounds of Patent Documents 27 and 28 do not describe any reports regarding PPAR o; agonist activity, and in the examples of the patent specification, there are no compounds that are substituted with cyclic amino groups. -Lualkanoic acid derivatives are not described.
  • the compound of Patent Document 29 is in addition, it is a pyridylalkanoic acid or quinolylalkanoic acid which is different from the phenolalkanoic acid which is a feature of the present invention, and the alicyclic amino group described in the patent specification is only a 1,4-substituted piperidyl group.
  • the structure is different from that of the compound of the present invention.
  • Patent Document 30 As a compound having a structure similar to that of the present invention, a compound having integrin inhibitory activity is disclosed in Patent Document 30 as represented by the general formula (Z).
  • Q represents oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • R represents hydrogen atom, alkyl group, etc.
  • R 1 represents alkyl
  • V represents the general formula (Z-a),
  • W represents a nitrogen atom
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R represents a hydrogen atom
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, etc., n and m are each independently 0, 1, 2;
  • r represents 1, 2; R, R, R, R are each independently a hydrogen atom,
  • B is a general formula (Z-c)
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group
  • R and R each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, and E represents a carbon group.
  • a compound represented by (representing a boxyl group, an amide group, etc.) (partially extracted for explanation of substituents) is known.
  • this compound is a cyclic amide derivative that is different from the alicyclic anamino group, which is a feature of the compound of the present invention, and the substituent u is a functional group such as an amidino group or a guadino group. It does not contain alkanoic acid, which is a characteristic feature, and has a structure different from that of the compound of the present invention.
  • a full-alkanoic acid derivative is described as an intermediate. These compounds have a full-alkanoic acid structure substituted with a cyclic amide group. Are different in structure. More
  • Patent Document 31 discloses a general formula ( ⁇ )
  • C represents alkylene, pyrrolidine, piperidine, etc.
  • D is -C ⁇ NR 4 CHR 5 CHR 6
  • Rb represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • Rc represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • a compound represented by the same or different, which represents a hydrogen atom or the like] (partially extracted for explanation of substituents) is known. However, this compound does not contain any reports on PPARo-agonist activity.
  • a phenylalkanoic acid substituted with a cyclic amino group is described.
  • integrin ⁇ antagonist As a compound having a structure similar to that of the compound of the present invention, integrin ⁇ antagonist
  • Patent Document 32 describes a general formula ( ⁇ )
  • Alpha represents such 5- to 7-membered heterocyclic group, saturated or unsaturated containing two nitrogen atoms
  • D represents bond
  • a C alkyl group X represents CH
  • R 7 represents a C alkyl group, a C alkoxy group, etc.
  • R 8 represents a C alkyl group
  • 1-6 represents a 1-6 group
  • J represents a bond or an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms
  • R 1Q represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, etc.
  • R 11 represents a hydrogen atom, an aralkyl group, etc.
  • m represents an integer from 0 to 5
  • N represents an integer of 0 to 4
  • p represents an integer of 0 to 3
  • q represents an integer of 0 to 3] (for explanation of substituents, partly extracted)
  • compounds of Patent Literature 33 include a general formula (AB)
  • A represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom
  • D represents —NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc. ), -0-, etc.
  • Z represents CH or N
  • R 7 represents a C alkyl group, a C alkoxy group, or the like
  • R 8 represents a C alkyl group.
  • 1-6 1-6 1-6 represents an alkyl group, C alkoxy group, etc.
  • R 9 represents a hydrogen atom, C
  • 1-6 1-6 represents an alkyl group
  • J represents a bond or an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms
  • R 1Q represents a hydrogen atom, a hydroxyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom or 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 5
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • P represents 3 or 4
  • q represents an integer of 0 to 3] (partially extracted for explanation of substituents) is known.
  • these compounds are different from the phenol alkanoic acid substituted with a cyclic amino, which is a feature of the compound of the present invention, in which a full group and a carboxyl group are bonded with a linker containing a nitrogen atom.
  • PPAR agonist activity There is also a complete report on PPAR agonist activity.
  • the compound having a structure similar to that of the compound of the present invention includes an integrin ⁇ antagonist.
  • Patent Document 34 has a general formula (AC)
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • R 13 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • X represents a halogen atom, a cyano group
  • E, G, L and M each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • J is a hydrogen atom
  • R 1-8 1-8 represents an alkyl group, etc.
  • R 1 is a phenyl atom that may be substituted with a halogen atom, (CH 3) CO R 16, etc.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 6 is German
  • R 16 is hydrogen atom, C 1-8 alkyl group, etc.
  • M, n, and p each independently represents an integer of 0 to 4, o represents an integer of 2 to 5] (excerpt of a part of the explanation of the substituent)
  • the compound to be known is known. However, this compound is a compound characterized in that an aminoalkylamino group is bonded to a cyclic amino group, and a phenylalkanoic acid derivative is not described in the examples of the patent specification. The structure is different from the compound. In addition, there are no reports on PPAR agonist activity.
  • Patent Document 35 discloses a general formula (AD).
  • ring Arl and ring Ar independently represent aryl, teloaryl, etc.
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom, a general formula (AD-a)
  • X represents a hydrogen atom
  • Z is R 21 0 C -
  • R 21 CO- represents like
  • R 21 is such a known compound represented by to Table (described substituents Nitsu, Te excerpt of some) hydrogen, Ru.
  • this compound has a structure different from that of the compound of the present invention in which the cyclic amino group represented by the general formula (AF-a) is bonded to the ring Arl I through a linker. Further, compounds having a cyclic amino group are described in the examples of the patent specification.
  • Patent Document 36 discloses a general formula (AE)
  • Ar represents a naphthyl group, a pyridyl group, etc.
  • X represents —CO— or —SO 2 —
  • Y represents
  • Q is - 0-or a single bond
  • Z is 1 to 3 alkylene group or a - CR 5 R 6 - (wherein, R 5, R 6 represents an alkyl group) represents
  • R 4 is a hydroxyl group or -NH (CH) COOH (where m is 1
  • Patent Document 37 include a general formula (AF)
  • [0103] represents, Q is - 0-or a single bond, Z is 1 to 3 alkylene group or a - CR 5 R 6 - (wherein, R 5, R 6 represents an alkyl group) represents, R 4 is a hydroxyl group or -NH (CH) COOH (wherein m is 1 to
  • Patent Document 1 Pamphlet of WO00 / 23407
  • Patent Document 2 Pamphlet of WO00 / 75103
  • Patent Document 3 WO01 / 40207 pamphlet
  • Patent Document 4 WO02 / 38553 pamphlet
  • Patent Document 5 WO02 / 28821 pamphlet
  • Patent Document 6 WO02 / 064549 pamphlet
  • Patent Document 7 WO03 / 051821 pamphlet
  • Patent Document 8 WO03 / 059875 pamphlet
  • Patent Document 9 WO2004 / 010936 pamphlet
  • Patent Document 10 WO2004 / 010992 pamphlet
  • Patent Document 11 WO2004 / 048334 pamphlet
  • Patent Document 12 WO03 / 055867 pamphlet
  • Patent Document 13 WO02 / 098840 pamphlet
  • Patent Document 14 WO00 / 64876 pamphlet
  • Patent Document 15 WO03 / 020269 pamphlet
  • Patent Document 16 WO2004 / 075815 pamphlet
  • Patent Document 17 WO2004 / 076402 pamphlet
  • Patent Document 18 Pamphlet of WO2004 / 076447
  • Patent Document 19 Japanese Patent Laid-Open No. 52-83676
  • Patent Document 20 Japanese Patent Laid-Open No. 51-149234
  • Patent Document 21 Japanese Patent Laid-Open No. 51-149235
  • Patent Document 22 Japanese Patent Laid-Open No. 51-146478
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 51-146479
  • Patent Document 24 Pamphlet of WO03 / 043988
  • Patent Document 25 Pamphlet of WO02 / 06232
  • Patent Document 26 WO00 / 09132 pamphlet
  • Patent Document 27 Pamphlet of W002 / 051831
  • Patent Document 28 Pamphlet of WO00 / 71515
  • Patent Document 29 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-136190
  • Patent Document 30 WO01 / 44230 pamphlet
  • Patent document 31 WO01 / 054726 pamphlet
  • Patent document 32 WO01 / 027090 pamphlet
  • Patent document 33 WO01 / 027082 pamphlet
  • Patent document 34 W098 / 57638 pamphlet
  • Patent Document 35 WO00 / 64888 pamphlet
  • Patent Document 36 WO93 / 12086 pamphlet
  • Patent Document 37 EP0607536 pamphlet
  • Non-patent literature l Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653
  • Non-patent literature 2 Endocrinology, 1995, 137, 354
  • Non-patent literature 3 J. Lipid. Res., 1996, 37, 907
  • Non-patent literature Reference 4 Nat. Med., 1998, 4, 1046.
  • Non-Patent Document 5 Cell, 2003, 113, 159.
  • Non-Patent Document 6 J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577
  • Non-Patent Document 7 Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312 Disclosure of the Invention Problems to be solved by the invention
  • the object of the present invention is to provide a compound having a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds, having strong PPAR agonist activity, and exhibiting a strong effect in vivo.
  • the inventors of the present invention are highly effective, long-lasting and safe as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and have a specific structure related to lipid metabolism of human PPAR a, which is useful for the purpose of creating a new drug in terms of structure.
  • the novel cyclic aminophenyl-alkanoic acid derivatives and their addition salts of the present invention have an excellent human PPARa transcription activation action and are excellent in vivo. It was found to show a lipid lowering action.
  • the present invention relates to the following (1) to (20).
  • ring Ar represents an aryl group which may have a substituent or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent and a condensed ring group thereof;
  • Y is C to C alkylene, C to C alkylene, C to C alkylene or general formula (2)
  • T is a single bond, C to C alkylene, C to C alkylene or C to c alkylene.
  • U represents a single bond, C-C alkylene or C-c alkenylene
  • A is carbo - group, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 4 - (R 4 is a hydrogen atom, may be substituted with a halogen atom a lower alkyl group, an optionally substituted Ararukiru group, a substituent Yes However, it may have an aryl group or a substituent! Represents a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group and its condensed ring group), general formula (3)
  • L- 1 represents a single bond, an oxygen atom or —NR 4 —, and R 4 represents the same meaning as described above.
  • L 2 represents a single bond or an oxygen atom
  • R 4 represents the same meaning as described above.
  • Ring W represents a saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom N
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or-(CH)-(n represents 0, 1, 2);
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom,
  • a lower alkoxy group that may be substituted with a gen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be substituted, an aryl group that may have a substituent, and a substituent that may have 5 It may have a 6-membered aromatic heterocyclic group or a condensed ring group or a substituent thereof!
  • Q represents a single bond, methylene, oxygen atom or sulfur atom
  • R 2 represents the same or different lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • T 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to C alkylene
  • U 1 represents a single bond
  • a 1 is oxygen atom, sulfur atom, general formula (3)
  • ⁇ 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to C alkylene, U 1 represents a single bond.
  • a 2 is oxygen atom, sulfur atom, general formula (3a)
  • R 4a has a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a substituent.
  • ⁇ 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to c alkylene
  • u 2 represents a single bond
  • a 3 is the general formula (3a)
  • R 4a has a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a substituent.
  • X may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or
  • the ring Ar is a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group, It may have a lower alkoxy group which may be substituted with a rogen atom, an amino group which may be substituted, a 5-membered or 6-membered cyclic amino group, a substituent, a aryl group or a substituent.
  • R 5 may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group, It may have a lower alkoxy group which may be substituted with a rogen atom, an amino group which may be substituted, a 5-membered or 6-membered cyclic amino group, a substituent, a aryl group or a substituent.
  • R 6 represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom,
  • a cyclic aminophenylalkanoic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) above: a pharmaceutical comprising at least L types of active ingredients,
  • a PPAR aagonist comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminophenylalkanoic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of (1) to (10) above,
  • PPAR, ⁇ dual agonist comprising one or more of the cyclic aminophenylalkanoic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of (1) to (10),
  • a PPAR modulator comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminofuralkanoic acid derivative and the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10),
  • a prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising one or more of the cyclic aminofuralkanoic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of (1) to (10) above,
  • a prophylactic or therapeutic agent for obesity comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminophenylalkanoic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of (1) to (10). , About.
  • novel cyclic aminophenylalkanoic acid derivative and its addition salt of the present invention are excellent human PP
  • These compounds of the present invention are effective as lipid-lowering drugs, particularly lipid-lowering drugs in the liver, and inhibitors against the progression of arteriosclerosis.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the "lower alkyl group” include straight chain or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and the like.
  • cycloalkyl group examples include those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the "lower alkoxy group” include straight chain or branched ones having 1 to 5 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, topropoxy and the like.
  • the "lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom” includes the lower alkyl group and lower alkyl groups substituted with a halogen atom such as chloromethyl group and trifluoromethyl.
  • the "lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom” includes the lower alkoxy group substituted with a halogen atom such as the above-mentioned lower alkoxy group and trifluoromethoxy group.
  • "Aryl group” includes aromatic hydrocarbon groups such as phenyl and naphthyl groups.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • aralkyl group examples include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, a phenethyl group, and a phenylpropyl group.
  • Examples of the "aralkyloxy group” include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” in “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and condensed ring group thereof” includes 1 to 3 nitrogen, oxygen and sulfur atoms
  • a 5-membered or 6-membered aromatic ring group for example, furanyl group, chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, Pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyratyl group, etc., and ⁇ the condensed ring group '' means the benzene condensed ring of the above-mentioned ⁇ 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group ''
  • An “optionally substituted amino group” is a group substituted with a halogen atom such as an acyl group such as an acetyl group, a methanesulfonyl group, or a trifluoromethanesulfol group !, may! /, A lower alkylsulfo- A aryl group, a phenylsulfol group, a tolylsulfol group, or the like, a substituted aryl group, a lower alkyl group that may be substituted with a halogen atom, or a substituent. And may be substituted with an aralkyl group or an amino group.
  • a halogen atom such as an acyl group such as an acetyl group, a methanesulfonyl group, or a trifluoromethanesulfol group !, may! /, A lower alkylsulfo- A aryl group,
  • Examples of the “5-membered or 6-membered cyclic amino group” include pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholyl group, and thiomorpholyl group.
  • Aryloxy group means a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a cycloalkyl group, a halogen atom.
  • “Lower alkylthio group” means methylthio group, ethylthio group, propyl group. (E.g., a straight chain or branched carbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as OH group). ⁇ 6 are listed. The substituent mentioned here refers to the “substituent” described above.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as “hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid”, “acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citrate, methanesulfonic acid, tosylic acid”.
  • organic acid salts with bases such as “sodium salt, potassium salt, calcium salt” and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof may be an inner salt, an anhydride, a hydrate or a solvate thereof. .
  • the compound represented by the general formula (1) in the present invention includes optical isomers, geometric isomers, stereoisomers, tautomers and the like based on asymmetric carbon. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of this invention.
  • the compound represented by the general formula (1) as the compound of the present invention can be produced by the method shown in Production Method 1 or a combination of known methods.
  • E represents a leaving group
  • R 3a represents a lower alkyl group
  • ring Ar Q, W, X, Y, and Z have the same meaning as described above
  • examples of the leaving group represented by E include a halogen atom, a sulfoalkyl group such as trifluoromethanesulfoxy group, a p-tolylsulfo-oxy group, and a trialkyl star group such as a trimethyl star group.
  • a halogen atom such as trifluoromethanesulfoxy group, a p-tolylsulfo-oxy group
  • a trialkyl star group such as a trimethyl star group.
  • a suitable solvent such as toluene, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, isopropanol, 1,2-dimethoxyethane , 1,4-dioxane, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate
  • bases such as cesium acetate and tripotassium phosphate
  • cuprous salts such as copper iodide (1) and copper (I) bromide as necessary, proline as necessary, N-methylglycine, ethylene
  • the reaction can be carried out at room temperature to 160 ° C. for 1 to 70 hours using a phase transfer catalyst such as a ligand such as glycol and ethylenediamine and, if necessary, a tetraptylammomouse.
  • reaction aids such as pyridine ⁇ -oxide, 1,1, 6,6-tetramethyl It can be carried out by reacting at 0 to 60 ° C. for 6 to 70 hours using a cooxidant such as a piberidi-oxy radical or myristic acid.
  • General Formula (la) Force Conversion to General Formula (lb) is solvent-free or a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane Or a mixed acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. It can be performed by hydrolysis at ° C for 1-48 hours.
  • a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • a mixed acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a base
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. It can be performed by hydrolysis at ° C for 1-48 hours.
  • the compounds represented by the general formula (1) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 2.
  • R 2a represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 8 is the same or different and represents a lower alkyl group
  • J represents a leaving group
  • PG 1 represents a protecting group or a hydrogen atom
  • a wavy line represents an E-form or a Z-form
  • a ring Ar W, X, Y, Z, and E have the same meaning as described above
  • the leaving group represented by J is a lower alkylsulfo-oxy group which may be substituted with a halogen atom such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfo-oxy group or the like.
  • a halogen atom such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfo-oxy group or the like.
  • Arylsulfoloxy groups which may be substituted with lower alkyl groups such as a phenylsulfoloxy group and a p-tolylsulfo-loxy group, and the like
  • the protecting group represented by PG 1 includes an acetyl group and the like.
  • step 2-A Conversion from the general formula (6) and the general formula (8) to the general formula (9) (step 2-A) can be carried out in the same manner as in step 1-A.
  • step 2-B conversion of general formula (9) and general formula (10) force into general formula (11) (step 2-B) can be carried out by using a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1, 4 -Dixane is! / Is carried out by reacting for 1 to 24 hours at room temperature to 100 ° C in the presence of a base such as benzyltrimethylammonium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a mixture of these. be able to.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1, 4 -Dixane is! / Is carried out by reacting for 1 to 24 hours at room temperature to 100 ° C in the presence of a base such as benzyltrimethylammonium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a mixture of these. be able to.
  • general formula (10) is converted to general formula (9) in the presence of a base such as lithium lithium or lithium diisopropylamide in an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane at -78 ° C to room temperature.
  • a base such as lithium lithium or lithium diisopropylamide
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane at -78 ° C to room temperature.
  • an acid anhydride such as acetic anhydride or an acid halide such as acetyl chloride at ⁇ 78 ° C. to room temperature for 3 to 10 hours without purification, and then a suitable solvent such as methanol or ethanol.
  • It can also be carried out by reacting at 0-100 ° C for 3-30 hours using a base such as tert-butoxide.
  • the conversion from the general formula (11) to the general formula (lc) is a solvent-free or suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • a solvent-free or suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • acids such as acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid at 0-100 ° C for 0.5-12 hours.
  • step 2-D Conversion from general formula (lc) and general formula (12) to general formula (Id) (step 2-D) Sodium hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, or a mixture thereof. In the presence of a base such as sodium amide, butyl lithium, lithium diisopropyl amide, etc., the reaction can be carried out by reacting with the general formula (12) at -78 ° C to 120 ° C for 0.5 to 12 hours.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ -dimethyl
  • step 2-E Conversion from general formula (6) and general formula (13) to general formula (14) can be carried out in the same manner as in step 1_A.
  • step 2-F the conversion of the compound in which PG 1 represents a protecting group to the general formula (15) (step 2-F) can be carried out by a known method such as “Protecting
  • Step 2-G Conversion from the general formula (15) to the general formula (16) (Step 2-G) is carried out by first converting the general formula (15) into a non-solvent or a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, In benzene or a mixture of these, if necessary, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, using a halogenating agent such as thiol chloride, phosphorus oxychloride or thiobromide, at -20 to 80 ° C, 0.5 Appropriate ability to react for ⁇ 6 hours, or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • a halogenating agent such as thiol chloride
  • a catalyst such as 18-crown ether-6 or It can be carried out by reacting at 10 to 100 ° C. for 1 to 12 hours with a cyanide salt such as sodium cyanide and potassium cyanide in the presence of a phase transfer catalyst such as tetraptyl ammonium chloride.
  • general formula (15) can be converted to cyanide salt such as cyanide sodium and cyanide potassium in an appropriate solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of triphenylphosphine and carbon tetrachloride. It can also be carried out by reacting at room temperature to reflux for 1 to 12 hours.
  • General Formula (16) Force Conversion to General Formula (lc) can be carried out without a solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, 1, 4 -Dioxane or a mixture of these, using acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. It can be carried out by hydrolysis with C for 1 to 48 hours.
  • a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, 1, 4 -Dioxane or a mixture of these, using acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. It can be carried out by hydrolysis with C for 1
  • Conversion from the general formula (9) to the general formula (15) (step 2-1) is carried out by using an appropriate solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, jetyl ether, or a mixture thereof.
  • the reaction can be performed by using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and the like at 0-100 ° C for 0.5-12 hours.
  • Step 2-J Conversion of general formula (15) force into general formula (9) (Step 2-J) is carried out by using an oxidizing agent such as manganese dioxide in a suitable solvent such as benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc. Can be carried out by reacting at 0 to 60 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide in a suitable solvent such as benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • General Formula (9a) Force Conversion to General Formula (18) (Step 3-A) can be performed by Wittig reaction using General Formula (17a) or Horner-Wadsworth-Emmons using General Formula (17b)
  • a suitable solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide or the like.
  • a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, etc. It can be performed by reacting for a period of time.
  • General Formula (18) Force Conversion to General Formula (le) can be carried out by using a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like.
  • palladium activated carbon, nordium activated carbon ethylenediamine complex platinum activated carbon, platinum oxide, rhodium-supported alumina, etc.
  • a metal catalyst such as normal pressure to 0.5 MPa in a hydrogen atmosphere at 0 to 80 ° C 0.5 to This can be done by reducing for 12 hours.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out in the same manner as in step 2-D.
  • step 3-C Conversion from general formula (le) to general formula (If) (step 3-C) can be carried out
  • R 1Q , R u and R 12 are the same or different and represent an aryl group or a lower alkyl group, and a ring Ar, R 3a , W, X, Y, Z, and wavy lines have the same meaning as described above]
  • examples of the leaving group represented by the formula include an acyl group such as a halogen atom, a acetoxy group, and a benzoyl group.
  • Step 4-A Conversion from the general formula (15a) to the general formula (19) (Step 4-A) is carried out in the case where the leaving group of the general formula (19) represents a halogen atom, no solvent or a suitable solvent such as In dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or a mixture of these, use a halogenating agent such as salt thiol, oxysalt lin, or bromide. Let it react for 6 hours
  • a suitable solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a suitable acylating agent such as acetic anhydride, acetyl chloride, benzoyl chloride, etc., and reacting at ⁇ 20 to 60 ° C. for 0.5 to 6 hours. I can do it.
  • magnesium perchlorate magnesium bis-trifluoromethanesulfurimide, titanium tetrachloride, tetra It can be carried out by reacting at ⁇ 20 to 80 ° C. for 1 to 24 hours using a Lewis acid such as tin chloride.
  • the compound represented by the general formula (lh) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 5.
  • a halogen atom methanesulfo - Ruokishi group, triflupromazine O b methanesulfonyl - Ruokishi substituted lower aralkyl optionally substituted by a halogen atom, such groups Kirusuruho - Ruokishi group And arylsulfoloxy groups which may be substituted with lower alkyl groups such as a phenylsulfoloxy group and a p-tolylsulfoloxy group.
  • Conversion from general formula (6) and general formula (21) to general formula (22) (step 5-A) can be carried out in the same manner as in step 1-A.
  • step 5-B conversion of the compound in which PG 1 represents a protecting group to general formula (23) (step 5-B) can be performed in the same manner as in step 2-F. .
  • step 5-C Conversion from general formula (23) and general formula (24) to general formula (lh) (step 5-C) is carried out by using a suitable solvent when the substituent of general formula (24) represents a leaving group.
  • a suitable solvent when the substituent of general formula (24) represents a leaving group.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, and the like at room temperature to 150 ° C for 1 to 48 hours. it can.
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine in a suitable solvent such as toluene, hexane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as toluene, benzene, hexane. It can be carried out by reacting at room temperature to 120 ° C.
  • a phosphorane compound such as cyanomethylenetributylphosphorane or cyanomethylenetrimethylphosphorane in a mixture of tetrahydrofuran, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the compound represented by the general formula (li) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 6.
  • a a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 4 —, and the ring Ar, J, Q, T, U, W, X, Z, R 2 , R 3a and R 4 are as defined above.
  • Step 6_A General Formula (25) and General Formula (26) Force Conversion to General Formula (li) (Step 6_A) can be carried out by using a suitable solvent such as tololeene, hexane, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, dichloromethane, , ⁇ -Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone or a mixture of these, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, pyridine In the presence of a base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethyldiamine, an appropriate iodide salt such as sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide, etc. Then, the reaction can be carried out from -15 to 120 ° C for 1 to 24 hours.
  • a suitable solvent such as tol
  • Step 6-C Conversion of general formula (25a) force into general formula (27) (Step 6-C) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene or a mixture thereof. If necessary, in the presence of a base such as pyridine, use a halogenating agent such as chlorothionyl, oxylin chloride, and thiobromide, and react at ⁇ 20 to 80 ° C. for 0.5 to 6 hours.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene or a mixture thereof.
  • a base such as pyridine
  • a halogenating agent such as chlorothionyl, oxylin chloride, and thiobromide
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • methanesulfuric mouth The reaction can be carried out using Lido, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc. at ⁇ 20 to 60 ° C. for 0.5 to 3 hours.
  • the compound represented by the general formula (lj) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 7.
  • General Formula (25a) and General Formula (28a) Force Conversion to General Formula (1 j) can be accomplished using a suitable solvent such as toluene, hexane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇
  • a suitable solvent such as toluene, hexane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇
  • an organophosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine in a dimethylacetamide or a mixture thereof, etc.
  • an electrophilic agent such as jetyl diazodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dipiperidine azodicarboxylate, Phosphorane compounds such as cyanomethylene tributylphosphorane, cyanomethylene trimethylphosphorane, etc.
  • reaction can be performed from room temperature to 120 ° C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (lk) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 8.
  • T a is a single bond, C ⁇ C alkylene, C ⁇ C Aruke - Ren, C ⁇ C alkylene
  • U a represents a single bond, C to C alkylene, C to C alkylene, ring Ar, Q, T, U
  • step 8_A The conversion from the general formula (25b) and the general formula (29) to the general formula (lk) (step 8_A) is carried out by using an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or these.
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or these.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, or Lewis acids such as aluminum chloride and zinc chloride, as required, lithium borohydride, sodium borohydride, cyanobium
  • the reaction can be performed by using a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours.
  • step 8_B The conversion from the general formula (30) and the general formula (28b) to the general formula (lk) (step 8_B) can be performed by the same method as in step 8_A.
  • the compounds represented by the general formula (11) and the general formula (lm) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 9.
  • M represents a lithium atom, a copper atom, —Mg X 1 (X 1 represents a halogen atom), and the rings Ar, Q, T, U, W, X, Z, R 3a and R 4 are as defined above.
  • General Formula (31) and General Formula (28b) Force Conversion to General Formula (11) can be carried out by using a suitable solvent, such as dichloromethane, chlorophenol, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, ⁇ , Bases such as pyridine, triethylamine, ⁇ -methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine, ⁇ -hydroxybenzotriazole as necessary
  • ⁇ -Hydroxysuccinimide N 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, etc. in the presence of a reaction aid such as dicyclohexylcarbodiimide, 3- (3-dimethylaminopropyl )-1-Ethylcarbodiimide hydrochloride, cyanoethyl decylate, diphenyl phosphate azide, carbodiimidazole, etc., and reaction at 15-120 ° C for 1-24 hours. be able to.
  • a reaction aid such as dicyclohexylcarbodiimide, 3- (3-dimethylaminopropyl )-1-Ethylcarbodiimide hydrochloride, cyanoethyl decylate, diphenyl phosphate azide, carbodiimidazole, etc.
  • the general formula (31) may be converted to a base such as pyridine and triethylamine in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a base such as pyridine and triethylamine in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • reaction is carried out by reacting with the general formula (32) at -78 to 50 ° C for 0.5 to 12 hours. Can do.
  • the compound represented by the general formula (lm) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 10.
  • R 13 , R ′′ and R 15 are the same or different and represent a lower alkyl group or an aryl group, and the rings Ar, Q, T, U, W, X, Z, R 3a , J are Same meaning as previously mentioned]
  • Step 10-B Conversion from the general formula (27) and the general formula (35) to the general formula (lm) (Step 10-B) involves first converting the general formula (35) into an appropriate solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether. In the presence of a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, etc., in general, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, etc.
  • no solvent or a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or
  • the reaction can be performed by using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid in these mixed liquids at 0 to 100 ° C for 1 to 48 hours.
  • step 10-C Conversion from general formula (36) and general formula (34) to general formula (37) (step 10-C) can be carried out in the same manner as in step 10-A.
  • the compound represented by the general formula (In) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 11.
  • a b represents an oxygen atom
  • - NR 4 - represents, ring Ar, Q, T, U, W, X, Z, R 3a and R 4 are as defined above.
  • Step 12-A Conversion from the general formula (25c) and the general formula (39) to the general formula (lo) is carried out by using an appropriate solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, or a mixture thereof, etc., in the presence of a base such as pyridine or triethylamine as necessary, at 0.5 to 100 ° C It can be performed by reacting for ⁇ 12 hours.
  • an appropriate solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,4-dioxane, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, or a mixture thereof,
  • Step 12-B The conversion from the general formula (25c) and the general formula (28b) to the general formula (lo) (Step 12-B) is carried out by using an appropriate solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, In 1,4-dioxane, dichloromethane, or a mixture thereof, etc., in the presence of a base such as pyridine or tritylamine as necessary, the reaction is carried out by using carbodiimidazole at 0-60 ° C for 0.5-12 hours. be able to.
  • an appropriate solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, In 1,4-dioxane, dichloromethane, or a mixture thereof, etc.
  • a base such as pyridine or tritylamine
  • the compound represented by the general formula (lp) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 13.
  • step 14_A Conversion from the general formula (27a) and the general formula (40) to the general formula (lq) (step 14_A) involves first converting the general formula (27a) to a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, benzene or In these mixed solutions, etc., an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or triethyl phosphite is reacted at 0 to 120 ° C.
  • a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, benzene or In these mixed solutions, etc.
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or triethyl phosphite is reacted at 0 to 120 ° C.
  • reaction can be carried out by reacting with the general formula (40) at ⁇ 78 to 120 ° C. for 1 to 12 hours in the presence of a base such as
  • step 14-B Conversion from general formula (30a) and general formula (41) to general formula (lq) (step 14-B) can be carried out in the same manner as in step 14_A.
  • the compound represented by the general formula (Is) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 15.
  • the protecting group represented by PG 2 includes, for example, an acyl group such as an acetyl group and a trifluoroacetyl group, a lower alkoxycarbo group such as a tert-butoxycarbol group, and a benzyloxycarboro group.
  • step 16-A Conversion from the general formula (43) and the general formula (26) to the general formula (45) (step 16-A) can be carried out by the same method as in step 6-A.
  • step 16-C Conversion from general formula (43a) to general formula (44) (step 16-C) is carried out in the same manner as in step 6-C. It can be carried out.
  • Examples include a method using an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, tetraptyl ammonium fluoride, trimethylsilyl iodide, a reduction method, and the like.
  • step 17-A Conversion from general formula (43a) and general formula (28a) to general formula (45a) (step 17-A) can be carried out in the same manner as in step 7-A.
  • step 20-C Conversion from the general formula (51) and the general formula (26) to the general formula (49) (step 20-C) can be performed by the same method as in step 10-D.
  • step 21-A Conversion from the general formula (43b) and the general formula (38) to the general formula (52) (step 21-A) can be performed by the same method as in step 11-A.
  • step 22-A Conversion from the general formula (43c) and the general formula (39) to the general formula (53) (step 22-A) can be performed by the same method as in step 12-A.
  • step 22-B Conversion from general formula (43c) and general formula (28b) to general formula (53) (step 22-B) can be carried out in the same manner as in step 12-B.
  • the compound represented by general formula (6f) can be synthesized by the synthesis method shown in production method 23.
  • step 23-A Conversion from the general formula (43b) and the general formula (28c) to the general formula (54) (step 23-A) can be performed by the same method as in step 13-A.
  • step 24-A Conversion from the general formula (44a) and the general formula (40) to the general formula (55) (step 24-A) can be performed by the same method as in step 14-A.
  • step 24-C Conversion from the general formula (55) to the general formula (6g) (step 24-C) can be carried out by the same method as in step 16-D.
  • step 24-F Conversion from the general formula (6g) to the general formula (6h) (step 24-F) can be carried out by the same method as in step 14-C.
  • examples of the protecting group represented by PG 3 include an acyl group such as acetyl group and trifluoroacetyl, a lower alkoxycarbo group such as tert-butoxycarbol group, and a benzyloxycarbole. May have a substituent such as a group!
  • An aralkyl group which may have a substituent such as a aralkyloxycarbonyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, or a trifluoromethyl group, Examples thereof include a trimethylsilyl group, a silyl group such as tert-butyldimethylsilyl, and a lid opening group.
  • step 26-A Conversion from general formula (58) and general formula (7) to general formula (59) (step 26-A) can be carried out in the same manner as in step 1-A.
  • Examples include a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, tetraptyl ammonium fluoride, trimethylsilyl iodide, and the like, and a reduction method.
  • C) is a base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, dimethyl sulfoxide, and if necessary, trifluoroacetic acid in a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, jetyl ether or a mixture thereof. It can be carried out by reacting at -78 to 50 ° C for 15 minutes to 6 hours using an electrophile such as salt oxalyl, dicyclohexyl carpositimide, sulfur trioxide or acetic anhydride in the presence of acid. .
  • a co-oxidant such as sodium hypochlorite
  • a reaction aid such as potassium bromide
  • step 27-A Conversion from the general formula (58) and the general formula (8) to the general formula (62) (step 27-A) can be performed by the same method as in step 2-A.
  • step 27-B Conversion from the general formula (62) and the general formula (10) to the general formula (63) (step 27-B) can be carried out by the same method as in step 2-B.
  • step 27-D Conversion of general formula (59a) and general formula (12) to general formula (59b) (step 27-D) can be performed in the same manner as in step 2-D.
  • step 27-E The conversion from the general formula (58) and the general formula (13) to the general formula (64) (step 27-E) can be performed by the same method as in step 2-E.
  • General formula (66) force Conversion to general formula (59a) (Step 27-H) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, 1, In 4-dioxane or a mixture of these, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. is used.
  • a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, ethylene glycol, tetrahydrofuran, 1,
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. is used.
  • an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid in an alcohol such as methanol or ethanol
  • esterify at room temperature to 100 ° C for 0.5 to 12 hours or use a suitable solvent.
  • a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, acetone, etc.
  • Presence of a base such as potassium can be carried out by 0.5-12 hours esterified with 0 to 100 ° C by using methyl iodide, a lower alkyl halide such as iodide Echiru.
  • step 27-J The conversion from the general formula (65) to the general formula (62) (step 27-J) can be performed in the same manner as in step 2-J.
  • step 27-1 Conversion from the general formula (62) to the general formula (65) (step 27-1) can be performed by the same method as in step 2-1.
  • the compounds represented by the general formulas (59c) and (59d) can also be synthesized by the synthesis method shown in the production method 28.
  • step 28-A Conversion from the general formula (62a) to the general formula (67) (step 28-A) can be carried out by the same method as in step 3-A.
  • step 29-A Conversion from the general formula (65a) to the general formula (68) (step 29-A) can be carried out by the same method as in step 4-A.
  • step 29-B The conversion from the general formula (68) and the general formula (20) to the general formula (59e) (step 29-B) can be performed in the same manner as in step 4-B.
  • step 30-A Conversion from the general formula (58) and the general formula (21) to the general formula (69) (step 30-A) can be carried out by the same method as in step 5-A.
  • step 30-C Conversion from general formula (70) and general formula (24a) to general formula (59f) (step 30-C) can be performed in the same manner as in step 5_C.
  • the compound represented by the general formula (It) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 31.
  • a d represents an oxygen atom, —NR 4 —, and the rings Ar, Q, T, U, W, X, Z, R 3a and R 4 are as defined above.
  • General formula (31) and general formula (28d) The force is also converted into general formula (It) (Step 31-A).
  • general formula (31) is converted into an appropriate solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, In 1,4-dioxane or a mixture of these, use phosphonic acid azides such as diphenylphosphonic acid azide in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine.
  • the general formula (31) may be converted to a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, tetra In hydrofuran, dichloromethane, or a mixture of these, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, if necessary, use chlorohyzol, thiobromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc.
  • a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, tetra In hydrofuran, dichloromethane, or a mixture of these, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, if necessary, use chlorohyzol, thiobromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc.
  • an appropriate solvent such as water, acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran , Benzene, toluene, dichloromethane or a mixture of these, in the presence of a reaction aid such as 18-crown-6, if necessary, using an azide salt such as sodium azide, or a silyl azide such as trimethylsilyl azide.
  • reaction After reaction at -50 ° C for 0.5-6 hours, in a suitable solvent, benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture of these, room temperature After reacting at 150 ° C. for 3 to 12 hours to form an isocyanate group, pyridine, triethylamine, if necessary, in a suitable solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out by reacting with the general formula (28d) at 0 to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (1) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 32.
  • the compound represented by general formula (6j) can be synthesized by the synthesis method shown in production method 33.
  • a compound in which substitution X represents a nitro group is converted into a compound in which substitution X represents an amino group by a reduction method using a metal such as iron powder or zinc powder, or a reduction method using palladium activated carbon or the like.
  • Compounds that can be converted and in which the substitution R 4 represents a hydrogen atom include alkylation reactions using alkyl halides such as methyl iodide, reductive amination using aldehydes such as acetate aldehyde and reducing agents such as sodium borohydride. By the reaction, the substituent R 4 can be converted into a compound representing an alkyl group.
  • optically active raw material compound For each optical isomer of the compound represented by the general formula (1), an optically active raw material compound is used. It can be synthesized by the aforementioned production methods 1 to 33.
  • the racemate represented by the general formula (1) is obtained by fractional recrystallization using an optically active acid or base, or by reacting with an optically active alcohol derivative or an optically active oxazolidinone derivative.
  • the diastereomeric ester derivative can also be synthesized by hydrolyzing the oxazolidinone derivative after separation by fractional recrystallization or chromatography.
  • racemate represented by the general formula (1) can also be separated and produced by a chromatographic technique using a filler for optical resolution.
  • Step 2a N- [l- (3-formylphenol) piperidine-3-ylmethyl] -2- (4-clonal ring)-
  • Step 4c) 3- [3-[[2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazole-5-yl] carbolamino] piperidine-1-yl] phenol Methyl acetate
  • the extract was washed with a citrate aqueous solution, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and a saturated saline solution.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書
新規環状アミノフエ二ルアルカン酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明はヒトペルォキシゾーム増殖薬活性ィ匕受容体 (PPAR)ァゴ-スト、特にヒト PP AR aァイソフォームに対するァゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有 効な環状アミノフエ二ルアルカン酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を 含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 (PPAR)はステロイド受容体、レチノイド受 容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド 依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのァイソフォーム（α型、 γ型 および δ (または β )型）が存在し、種々の動物種で同定されて 、る（非特許文献 1)。 この内 PPAR aは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（非特許文献 2) 、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子 (例えばァシル CoA合成酵素、脂 肪酸結合タンパク質やリポ蛋
白リパーゼ)およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（AI、 A II、 CIII)遺伝子の発現を正や負に制御している。 PPAR yは脂肪細胞に高発現して おり脂肪細胞の分ィ匕に関与している（非特許文献 3)。 PPAR δは神経細胞を中心とし て生体内各組織に普遍的に発現している。 PPAR δの生理的意義については、最近 脂肪酸燃焼に関与することが報告されているが (非特許文献 4、 5)、未だ不明な点が 多!、。この様に PPARの各ァイソフォームは特定の臓器や組織にぉ 、て特異的な機 能を果たしている。
[0003] また、 PPAR αノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細 胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（非特許文献 6)。これは PPAR αの活性化と血中脂質 (コレステロールおよび中性脂質)低下作用との関連を強く示 唆している。
[0004] 一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはスタチン系薬剤ゃフィブラ ート系薬剤が知られている。しかし、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸ゃトリグリセライド の低下作用が弱ぐフイブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱い。またフイブ ラート系薬剤に関しては広範な薬理作用を示すことがその原因と考えられる胃腸障 害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、こ れら副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれて いる。
[0005] このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明した PPAR a t 、う 転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考 えると、 PPAR o;、特にヒト PPAR aにリガンドとして直接結合し、ヒト PPAR aを強力に 活性ィ匕しうる化合物を創製することができれば、極めて特異的なメカニズムによる血 中脂質 (コレステロールおよび中性脂質の双方)低下作用を示す治療薬となりうること が期待される。
[0006] PPAR αの内因性リガンドとしては、ァラキドン酸の代謝物である LTBの他にシトクロ
4
ーム P-450による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラェン酸（HETE)群のエイ コサノイド、特に 8-HETE、 8-HEPE等が報告されている（非特許文献 7)。しかし、これ ら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として 供することはできない。
[0007] 一方、 PPAR aァゴ-スト活性が報告されて 、る化合物としては表 1記載の式 (A)〜
(J)の化合物などが知られているが、いずれも本発明の特徴である脂環式ァミノ基で 置換されたフヱ-ルアルカン酸構造は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異 にする。
[0008] [表 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPAR aァゴニスト活性が報告されてレ、る 化合物としては、特許文献 11には一般式 (K)
[0010] [化 1]
( )
Figure imgf000005_0002
[式中、 Y、 Vはメチレン、カルボ-ル基を表し、 F、 Gは水素原子、ハロゲン原子などを 表し、 Xは Z又は- B-C^R2)- Zを表し、 Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、 Zは- C(〇 )OH、 -C(0)0-(C - C )アルキルなどを表し、 R1は水素原子、（C -C )アルキル基など
1 6 1 6
を表し、 R2は水素原子、（C - C )シクロアルキル基などを表し、 Eはカルボ-ル基、スル
3
ホ-ル基、メチレンを表し、 Wは結合手、カルボ-ル基、 -N(H)-などを表し、 Aはモノ- N-又はジ- Ν,Ν- ( - C6)アルキルアミノ基、（C2-C6)アルカノィルァミノ基、一部ある いは全て飽和されるかあるいは全て不飽和であり、 1〜4個の酸素原子、硫黄原子、 窒素原子を有してもょ 、3〜8員環などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜 粋した)で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は ^[が Y、 Vを含む脂 環式ァミノ基の窒素原子以外の位置で結合することを特徴とする化合物であり、本発 明化合物の特徴であるフエニルアルカン酸が脂環式ァミノ基の窒素原子に結合する 化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
[0012] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPAR yァゴ-スト活性が報告されている 化合物としては、特許文献 12には一般式 (L)
[0013] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] [式中 R1は一般式 (L- a)
[0015] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0016] 又は一般式 (L-b)
[0017] [化 4]
Figure imgf000006_0003
[0018] (式中、 R5は水酸基、 C〜Cアルコキシ基を表し、 R°は C〜Cアルキル基などを表す
1 9 1 6
)を表し、 R2、 R3は水素原子、アルキル基などを表し、 Xは- CH - NR8C〇-、 -N(R8)-CO
2
CH -などを表し、 R4はフエ-ル基、ベンジル基などを表し、 R8は水素原子、 C〜Cァ
2 1 6 ルキル基を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知 られている力 この化合物はビフエ二ルアルカン酸誘導体であり、本発明化合物とは 構造を異にする。
[0019] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPARァゴ-スト活性が報告されて ヽる化 合物としては、特許文献 13には一般式 (M)
[0020] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0021] [式中 Lは単結合、またはそれぞれ 1以上の置換基を有して!/、てもよ!/、C1な!、し 6のァ ルキレン基などを表し、 Mは単結合、またはそれぞれ 1以上の置換基を有していても よい C1ないし 6のアルキレン基などを表し、 Tは単結合などを表し、 Wはカルボキシル 基を表し、
[0022] [化 6]
[0023] は単結合または二重結合を表し、 Xは単結合、酸素原子などを表し、 Yは 1以上の置 換基を有していてもよぐ 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 5〜14員芳香族基 、または C3ないし 7の脂環式炭化水素基を表し、環 Zおよび、 Uは同一または、異なつ ていてもよぐさらに 1から 4の置換基を有していてもよぐ 1以上のへテロ原子を有して いてもよぐ環の一部が飽和されていてもよい 5〜14員芳香族基を表す] (置換基の説 明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物、及び PPAR受容体リガンドが報告 されて 、る化合物としては特許文献 14には一般式 (N)
[0024] [化 7]
Figure imgf000007_0002
[0025] [式中、環 Arl、環 ArII、および環 Arlllは独立して、ァリール、ヘテロァリールなどを表 し、 Aは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、 Bは酸素原子、硫黄原子などを表 し、 Dは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、 Eは単結合またはエチレン基を表 し、 a、 b、 c及び eは 0〜4を表し、 dは 0〜5を表し、 fは 0〜6を表し、 R9お よび R11は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、 R4、 R6、 R8、 R1Qおよび R12は独立して- (CH ) - Xを表し、 qは 0〜3を表し、 Xは水素
2 q
原子、ハロゲン原子などを表し、 Zは R210 C -、 R21CO-などを表し、 R21は水素などを表
2
す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。 しかし、これら化合物（特許文献 13、 14)の環 Z、或いは環 Arilには本発明化合物の 特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
[0026] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPARァゴ-スト活性が報告されて 、る化 合物としては、特許文献 15には一般式 (0)
[0027] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0028] [式中、環 Aは酸素原子を含んでもよい C〜Cシクロアルキル、酸素原子を含んでも
3 8
よい C〜Cシクロアルケニルを表し、 R1, R2、
3 8
R4、 R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルォ ロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルコキシ基を表し、
1 6 1 6
R3は水素原子、 C〜Cアルキル基を表し、 X、 Yは酸素原子で置換されてもよい C〜
1 6 1
Cアルキレンを表す]で表される化合物、特許文献 16には一般式 (P)
6
[0029] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[式中、環 Aは酸素原子を含んでもよい C〜Cシクロアルキル、酸素原子を含んでも
3 8
よい C〜Cシクロアルケニルを表し、環 Bはフエニル基、 N、〇又は Sを含む 5〜12員芳
3 8
香族複素環などを表し、 R1は SCF、 OCF -CFなどを表し、 R2は水素原子又は CFを
3 2 3 3 表し、 R4はフエ二 ルなどを表し、 R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、 トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルコキシ 基を表し、 R3は水素原子、 C〜Cアルキル基を表し、 X、 Yは酸素原子で置換されて
1 6
もよい C〜cアルキレンを表す] (置換基の説明については一部を抜粋した)で表さ
1 6
れる化合物、特許文献 17には一般式 (Q)
[0031] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0032] [式中、環 Aは酸素原子を含んでもよい C〜Cシクロアルキル、酸素原子を含んでも
R2は水素原子、
Figure imgf000009_0002
C〜Cアルキル基などを表し、 R3は C〜Cシクロアルキル基、 C〜C アルキル基な
1 6 3 6 1 10
どを表し、 X、 Yは酸素原子で置換されてもよい C〜Cアルキレンを表し、 R4は水素原
1 6
子、 C〜Cアルキル基を表し、 R5は C〜Cアルキル基を表す] (置換基の説明につ
1 4 1 4
いては一部を抜粋した)で表される化合物、及び特許文献 18には一般式 (R)
[0033] [化 11]
Figure imgf000009_0003
[0034] [式中、環 Aは酸素原子を含んでもよい C〜Cシクロアルキル、酸素原子を含んでも
3 8
よい C〜Cシクロアルケニルを表し、 R1, R2は水素原子、フッ素原子などを表し、 R3は
3 8
水素原子又は CFなどを表し、 Xは酸素原子で置換されてもよい C〜Cアルキレンを
3 1 6
表し、 Yは酸素原子、 COなどで置換されてもよい C〜Cアルキレンなどを表し、環 B
1 6
は N〇2、塩素原子などで置換されてもよいフエニル基などを表し、 R4は C〜Cアルキ
1 6 ル基、フ -ル基、ベンジル基を表す] (置換基の説明については一部を抜粋した） で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物（特許文献 15〜18)の環 A には本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、またフエ-ルアル カン酸構造も含まれて ヽな 、。更に環 Aとフエニル基又は環 Bとがリンカ一 Yを介して 結合しており、本発明化合物とは構造
を異にする。
[0035] また、本発明化合物と類似の構造を有し、トリグセライド及びコレステロール低下作 用が報告されている化合物としては、特許文献 19〜23には一般式 (S)
[0036] [化 12]
Figure imgf000010_0001
[0037] [式中、 Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アル キル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ-ル基などを表し、 Yは Zが硫黄原 子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表し、 Zが酸素原子の場 合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表す] ( 置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。し力し 、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式ァミノ基とは異なるモルホリノン誘 導体であり、また置換基 Xにアルカン酸構造は含まれておらず本発明化合物とは構 造を異にする。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されていない。
[0038] また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、 p38MAPキナーゼ阻害活性を 有する化合物として特許文献 24には一般式 (T)
[0039] [化 13]
Figure imgf000010_0002
[0040] [式中、 A環は C5〜C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、 R1は COOR11な どで置換された CI〜C8アルキル基、 C2〜C8アルケ-ル基などを表し、 R2は C1〜C8 アルキル基などを表し、 Gおよび Jはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子などを表 し、 Eは C1〜C8アルキレン基、 C2〜C8ァルケ-レン基などを表し、 B環は C5〜C10の 単環または二環式炭化水素環などを表し、 R3は C1〜C8アルキル基、 C2〜C8ァルケ -ル基などを表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、 nは 0または 1〜7の整数を表し、 1 は 0または 1〜12の整数を表し、 R11は水素原子などを表し、
[0041] [化 14]
[0042] は単結合または二重結合を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表 される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環 式ァミノ基とは異なる環状アミド誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載さ れているフエ二ルアルカン酸誘導体は全てパラ置換であり、本発明化合物とは構造 を異にする。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されていない。
[0043] また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、 β アドレナリン受容体ァゴ-
3
スト活性を有する化合物として特許文献 25には一般式 (U)
[0044] [化 15]
Figure imgf000011_0001
[0045] [式中、環 Αは芳香環又はへテロ環を表し、 Xは- OCH -、 -SCH -、又は結合手を表
2 2
し、 T1は (CH )を表し、 T2は (CH )を表し、 Tは結合手、置換基 R11で置換されてもよい
2 m
Cl〜6アルキル基などを表し、
Figure imgf000011_0002
R3はそれぞれ独立して水素原子、 Cl〜6アル キル基などを表し、 R4は水素原子、 Cl〜6アルキル基などを表し、 R5は COOR6、一般 式 (U- a)
[0046] [化 16]
Figure imgf000012_0001
[0047] (式中、 Y、 Ζはそれぞれ独立して NR7、 O又は Sを表し、 R6は水素原子、 Ru、 R12、 R13で 置換されてもょ 、 〜 6アルキル基などを表し、破線部分は単結合又は二重結合を 表す)などを表し、 mは 1〜3を表し、 nは 1〜3を表し、 R6は水素原子、炭素数 1〜6のァ ルキル基などを表し、 Ru、 R12、 R13はそれぞれ独立して CI〜6アルキル基、ハロゲン原 子などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知ら れている。しかし、この化合物はアミノエタノール構造を特徴とする化合物であり、また 特許明細書の実施例中に記載されて 、る環状アミノ基で置換されたフヱ-ルアルカ ン酸誘導体は、環状アミノ基がフエ-ルアルカン酸のパラ位に置換したィ匕合物のみ であり、本発明化合物とは構造が異なる。更に PPAR aァゴニスト活性に関する報告 は全く記載されていない。
[0048] また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニス ト活性を有する化合物として特許文献 26には一般式 (V)
[0049] [化 17]
Figure imgf000012_0002
[0050] [式中、 mは 0〜2の整数を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 Xはシァノ基、ニトロ基などを 表し、 Yは塩素原子、フッ素原子などを表し、 Q及び Zは独立して水素原子、 R、 SO R
1 2
'、 C(0)OR "などを表し、 Aは水酸基、ハロゲン原子などで置換されてもよいフエ- ル基またはナフチル基を表し、 R、 R '、 R "は独立して水素原子、 C1-4アルキル基 などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られ ている。しかし、この化合物の PPAR o;ァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されて V、な 、。また特許明細書中には環状アミノ基で置換されたフエ-ルアルカン酸誘導 体は全く記載されていない。 [0051] また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、ファクター Xa阻害活性を有す る化合物として特許文献 27には一般式 (W)
[0052] [化 18]
R0— Q-X-Q'-W-U-V-G-M ( W )
[0053] [式中、 R°は R2で置換されてもよいァリール基などを表し、 Q、 Q'は結合手、カルボ- ルなどを表し、 Xは結合手、 3〜7員のへテロアリール基などを表し、 Wは R1で置換され てもよい 5-14員のァリール基、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を 1-4個含んでもよぐ R1で置換されてもよい 4-15員環などを表し、 U、 Gは結合手、 - (CH )、 - (CH ) - 0-(C
2 m 2 m
H ) -などを表し、 Vは 6〜14員のァリール基、結合手などを表し、 Mは R14で置換され
2 m
てもよい C - C のアルキル基、水素原子などを表し、 R1はハロゲン原子、ニトロ基など
6 14
を表し、 R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、 R14はハロゲン原子、 OH、 COOHなどを表 す] (置換基の説明については一部を抜粋した)で表される化合物、及び特許文献 2 8には一般式 (X)
[0054] [化 19]
A-Y-D-E-G-J-Z-L ( X )
[0055] [Aは 0〜2個の R1で置換されてもよいフエ-ル基、 C1〜C6アルキル基、 C3〜C8シクロ アルキル基などを表し、 Yは結合手、 -C(=0)_などを表し、 Dは結合手、 0〜2の Rlaで 置換されたフエ-ル基などを表し、 Eは- N(R5)- C(=0)-、 - C(=0)- N(R5)-などを表し、 G は結合手、 _CR7R8-などを表し、 Jは一般式 (X-a)
[0056] [化 20]
Figure imgf000013_0001
(式中、 RU、 RUa、 RUbは独立して水素原子、水酸基などを表す)などを表し、 Zは。〜 2 の Rlbで置換されたフエ-ル基、 0〜2の Rlbで置換されたナフチル基などを表し、 Lは 水素原子、シァノ基、 C(=0)NR12R13、 C(=NR12)NR12R13などを表し、 R1はハロゲン原子、 C 1-4アルキル基などを表し、 Rlaはハロゲン原子、 C 1-4アルキル基などを表し、 Rlbは ハロゲン原子、— OCH -COOR などを表し、 は水素原子、 C1-4アルキル基など
2
を表し、 R12、 R13は独立して水素原子、 C1-4アルキル基などを表す] (置換基の説明 については一部を抜粋した)で表される化合物、及び特許文献 29には一般式 (Y)
[0058] [化 21] Y )
[0059] [式
Figure imgf000014_0001
同一又は異なって水素原子、水酸基などを表し、 Rは一般式 (S -a)
[0060] [化 22]
X4一 X5一 R6 ( Y-a )
Figure imgf000014_0002
[0061] (式中、 R4は水素原子、水酸基などを表し、 R5は水素原子、シァノ基などを表し、 R6は 水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基などを表し、 X2は酸素原子、硫黄原子 などを表し、 X3は- (CH ) -を表し、 X4は- CO-、 - C(=NH) -、又は
2 m
[化 23]
Figure imgf000014_0003
[0063] などを表し、 X5は炭素数 1乃至 6のアルキレンなどを表し、 R6はカルボキシ基、低級ァ ルコキシカルボ-ル基などを表し、 kは 0又は 1を表し、 mは 0又は 1乃至 3の整数を表す )などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知ら れている。し力し特許文献 27、 28の化合物には PPAR o;ァゴ-スト活性に関する報 告は全く記載されておらず、また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換さ れたフエ-ルアルカン酸誘導体は記載されていない。また、特許文献 29の化合物は 、本発明の特徴であるフエ-ルアルカン酸とは異なるピリジルアルカン酸またはキノリ ルアルカン酸であり、また特許明細書中に記載されている脂環式アミノ基は 1,4-置換 ピペリジル基のみであり、本発明化合物とは構造を異にする。更に PPAR o;ァゴニスト 活性に関する報告は全く記載されて 、な 、。
[0064] また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する 化合物として特許文献 30には一般式 (Z)
[0065] [化 24]
U- V- A-(Alk)— (CO-NH)h— (Alk)— B ( Z )
[0066] [式中、 g、 h、 Iはそれぞれ独立して 0または 1を表し、 Alkはアルキレンを表し、 Uはアミ ジノ基、グァ -ジノ基、 - (G-Alk) - C(Q)-N(R)R (式中、 Gは単結合、酸素原子などを k 1
表し、 Qは酸素原子、硫黄原子などを表し、 Rは水素原子、アルキル基などを表し、 R 1はアルキ
ル基、ァリール基などを表し、 kは 0, 1を表す)などを表し、 Vは一般式 (Z-a)、
[0067] [化 25]
Figure imgf000015_0001
[0068] 一般式 (Z-aa)
[0069] [化 26]
6、ヽ
( Z-aa )
W,
[0070] (式中、 Wは酸素原子、硫黄原子などを表し、 W、 W、 W、 Wは Nまたは C-Rを表し
1 3 4 5 6 4
、 Wは窒素原子などを表し、 Rは水素原子、ハロゲン原子などを表し、 Rは水素原子
7 4 6
、ハロゲン原子などを表す)などを表し、 Aは一般式 (Z-b)、
[0071] [化 27]
Figure imgf000016_0001
[0072] 一般式 (Z-bb)
[0073] [化 28]
Figure imgf000016_0002
[0074] (式中、 Xは窒素原子、 C- Hを表し、 Xは C- Hなどを表し、 Yは- C(0)-、 - C(S)-などを
1 2 1
表し、 Zは酸素原子、硫黄原子などを表し、 n、 mはそれぞれ独立して 0、 1、 2であり、
2
且つ n+m=
1、 2、 3、 4を表し、 rは 1、 2を表し、 R、 R、 R 、 R はそれぞれ独立して水素原子、アル
8 9 10 11
キル基などを表し、 Bは一般式 (Z-c)
[0075] [化 29]
Figure imgf000016_0003
[0076] (式中、 R は水素原子、アルキル基などを表し、 R は水素原子、アルキル基、ァリー
15 17
ル基などを表し、 R 、 R はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表し、 Eはカル
16 18
ボキシル基、アミド基などを表す) (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表さ れる化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環 式ァミノ基とは異なる環状アミド誘導体などであり、また置換基 uはアミジノ基、グァ- ジノ基などの官能基であり、本発明の構造的特徴であるアルカン酸は含まれておら ず、本発明化合物とは構造を異にする。また、特許明細書の実施例中には中間体と して、フ -ルアルカン酸誘導体が記載されている力 これら化合物は環状アミド基 で置換されたフ -ルアルカン酸構造であり、本発明化合物とは構造が異なる。更に
PPAR aァゴニスト活性に関する報告は全く記載されて 、な 、。 [0077] また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン α β拮抗
3 作用を有する化合物として特許文献 31には一般式 (ΖΑ)
[0078] [化 30]
Figure imgf000017_0001
[0079] [式中、 Αは水素原子、少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員 複素環式基などを表し、 Xは- NH -、 -CH -、または結合を表し、 Bは不飽和結合を有
2
してもよい C アルキレン、ピロリジン、ピぺリジンなどを表し、 Dは- C〇NR4CHR5CHR6
1-6
-、 -CHR5CHR6-などを表し、 Rbは水素原子、ハロゲン原子などを表し、 Rcは水素原 子、 C アルキル基などを表し、 R4は水素原子、 C アルキル基などを表し、 R5、 R6は
1-6 1-6
同一または異なって水素原子などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋し た）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は PPAR o;ァゴ-スト活性 に関する報告は全く記載されて 、な 、。また特許明細書の実施例中には環状アミノ 基で置換されたフヱ-ルアルカン酸は記載されて 、な 、。
[0080] また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン α β 拮抗
3 作用を有する化合物として特許文献 32には一般式 (ΑΑ)
[0081] [化 31]
Figure imgf000017_0002
[0082] [式中、 Αは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式基などを 表し、 Dは結合、 - NR4- (R4は水素原子、 C アルキル基を表す）などを表し、 Xは CH
1-6
または Nを表し、 R7は C アルキル基、 C アルコキシ基などを表し、 R8は C アルキル
1-6 1-6 1-6 基、 C アルコキシ基などを表し、 Qは C=0などを表し、 R9は水素原子、 C アルキル
1-6 1-6 基などを表し、 Jは結合または炭素数 1〜3個のアルキレン鎖を表し、 R1Qは水素原子、 水酸基などを表し、 R11は水素原子、ァラルキル基などを表し、 mは 0〜5の整数を表し 、 nは 0〜4の整数を表し、 pは 0〜3の整数を表し、 qは 0〜3の整数を表す] (置換基の 説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物、及び特許文献 33には一般式 ( AB)
[0083] [化 32]
Figure imgf000018_0001
[0084] [式中、 Aは少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式 基などを表し、 Dは- NR4- (R4は水素原子、 C アルキル基を表す）、 -0-などを表し、
1-6
Zは CHまたは Nを表し、 R7は C アルキル基、 C アルコキシ基などを表し、 R8は C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基、 C アルコキシ基などを表し、 Qは C=0などを表し、 R9は水素原子、 C ァ
1-6 1-6 ルキル基などを表し、 Jは結合または炭素数 1〜3個のアルキレン鎖を表し、 R1Qは水 素原子、水酸基などを表し、 R11は水素原子または 1または 2個のフエ-ル基により置 換されてもよい C アルキル基を表し、 mは 0〜5の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表し
1-6
、 pは 3または 4を表し、 qは 0〜3の整数を表す] (置換基の説明については一部を抜 粋した）で表される化合物が知られている。し力しこれら化合物は、フ -ル基とカル ボキシル基が窒素原子を含むリンカ一で結合しており、本発明化合物の特徴である 環状ァミノで置換されたフエ-ルアルカン酸と異なる。また PPAR aァゴ-スト活性に 関する報告も全く記載されて 、な 、。
[0085] また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン α β 拮抗
3 作用を有する化合物として特許文献 34には一般式 (AC)
[0086] [化 33]
Figure imgf000018_0002
[0087] [式中、 Qは一般式 (AC-a)
[0088] [化 34]
Figure imgf000019_0001
[0089] (式中、 R7は水素原子、 C アルキル基などを表し、 R13は水素原子、 C アルキル基
1-8 1-8
などを表し、 R19は水素原子、 C アルキル基などを表し、 Xはハロゲン原子、シァノ基
1-8
などを表し、 pは 0〜4の整数を表し、 tは 0〜5の整数を表す）などを表し、 E、 G、 L及 び Mはそれぞれ独立して水素原子、 C アルキル基などを表し、 Jは水素原子、 C 了
1-8 1-8 ルキル基などを表し、 R1はハロゲン原子、（CH ) CO R16などで置換されてもよいフエ
-ル基などを表し、 R2は水素原子、 R6はそれぞれ独
Figure imgf000019_0002
立して水素原子、 C アルキル基などを表し、 R16は水素原子、 C 1-8アルキル基など
1-8
を表し、 m、 n、 pはそれぞれ独立して 0〜4の整数を表し、 oは 2〜5の整数を表す] (置 換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。しかし、 この化合物は環状アミノ基にアミノアルキルアミノ基が結合することを特徴とする化合 物であり、また特許明細書の実施例中にフエニルアルカン酸誘導体は記載されてお らず、本発明化合物とは構造を異にする。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告 も全く記載されていない。
[0090] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPAR受容体リガンドが報告されて 、る化 合物としては特許文献 35には一般式 (AD)
[0091] [化 35] -Ζ ( AD )
Figure imgf000019_0003
[0092] [式中、環 Arl及び環 Arilは独立して、ァリール、 、テロアリールなどを表し、 Aは酸素 原子、硫黄原子、一般式 (AD-a)
[0093] [化 36]
Figure imgf000019_0004
[0094] (式中、 hは 1〜4を表し、 R14、 R15、及び R16は水素原子、アルキル基などを表す力、 R14 及び R15は窒素原子と共に 5員または 6員のへテロ環などを表す)などを表し、 Bは酸素 原子、硫黄原子などを表し、 Eは単結合またはエチレン基を表し、 a及び dは 0〜6を表 し、 b及び cは 0〜4を表し、
Figure imgf000020_0001
R5、及び R7は独立して水素原子、ハロゲン原子など を表し、
R2、 qは 0
Figure imgf000020_0002
〜3を表し、 Xは水素 原子、ハロゲン原子などを表し、 Zは R210 C -
2 、 R21CO-などを表し、 R21は水素などを表 す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。 しかし、この化合物は一般式 (AF-a)で表される環状アミノ基がリンカ一を介して環 Arl Iに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中 に環状アミノ基を有する化合物は記載されて 、な 、。
[0095] また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されている化合物 としては、特許文献 36には一般式 (AE)
[0096] [化 37]
Figure imgf000020_0003
[0097] [式中、 Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、 Xは- CO-、又は- SO -を表し、 Yは
2
[0098] [化 38]
Figure imgf000020_0004
[0099] を表し、 Qは- 0-又は単結合を表し、 Zは 1〜3のアルキレン基又は- CR5R6- (式中、 R5 、 R6はアルキル基を表す）を表し、 R4は水酸基又は- NH(CH ) COOH (式中、 mは 1
2 m 〜
3の数を表す)を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物 、及び特許文献 37には一般式 (AF)
[0100] [化 39] ( AF
Figure imgf000020_0005
[0101] [式中、 Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、 Yは
[0102] [化 40]
Figure imgf000021_0001
[0103] を表し、 Qは- 0-又は単結合を表し、 Zは 1〜3のアルキレン基又は- CR5R6- (式中、 R5 、 R6はアルキル基を表す）を表し、 R4は水酸基又は- NH(CH ) COOH (式中、 mは 1〜
2 m
3の数を表す)を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物 が知られている。し力し、これら化合物は、置換基 Ar-X又は Ar-CO-がフエ-ル基に 対して環 Yの 4位窒素原子に結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に これら化合物は PPAR αァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されていない。
特許文献 1： WO00/23407号パンフレット
特許文献 2： WO00/75103号パンフレット
特許文献 3： WO01/40207号パンフレット
特許文献 4 :WO02/38553号パンフレット
特許文献 5： WO02/28821号パンフレット
特許文献 6 :WO02/064549号パンフレット
特許文献 7： WO03/051821号パンフレット
特許文献 8 :WO03/059875号パンフレット
特許文献 9 :WO2004/010936号パンフレット
特許文献 10 :WO2004/010992号パンフレット
特許文献 11 :WO2004/048334号パンフレット
特許文献 12： WO03/055867号パンフレット
特許文献 13： WO02/098840号パンフレット
特許文献 14 :WO00/64876号パンフレット
特許文献 15： WO03/020269号パンフレット
特許文献 16 :WO2004/075815号パンフレット
特許文献 17 :WO2004/076402号パンフレット 特許文献 18 :WO2004/076447号パンフレット 特許文献 19：特開昭 52-83676号公報
特許文献 20：特開昭 51-149234号公報
特許文献 21：特開昭 51-149235号公報
特許文献 22：特開昭 51-146478号公報
特許文献 23：特開昭 51-146479号公報
特許文献 24:WO03/043988号パンフレット 特許文献 25： WO02/06232号パンフレット
特許文献 26 :WO00/09132号パンフレット
特許文献 27 :W002/051831号パンフレット 特許文献 28 :WO00/71515号パンフレット
特許文献 29：特開 2000-136190公報
特許文献 30 :WO01/44230号パンフレット
特許文献 31： WO01/054726号パンフレット 特許文献 32： WO01/027090号パンフレット 特許文献 33： WO01/027082号パンフレット 特許文献 34:W098/57638号パンフレット
特許文献 35： WO00/64888号パンフレット
特許文献 36 :WO93/12086号パンフレット
特許文献 37： EP0607536号パンフレット
非特許文献 l : Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653 非特許文献 2 : Endocrinology, 1995, 137, 354 非特許文献 3 : J. Lipid. Res., 1996, 37, 907 非特許文献 4: Nat. Med., 1998, 4, 1046.
非特許文献 5 : Cell, 2003, 113, 159.
非特許文献 6 : J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577 非特許文献 7 : Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312 発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0104] 本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強い PPAR aァゴ 二スト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示す化合物を提供すること〖こ ある。
課題を解決するための手段
[0105] 本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高!、構造上 新規な薬物の創製を目的として、力かるヒト PPAR aの脂質代謝に関する特異的な役 割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な環状アミノフヱ-ルアルカン 酸誘導体とそれらの付加塩が優れたヒト PPAR a転写活性化作用を有し、かつ生体 内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。
[0106] すなわち、本発明は以下の（1)〜（20)に関する。
(1) 一般式 (1)
[0107] [化 41]
Figure imgf000023_0001
[0108] [式中、環 Arは置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
Yは C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン又は一般式（2)
1 4 2 4 2 4
[0109] [化 42]
— T— A— U— (2)
[0110] (式中、 Tは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン又は C〜cアルキ-レ
1 4 2 4 2 4 ンを表し、
Uは単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cアルケニレンを表し、
1 4 2 4
Aはカルボ-ル基、酸素原子、硫黄原子、 -NR4- (R4は水素原子、ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有 してもょ 、ァリール基又は置換基を有してもよ!、5員若しくは 6員の芳香族複素環基 及びその縮合環基を表す)、一般式 (3)
[0111] [化 43]
Figure imgf000024_0001
[0112] (式中、 L-1は単結合、酸素原子又は- NR4-を表し、 R4は前述したものと同意義を表す
)又は一般式 (4)
[0113] [化 44]
（4)
Figure imgf000024_0002
[0114] (式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R4は前述したものと同意義を表す)を表す) を表し、
環 Wは窒素原子 Nを含む飽和複素環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は- (CH ) - (nは 0,1, 2を表す)を表し、
2 n
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ノヽ π
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、置換さ れてもよぃァミノ基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよ!ヽァラルキル基、 置換基
を有してもょ ヽァリールォキシ基又は置換基を有してもょ ヽァラルキルォキシ基を表 し、
Qは単結合、メチレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R2は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、 Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Figure imgf000025_0001
オルト位又はメタ位に置換して ヽる。 ]で表される環状アミノフヱ-ルアルカン酸誘導 体及びその薬理上許容される塩、
[0115] (2) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2a)
[0116] [化 45] 一 T1一 A1— U1— （2a)
[0117] (式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、 U1は単結合
1 4 2 4
又は C〜cァノレキレンを表し、
1 4
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3)
[0118] [化 46]
Figure imgf000025_0002
[0119] (式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR4-を表し、 R4は前述したものと同意義を表す) 又は一般式 (4)
[0120] [化 47]
Figure imgf000025_0003
[0121] (式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R4は前述したものと同意義を表す)を表す) を表す前記（1)記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容さ れる塩、
[0122] (3) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2b)
[0123] [化 48]
— T1— A2— U1— (2b) [0124] (式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、 U1は単結合
1 4 2 4
又は c〜cァノレキレンを表し、
1 4
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3a)
[0125] [化 49]
Figure imgf000026_0001
[0126] (式中、 R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有し
てもよ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[0127] [化 50]
Figure imgf000026_0002
[0128] (式中、 R4aは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す前記（1)記載の環状アミノ フエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0129] (4) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2c)
[0130] [化 51] 一 T1一 A3— U2— (2c)
[0131] (式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、 u2は単結合
1 4 2 4
又はメチレンを表し、
A3は一般式 (3a)
[0132] [化 52]
Figure imgf000026_0003
[0133] (式中、 R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有し
てもよ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[0134] [化 53]
Figure imgf000027_0001
[0135] (式中、 R4aは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す前記（1)記載の環状アミ ノフエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0136] (5) 前記一般式（1)において、 Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す前記（1 )〜 (4)の 、ずれかに記載の環状アミノフエニルアルカン酸誘導体及びその薬理上 許容される塩、
[0137] (6) 前記一般式（1)において、 Zがメチレンを表す前記（1)〜（5)のいずれかに記 載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0138] (7) 前記一般式（1)において、 Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換 されてもょ 、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもょ 、低級アルコキシ基、 水酸基又は置換されてもょ ヽァミノ基を表す前記（1)〜（6)の ヽずれかに記載の環 状ァミノフエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0139] (8) 前記一般式（1)において、環 Arが置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の芳 香族複素環基を表す前記（1)〜（7)の 、ずれかに記載の環状アミノフ 二ルアルカ ン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0140] (9) 前記一般式（1)において、環 Arが、一般式 (5)
[0141] [化 54]
(5)
Figure imgf000027_0002
[0142] (式中、 R5はハロゲン原子で置換されてもょ 、低級アルキル基、環状アルキル基、ハ ロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若 しくは 6員の環状アミノ基、置換基を有してもよ!ヽァリール基又は置換基を有してもよ い 5員若し
くは 6員の芳香族複素環基を表し、
R6は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ低級アルキル基又はシクロアルキ ル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す)を表す前記（1)〜（8)の 、ずれかに記載の環 状
ァミノフエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
(10) 前記一般式（1)で表される化合物が、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]フ -ル酢酸、
2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピぺ リジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、 (R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸、又は
(R)-2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエノ
キシ] -2-メチルプロピオン酸、
である前記（1)記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容さ れる塩、
[0144] (11) 前記（1)〜（10)のいずれか〖こ記載の環状アミノフ ニルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の： L種類以上を有効成分とする医薬品、
[0145] (12) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ ニルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR aァゴニスト、
[0146] (13) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ -ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 γデュアルァゴ 二スト、
[0147] (14) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ ニルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARひ、 δデュアルァゴ 二スト、
[0148] (15) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ -ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARひ、 γ、 δトリプル ァゴニスト、
[0149] (16) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ -ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARモデュレータ、
[0150] (17) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の： L種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
[0151] (18) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ -ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは 治療薬、
[0152] (19) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフ -ルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療 薬、
[0153] (20) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノフエニルアルカン酸誘導体及 びその薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療 薬、に関するものである。
発明の効果
[0154] 本発明の新規な環状アミノフエ二ルアルカン酸誘導体とその付加塩は優れたヒト PP
AR a転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。
[0155] これら本発明の化合物は、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬 化の進展に対する抑制薬として有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0156] 本発明の一般式 (1)で表される化合物の、該式中の定義を以下に具体的に説明す る。
[0157] 『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
[0158] 『低級アルキル基』とは、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピルなどの直鎖若しく は分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられる。
[0159] 『シクロアルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの炭 素数 3〜7のものが挙げられる。
[0160] 『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、トプロポキシなどの直 鎖若しくは分岐した炭素数 1〜5のものが挙げられる。
[0161] 『ハロゲン原子で置換されてもょ 、低級アルキル基』とは、前記低級アルキル基、及 びクロロメチル基、トリフルォロメチルなどハロゲン原子で置換された低級アルキル基 が挙げられる。
[0162] 『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』とは、前記低級アルコキシ基 、及びトリフルォロメトキシ基などハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基が挙げ られる。 [0163] 『ァリール基』とは、フエニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素基が挙げられる
[0164] 『ァリールォキシ基』とは、フエノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
[0165] 『ァラルキル基』とは、ベンジル基、ジフエ-ルメチル基、トリフエニルメチル基、フエ ネチル基、フエ-ルプロピル基などが挙げられる。
[0166] 『ァラルキルォキシ基』とは、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基などが挙げら れる。
[0167] 『5員若しくは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基』における『5員若しくは 6員 の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素、硫黄原子を 1〜3個含有し得る 5員もしくは 6員 の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基 、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基 、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピ ラチル基などが挙げられ、『その縮合環基』とは、上記『5員若しくは 6員の芳香族複素 環基』のベンゼン縮合環あるいは上記『5員若しくは 6員の芳香族複素環基』より任意 に選ばれた 2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズォキサゾリ ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンズイミダゾリル 基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピ ラゾロピリジル基、イミダゾピリミジル基などが挙げられる。
『置換されてもよいアミノ基』とは、ァセチル基などのァシル基、メタンスルホニル基、 トリフルォロメタンスルホ-ル基などのハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、低級アル キルスルホ-ル基、フヱニルスルホ -ル基、トリルスルホ-ル基などの置換されてもよ ぃァリールスルホ-ル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置 換基を有してもょ 、フエ-ル基、置換基を有してもよ!、ァラルキル基によって置換さ れて 、てもよ 、ァミノ基が挙げられる。
『5員若しくは 6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、 モルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。
[0168] 『置換基を有してもよ!、ァリール基』、『置換基を有してもょ 、5員若しくは 6員の複素 環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいァラルキル基』、『置換基を有してもよい ァラルキルォキシ基』、『置換基を有してもよ!ヽァリールォキシ基』における『置換基』 とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シク 口アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチ ォ基、低級アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若しく は 6員の環状アミノ基、シァノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよ ぃァリール基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有してもよいァラルキル ォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』と は、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素 数 1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボ-ル基』とは、メトキシカルボ-ル 基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ る。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
[0169] 本発明の一般式（1)で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とする ことができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等と の無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クェン酸、メタンスルホン酸、ト シル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基と の塩が挙げられる。
[0170] また、本発明の一般式（1)で表される化合物及びその薬理上許容される塩は、その 分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
[0171] また、本発明における一般式（1)で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異 性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体 及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
[0172] 本発明化合物である一般式（1)で表される化合物は、製造法 1に示す方法あるい は公知の方法の組合せによって製造することができる。
[0173] [製造法 1]
[0174] [化 55]
Figure imgf000033_0001
[0175] [式中、 Eは脱離基を表し、 R3aは低級アルキル基を表し、環 Ar、
Figure imgf000033_0002
Q、 W、 X、 Y、 Zは前述したものと同意義を表す]
ここで、 Eで表される脱離基としては、ハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ -ルォ キシ基、 p-トリルスルホ-ルォキシ基などのスルホ-ルォキシ基、トリメチルスタ-ル基 などのトリアルキルスタ -ル基、（HO) B-などが挙げられる。
2
[0176] 一般式 (6)及び一般式 (7)力も一般式 (la)への変換 (工程 1— A)は、一般式 (7)の 脱離基 Eがハロゲン原子、スルホ二ルォキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えばトル ェン、 1,4-ジォキサン、 t-ブチルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フランある 、はこれらの混液等中、 2,2， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナフチル 、 1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リン酸三 カリウム、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム (11)、トリス (ジべ ンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、 [1,1， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジク ロロパラジウム (Π)などのパラジウム触媒、あるいはビス (1,5-シクロォクタジェン) -ッケ ル (0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜 120°Cで 12〜48時間反応させることで行う ことができる。
[0177] また、脱離基 Eがハロゲン原子の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、 1,2 -ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサン等中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム 、酢酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化銅 (1)、臭化 銅（I)などの第一銅塩、必要に応じてプロリン、 N-メチルグリシン、エチレングリコール 、エチレンジァミンなどのリガンド、必要に応じてテトラプチルアンモ-ゥムョージドな どの相間移動触媒を用いて、室温〜 160°Cで 1〜70時間反応させることで行うことが できる。
[0178] 一般式 (7)の脱離基 Eがトリアルキルスタニル基、（HO) B-を表す場合、適当な溶媒
2
、例えばジクロロメタン、 1,4-ジォキサン、 N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等中、トリエチルァミン、ピリジン、 2,6- ルチジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリドなどの塩基、および酢酸銅（II)の存在下 、必要に応じてモレキュラーシーブス、必要に応じて適当な反応助剤、例えばピリジ ン Ν-ォキシド、 1,1, 6,6-テトラメチルピベリジ-ルォキシラジカル、ミリスチン酸などのコ オキシダントを用いて、 0〜60°Cで 6〜70時間反応させることで行うことができる。
[0179] 一般式 (la)力 一般式 (lb)への変換 (工程 1-B)は、無溶媒、あるいは適当な溶媒 、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンあるい はこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、 0〜10 0°Cで 1〜48時間加水分解することで行うことができる。
[0180] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lc)および一般式（Id)で表される化 合物は製造法 2に示す合成法でも合成できる。
[0181] [製造法 2]
[0182] [化 56]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
(16) (1d)
[0183] [式中、 R2aはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Figure imgf000035_0004
R8は同一 又は相異なって低級アルキル基を表し、 Jは脱離基を表し、 PG1は保護基又は水素原 子を表し、波線は E-体又は Z-体を表し、環 Ar、
Figure imgf000035_0005
W、 X、 Y、 Z、 Eは前述したもの と同意義を表す]
[0184] ここで、 Jで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アル キルスルホ-ルォキシ基、フエ-ルスルホ-ルォキシ基、 p-トリルスルホ -ルォキシ基 などの低級アルキル基で置換されてもよいァリールスルホ-ルォキシ基などが挙げら れ、 PG1で表される保護基としては、ァセチル基などのァシル基、 tert-ブトキシカルボ -ル基などの低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などの置 換基を有してもよいァリールォキシカルボ-ル基、ベンジル基、 p-メトキシベンジル基 などの置換基を有してもよいァラルキル基、トリメチルシリル基、 tert-ブチルジメチル シリル基などのシリル基などが挙げられる。
[0185] 一般式 (6)及び一般式 (8)から一般式 (9)への変換 (工程 2-A)は、工程 1-Aと同様 にして行うことができる。
[0186] 一般式 (9)及び一般式 (10)力 一般式 (11)への変換 (工程 2-B)、及び一般式 (11 )から一般式 (lc)への変換 (工程 2-C)は、公知の方法、例えば『有機合成化学協会 誌、 37卷、 903〜913頁 (1979年)』に記載されている方法により行うことができる。
[0187] 例えば、一般式 (9)及び一般式 (10)力も一般式 (11)への変換 (工程 2-B)は、適当 な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、 1 ,4-ジォキサンある!/、はこれらの混液等中、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムヒドロキシ ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下、室温〜 100°Cで、 1〜24時 間反応させることで行うことができる。
[0188] また一般式（10)を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン中、プチ ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下、一般式 (9)と- 78°C〜室 温で反応させた後、精製することなく無水酢酸等の酸無水物、あるいは塩化ァセチ ル等の酸ノヽライドと- 78°C〜室温で 3〜10時間反応させ、次いで適当な溶媒、例えば メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンあるいはこれら混液等中、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
tert-ブトキシド等の塩基を用いて、 0〜100°Cで 3〜30時間反応させることでも行うこと ができる。
[0189] また、一般式（11)から一般式（lc)への変換 (工程 2-C)は、無溶媒あるいは適当な 溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンあるい はこれら混液等中、酢酸、塩酸、硫酸などの酸を用いて、 0〜100°Cで 0.5〜12時間反 応
させることで行うことができる。
[0190] 一般式 (lc)及び一般式 (12)から一般式 (Id)への変換 (工程 2-D)は、一般式 (lc) を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 N-メチルピロリドン、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドあるい はこれら混液等中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、プチルリチウム、リチウムジイソ プロピルアミドなどの塩基存在下、一般式（12)と- 78°C〜120°Cで 0.5〜12時間反応さ せることで行うことができる。
[0191] 一般式 (6)及び一般式（13)から一般式（14)への変換 (工程 2-E)は、工程 1_Aと同 様にして行うことができる。
[0192] 一般式（14)において、 PG1が保護基を表すィ匕合物から一般式（15)への変換 (工程 2-F)は、公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））』などに従い脱保護す ることで行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド、トリメチルシリルョージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられ る。
[0193] 一般式 (15)から一般式 (16)への変換 (工程 2-G)は、まず、一般式 (15)を、無溶媒 あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼ ンあるいはこれら混液中、必要に応じてトリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存在下、 塩化チォ -ル、ォキシ塩化リン、臭化チォ-ルなどのハロゲン化剤を用い、 -20〜80 °Cで 0.5〜6時間反応させる力、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒド 口フラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルァミン、ピリ ジンなどの塩基存在下、適当なスルホ二ルイ匕剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリ フルォロメタンスルホン酸無水物等を用い、- 20〜60°Cで 0.5〜3時間反応させた後、 適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、 N-メチルピロリドン、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ァセトニトリル、あるいはベンゼン-水などの二相系 中、必要に応じて 18-クラウンエーテル- 6などの触媒あるいはテトラプチルアンモ-ゥ ムクロリドなどの相間移動触媒存在下、シアンィ匕ナトリウム、シアン化カリウムなどのシ アン化塩を用いて、 0〜100°Cで 1〜12時間反応させることにより行うことができる。
[0194] また一般式（15)を適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド等中、トリフエニルホス フィン、四塩化炭素存在下、シアンィ匕ナトリウム、シアンィ匕カリウムなどのシアンィ匕塩を 用いて、室温〜加熱還流下で、 1〜12時間反応させることでも行うことができる。
[0195] 一般式 (16)力 一般式 (lc)への変換 (工程 2-H)は、無溶媒、あるいは適当な溶媒 、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの 塩基を用いて、 0〜200°Cで 1〜48時間加水分解することで行うことができる。
[0196] 一般式 (9)から一般式（15)への変換 (工程 2-1)は、適当な溶媒、例えばメタノール 、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジェチルエーテル或いはこれら混 液等中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、 0〜100°Cで 0.5〜12時間反応 させることで行うことができる。
[0197] 一般式（15)力も一般式 (9)への変換 (工程 2-J)は、適当な溶媒、例えばベンゼン、 トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等中、二酸化マンガンなどの 酸化剤を用いて、 0〜60°Cで 0.5〜24時間反応させることで行うことができる。
[0198] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（le)および一般式（If)で表される化合 物は製造法 3に示す合成法でも合成できる。
[0199] [製造法 3]
[0200] [化 57]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
[0201] [式中、 X1はハロゲン原子を表し、 R9は低級アルキル基を表し、環 Ar、
Figure imgf000039_0003
R3a、 W 、 X、 Y、 z、波線は前述したものと同意義を表す]
[0202] 一般式 (9a)力 一般式（18)への変換（工程 3-A)は、一般式（17a)を用いた Wittig 反応、あるいは一般式（17b)を用いた Horner- Wadsworth- Emmons反応により行うこと ができ、例えば、一般式（17a)又は一般式（17b)を、適当な溶媒、例えばベンゼン、ト ルェン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1,4-ジォキサン、ジメチルスルホキシ ドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ ムビス (トリメチルシリル)アミド、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存 在下、一般式 (9a)と- 78〜120°Cで 1〜12時間反応させることで行うことができる。
[0203] 一般式（18)力 一般式（le)への変換 (工程 3-B)は、適当な溶媒、例えばメタノー ル、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこ れら混液等中、パラジウム活性炭、ノ ラジウム活性炭エチレンジァミン複合体、白金 活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナなどの金属触媒存在下、常圧〜 0.5MPaの 水素雰囲気下で、 0〜80°Cにて 0.5〜12時間還元することで行うことができる。
[0204] 一般式（le)から一般式（If)への変換 (工程 3-C)は、工程 2-Dと同様にして行うこと ができる。 [0205] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lg)で表される化合物は製造法 4にし 示す合成法でも合成できる。
[0206] [製造法 4]
[0207] [化 58]
Figure imgf000040_0001
[0208] [式中、 Jaは脱離基を表し、 R1Q、 Ru、 R12は同一又は相異なってァリール基、低級アル キル基を表し、環 Ar、
Figure imgf000040_0002
R3a、 W、 X、 Y、 Z、波線は前述したものと同意義を表す]
[0209] ここで、 で表される脱離基としては、ハロゲン原子、ァセトキシ基、ベンゾィル基な どのァシルォキシ基などが挙げられる。
[0210] 一般式（15a)から一般式（19)への変換 (工程 4-A)は、一般式（19)の脱離基 がハ ロゲン原子を表す場合、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホ ルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、塩ィ匕チォ -ル、ォキシ 塩ィ匕リン、臭化チォ-ルなどのハロゲン化剤を用い、 - 20〜80°Cで 0.5〜6時間反応さ せるこ
とで行うことができる。また一般式（19)の脱離基 がァシルォキシ基を表す場合、適 当な溶媒、例えば酢酸ェチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル 、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリェチルァ ミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なァシル化剤、例えば無水酢酸、塩化ァセチ ル、塩化ベンゾィル等を用い、 - 20〜60°Cで 0.5〜6時間反応させることで行うことがで きる。 [0211] 一般式 (19)及び一般式 (20)力 一般式 (lg)への変換 (工程 4-B)は公知の方法、 例えば『Tetrahedron Letters 38卷 2645〜2648頁（1997年）』に記載されている方法 により行うことができる。
[0212] 例えば、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、 1,4-ジォキサンあるいはこれらの混液等中、過塩素酸マグネシウム、マグネシウムビ ストリフルォロメタンスルホ-ルイミド、四塩化チタン、四塩化スズ等のルイス酸を用い て、 -20〜80°Cで 1〜24時間反応させることで行うことができる。
[0213] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lh)で表される化合物は製造法 5に示 す合成法でも合成できる。
[0214] [製造法 5]
[0215] [化 59]
Figure imgf000041_0001
{23) (1 h)
[0216] [式中、 Jbは脱離基又は水酸基を表し、 Qaは酸素原子、硫黄原子を表し、環 Ar、
Figure imgf000041_0002
R
Figure imgf000041_0003
波線は前述したものと同意義を表す]
[0217] ここで、 Jbで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホ-ルォキシ基、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アル キルスルホ-ルォキシ基、フエ-ルスルホ-ルォキシ基、 p-トリルスルホ -ルォキシ基 などの低級アルキル基で置換されてもよいァリールスルホ-ルォキシ基などが挙げら れる。 [0218] 一般式 (6)及び一般式 (21)から一般式 (22)への変換 (工程 5- A)は、工程 1- Aと同 様にして行うことができる。
[0219] 一般式 (22)において、 PG1が保護基を表すィ匕合物から一般式 (23)への変換 (工程 5-B)は、工程 2-Fと同様にして行うことができる。
[0220] 一般式 (23)および一般式 (24)から一般式（lh)への変換 (工程 5-C)は、一般式 (24 )の置換基 が脱離基を表す場合、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テト ラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 、 Ν-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリ ゥム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ シド、カリウム tert-ブトキシドなどの塩基を用いて、室温〜 150°Cで 1〜48時間反応さ せることで行うことができる。
[0221] また、一般式 (24)の置換基 が水酸基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、 へキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフエ-ルホスフィン、トリブ チルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、 0 〜60°Cで 3〜24時間反応させる力、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、へキサ ン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シァノメチレントリブチルホスホラン、 シァノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜 120°Cで 1〜24時間反応させることにより行うことができる。
[0222] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（li)で表される化合物は製造法 6に示 す合成法によっても合成できる。
[0223] [製造法 6]
[0224] [化 60]
Figure imgf000043_0001
(27)
[0225] [式中、 Aaは酸素原子、硫黄原子、 -NR4-を表し、環 Ar、 J、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000043_0002
R2 、 R3a、 R4は前述したものと同意義を表す]
[0226] 一般式 (25)及び一般式 (26)力 一般式 (li)への変換 (工程 6_A)は、適当な溶媒、 例えばトノレェン、へキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジクロロメタン、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナト リウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ピリジン、トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジメチルァ 二リンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ 化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム等を添カ卩して、 - 15〜120°Cで 1〜24時間 反応させること〖こより行うことができる。
[0227] 一般式 (27)及び一般式 (28)力 一般式（li)への変換（工程 6-B)は工程 6-Aと同様 の方法により行うことができる。
[0228] 一般式 (25a)力も一般式 (27)への変換 (工程 6-C)は、無溶媒あるいは適当な溶媒 、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混 液等等中、必要に応じて、ピリジンなどの塩基存在下、塩ィ匕チォニル、ォキシ塩化リ ン、臭化チォ-ルなどのハロゲン化剤を用い、 - 20〜80°Cで 0.5〜6時間反応させるか 、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリェチルアミ ン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホユルク口 リド、トリフルォロメタンスルホン酸無水物等を用い、 - 20〜60°Cで 0.5〜3時間反応さ せること〖こより行うことができる。
[0229] また、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒド 口フラン、トルエン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフエ-ルホスフィン、必要 に応じてイミダゾールの存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、あるいはヨウ素を用い、 -
20〜60°Cで 0.5〜6時間反応させることによつても行うことができる。
[0230] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lj)で表される化合物は製造法 7に示 す合成法によっても合成できる。
[製造法 7]
[0231] [化 61]
Figure imgf000044_0001
(25a) Oi)
[0232] [式中、環 Ar、 Q、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000044_0002
R3aは前述したものと同意義を表す]
一般式 (25a)及び一般式 (28a)力 一般式 (1 j)への変換 (工程 7_A)は、適当な溶 媒、例えばトルエン、へキサン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジ メチルァセトアミドあるいはこれらの混液等中、トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホス フィンなどの有機リン化合物存在下、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、 0〜60°Cで 3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、へキサン、テトラヒ ドロフランあるいはこれらの混液等中、シァノメチレントリブチルホスホラン、シァノメチ レントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜 120°Cで 1〜24時間 反応させること〖こより行うことができる。
[0233] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lk)で表される化合物は製造法 8に示 す合成法によっても合成できる。
[0234] [製造法 8]
[0235] [化 62]
Figure imgf000045_0001
[0236] [式中、 Taは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン
1 3 2 3 2 3
を表し、 Uaは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レンを表し、環 Ar、 Q、 T、 U
1 3 2 3
、 w、 x、 z、
Figure imgf000045_0002
R4は前述したものと同意義を表す]
[0237] 一般式 (25b)及び一般式 (29)から一般式 (lk)への変換 (工程 8_A)は、適当な溶 媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフランある いはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸、あるいは塩 化アルミニウム、塩ィ匕亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化 ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム などの還元剤を用い、 0〜60°Cで 1〜24時間反応させることにより行うことができる。
[0238] 一般式 (30)及び一般式 (28b)から一般式（lk)への変換（工程 8_B)は、工程 8_Aと 同様の方法により行うことができる。
[0239] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（11)及び一般式（lm)で表される化合 物は製造法 9に示す合成法によっても合成できる。
[0240] [製造法 9]
[0241] [化 63]
Figure imgf000046_0001
(1 m)
[0242] [式中、 Mはリチウム原子、銅原子、—Mg X1 (X1はハロゲン原子を表す)を表し、環 Ar 、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000046_0002
R3a、 R4は前述したものと同意義を表す]
[0243] 一般式 (31)及び一般式 (28b)力 一般式 (11)への変換 (工程 9_A)は、適当な溶媒 、 ί列えばジクロロメタン、クロロホノレム、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、 Ν,Ν-ジ メチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルァミン、 Ν-メチルモ ルホリン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じて Ν-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール、
Ν-ヒドロキシスクシンイミドゃ 3,4-ジヒドロ- 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,2,3-ベンゾトリアジ ンなどの反応助剤存在下、ジシクロへキシルカルボジイミド、 3-(3-ジメチルァミノプロ ピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩、シァノリン酸ジェチル、ジフエ-ルリン酸アジド 、カルボ-ルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、 - 15〜120°Cで 1〜24時間反応さ せること〖こより行うことができる。
[0244] また、一般式 (31)を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラ ン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じ てピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在下、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ -ル、無水 酢酸、クロ口炭酸ェチルなどを用い、 - 15〜50°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシ ル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例 えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこ れらの混液等中、ピリジン、トリェチルァミン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存 在下に一般式 (28b)と、 -15〜50°Cで 30分〜 6時間反応させることによつても行うこと ができる。
[0245] 一般式 (31)及び一般式 (32)力 一般式 (lm)への変換 (工程 9_B)は、まず一般式
(31)を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ ンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存 在下、塩ィ匕チォニル、臭化チォ -ル、無水酢酸、クロ口炭酸ェチルなどを用い、 -15 〜50°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物 等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ ン、ジェチルエーテル、 1,4-ジォキサンあるいはこれらの混液等中、一般式 (32)と、 - 78〜50°Cで 0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
[0246] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lm)で表される化合物は製造法 10に 示す合成法によっても合成できる。
[0247] [製造法 10]
[0248] [化 64]
Figure imgf000047_0001
(36) (37)
[0249] [式中、 R13、 R"、 R15は同一又は相異なって低級アルキル基又はァリール基を表し、 環 Ar、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、 R3a、 Jは前述したものと同意義を表す]
[0250] 一般式 (33)及び一般式 (34)力 一般式 (35)への変換（工程 10-A)は、無溶媒、或 いは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリルあるいはこれら混液等中、必要に応じてヨウ化 亜鉛等のルイス酸を用いて、 0〜60°Cで 3〜24時間反応させることにより行うことがで きる。
[0251] 一般式 (27)及び一般式 (35)から一般式 (lm)への変換（工程 10- B)は、まず一般 式 (35)を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ル、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混液等中、水素化 ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス (トリメチルシリル)アミド、カリウム t ert-ブトキシドなどの塩基存在下、一般式 (27)と- 78〜60°Cで 1〜12時間反応させた 後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ェチレ ングリコール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、 硫酸、硝酸などの酸を用いて、 0〜100°Cで 1〜48時間反応させることで行うことがで きる。
[0252] 一般式 (36)及び一般式 (34)から一般式 (37)への変換（工程 10-C)は工程 10-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0253] 一般式 (37)及び一般式 (26)力も一般式（lm)への変換（工程 10- D)は工程 10-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0254] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（In)で表される化合物は製造法 11に 示す合成法によっても合成できる。
[0255] [製造法 11]
[0256] [化 65]
Figure imgf000048_0001
[式中、環 Ar、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000048_0002
R3a、 R4は前述したものと同意義を表す] 一般式 (25b)及び一般式 (38)から一般式（In)への変換（工程 11-A)は工程 9-Aと 同様の方法により行うことができる。 [0258] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lo)で表される化合物は製造法 12に 示す合成法によっても合成できる。
[0259] [製造法 12]
[0260] [化 66]
Figure imgf000049_0001
[0261] [式中、 Abは酸素原子、 - NR4-を表し、環 Ar、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000049_0002
R3a、 R4は前 述したものと同意義を表す]
[0262] 一般式 (25c)及び一般式 (39)から一般式 (lo)への変換 (工程 12-A)は、適当な溶 媒、例えば酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 ,4-ジォキサン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド あるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在 下、 0〜100°Cで 0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
[0263] 一般式 (25c)及び一般式 (28b)から一般式 (lo)への変換 (工程 12- B)は、適当な溶 媒、例えば酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 ,4-ジォキサン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリ ェチルァミンなどの塩基存在下、カルボ-ルジイミダゾールを用いて 0〜60°Cで 0.5〜 12時間反応させることで行うことができる。
[0264] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lp)で表される化合物は製造法 13示 す合成法によっても合成できる。
[0265] [製造法 13]
[0266] [化 67]
Figure imgf000050_0001
(25b) (1 p)
[0267] [式中、環 Ar、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000050_0002
R3a、 R4は前述したものと同意義を表す] [0268] 一般式 (25b)及び一般式 (28c)から一般式（lp)への変換 (工程 13-A)は工程 12-B と同様の方法により行うことができる。
[0269] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（lq)及び一般式（lr)で表される化合 物は製造法 14に示す合成法によっても合成できる。
[0270] [製造法 14]
[0271] [化 68]
Figure imgf000050_0003
(10
[0272] [式中、 _Γはハロゲン原子を表し、 p、 qは同一又は相異なって 0、 1、 2 (但し]3+ は0、 1、 2を表す）であり、 kは 2、 3、 4を表し、環 Ar、 Q、 W、 X、 Z、
Figure imgf000050_0004
R3aは前述したものと 同意義を表す] [0273] 一般式 (27a)及び一般式 (40)から一般式 (lq)への変換 (工程 14_A)は、まず一般 式 (27a)を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン あるいはこれらの混液等中、トリフエニルホスフィン、亜リン酸トリェチルなどの有機リン 化合物を用いて、 0〜120°Cで 1〜12時間反応させた後、適当な溶媒、例えばべンゼ ン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジェチルエーテル、ジメチルスルホ キシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、 n-プチルリチウム、リチウムジィ ソプロピルアミド、リチウムビス (トリメチルシリル)アミド、カリウム tert-ブトキシド、水酸化 ナトリウムなどの塩基存在下、一般式 (40)と- 78〜120°Cで 1〜12時間反応させること で行うことができる。
[0274] 一般式 (30a)及び一般式 (41)から一般式（lq)への変換（工程 14-B)は工程 14_Aと 同様の方法により行うことができる。
[0275] 一般式（lq)力 一般式（lr)への変換（工程 14-C)は工程 3-Bと同様の方法により行 うことができる。
[0276] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（Is)で表される化合物は製造法 15に 示す合成法によっても合成できる。
[0277] [製造法 15]
[0278] [化 69]
Figure imgf000051_0001
(27a) (1s)
[0279] [式中、環 Ar、 Q、 W、 X、 Z、
Figure imgf000051_0002
p、 qは前述したものと同意義を表す] [0280] 一般式 (27a)及び一般式 (42)力 一般式 (Is)への変換 (工程 15_A)は、適当な溶 媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシド、へ キサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、 n-プチルリ チウム、リチウムアミド、炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウム 、ヨウ化銅（1)、テトラプチルアンモ-ゥムョージドなどを添カ卩して、 -78°C〜室温で 1〜 12時間反応させることで行うことができる。 [0281] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6a)で表され る化合物は製造法 16に示す合成法により合成できる。
[0282] [製造法 16]
[0283] [化 70]
Figure imgf000052_0001
(6a)
[0284] [式中、 PG2は保護基を表し、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 A Jは前述したものと同意義を表 す]
[0285] ここで、 PG2で表される保護基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチル基などの ァシル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基などの低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジル ォキシカルボ-ル基などの置換基を有してもよ!、ァリールォキシカルボ-ル基、ベン ジル基、 P-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよ!ヽァラルキル基などが挙げ られる。
[0286] 一般式 (43)及び一般式 (26)から一般式 (45)への変換（工程 16-A)は工程 6-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0287] 一般式 (44)及び一般式 (28)から一般式 (45)への変換（工程 16- B)は工程 6-Bと同 様の方法により行うことができる。
[0288] 一般式 (43a)から一般式 (44)への変換 (工程 16-C)は工程 6-Cと同様の方法により 行うことができる。
[0289] 一般式 (45)力 一般式（6a)への変換（工程 16- D)は、公知の方法、例えば『Protec ting uroups in Organic Synthesis (John
Wily and Sons刊（1999) )』などに従い脱保護することで行うことができる。
[0290] 例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド、トリメチル シリルョージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
[0291] 製造法 16にお 、て、一般式 (45)で表される化合物のうち、一般式 (45a)で表される 化合物は製造法 17に示す合成法によっても合成できる。
[0292] [製造法 17]
[0293] [化 71]
Figure imgf000053_0001
(43a) (45a)
[0294] [式中、環 Ar、 U、 W、 Z、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0295] 一般式 (43a)及び一般式 (28a)から一般式 (45a)への変換（工程 17-A)は工程 7-A と同様の方法により行うことができる。
[0296] 製造法 16にお 、て、一般式 (45)で表される化合物のうち、一般式 (45b)で表される 化合物は製造法 18に示す合成法によっても合成できる。
[0297] [製造法 18]
[0298] [化 72]
Figure imgf000053_0002
(46) (45b) [0299] [式中、環 Ar、 T、 T U、 Ua、 W、 Z、 R4、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0300] 一般式 (43b)及び一般式 (29)から一般式 (45b)への変換 (工程 18-A)は工程 8-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0301] 一般式 (46)及び一般式（28b)から一般式 (45b)への変換（工程 18-B)は工程 8-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0302] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6b)で表され る化合物は製造法 19に示す合成法により合成できる。
[0303] [製造法 19]
[0304] [化 73]
Figure imgf000054_0001
(6b)
[0305] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 R4、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0306] 一般式 (47)及び一般式 (28b)から一般式 (48)への変換（工程 19-A)は工程 9-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0307] 一般式 (48)から一般式 (6b)への変換 (工程 19-B)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0308] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6c)で表され る化合物は製造法 20に示す合成法により合成できる。
[0309] [製造法 20]
[0310] [化 74]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
(6c)
[0311] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 J、 R13、 R14、 R15、 PG2は前述したものと同意義を表す] [0312] 一般式 (44)及び一般式 (35)から一般式 (49)への変換（工程 20-A)は工程 10-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0313] 一般式 (50)及び一般式 (34)から一般式 (51)への変換（工程 20- B)は工程 10-Cと 同様の方法により行うことができる。
[0314] 一般式 (51)及び一般式 (26)から一般式 (49)への変換（工程 20-C)は工程 10-Dと 同様の方法により行うことができる。
[0315] 一般式 (49)から一般式 (6c)への変換 (工程 20-D)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0316] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6d)で表され る化合物は製造法 21に示す合成法により合成できる。
[0317] [製造法 21]
[0318] [化 75]
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
(6d)
[0319] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 R4、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0320] 一般式 (43b)及び一般式 (38)から一般式 (52)への変換 (工程 21-A)は工程 11-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0321] 一般式 (52)から一般式 (6d)への変換 (工程 21-B)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0322] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6e)で表され る化合物は製造法 22に示す合成法により合成できる。
[0323] [製造法 22]
[0324] [化 76]
Figure imgf000056_0003
(6e)
[0325] [式中、環 Ar、 Ab、 T、 U、 W、 Z、 R4、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0326] 一般式 (43c)及び一般式 (39)から一般式 (53)への変換 (工程 22-A)は工程 12-Aと 同様の方法により行うことができる。 [0327] 一般式 (43c)及び一般式 (28b)から一般式 (53)への変換（工程 22-B)は工程 12-B と同様の方法により行うことができる。
[0328] 一般式 (53)から一般式 (6e)への変換 (工程 22-C)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0329] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6f)で表される 化合物は製造法 23に示す合成法により合成できる。
[0330] [製造法 23]
[0331] [化 77]
Figure imgf000057_0001
(60
[0332] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 R4、 PG2は前述したものと同意義を表す]
[0333] 一般式 (43b)及び一般式 (28c)から一般式 (54)への変換（工程 23-A)は工程 13-A と同様の方法により行うことができる。
[0334] 一般式 (54)力 一般式 (6f)への変換 (工程 23-B)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0335] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6g)、（6h)で 表される化合物は製造法 24に示す合成法により合成できる。
[0336] [製造法 24]
[0337] [化 78]
Figure imgf000058_0001
(6g) (6h)
[0338] [式中、環 Ar、 W、 X、 Z、
Figure imgf000058_0002
p、 q、 kは前述したものと同意義を表す]
[0339] 一般式 (44a)及び一般式 (40)から一般式 (55)への変換（工程 24-A)は工程 14-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0340] 一般式 (46a)及び一般式 (41)から一般式 (55)への変換（工程 24-B)は工程 14-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0341] 一般式 (55)から一般式 (6g)への変換 (工程 24-C)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0342] 一般式 (55)力 一般式 (56)への変換 (工程 24-D)は工程 14-Cと同様の方法により 行うことができる。
[0343] 一般式 (56)力 一般式 (6h)への変換 (工程 24-E)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0344] 一般式 (6g)から一般式 (6h)への変換 (工程 24-F)は工程 14-Cと同様の方法により 行うことができる。
[0345] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6i)で表される 化合物は製造法 25に示す合成法により合成できる。 [0346] [製造法 25]
[0347] [化 79]
q
Figure imgf000059_0001
(44a) (57)
Figure imgf000059_0002
(6i)
[0348] [式中、環 Ar、 W、 X、 Z、 Ra、 i PG p、 qは前述したものと同意義を表す]
[0349] 一般式 (44a)及び一般式 (42)から一般式 (57)への変換 (工程 25-A)は工程 15-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0350] 一般式 (57)から一般式 (6i)への変換 (工程 25-B)は工程 16-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0351] 製造法 6〜15において、一般式 (60)、（61)で表される化合物は製造法 26に示す合 成法により合成できる。
[0352] [製造法 26]
[0353] [化 80]
Figure imgf000059_0003
(58) (59)
Figure imgf000059_0004
(60) (61) [0354] [式中、 PG3は保護基又は水素原子を表し、 Aeは酸素原子、硫黄原子、 -NR4—、 -OOC -、 -OCH Eは前述したものと同意義を表す
Figure imgf000060_0001
]
[0355] ここで、 PG3で表される保護基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチルなどのァ シル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基などの低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォ キシカルボ-ル基などの置換基を有してもよ!、ァラアルキルォキシカルボ-ル基、ベ ンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基などの置換基を有してもよい ァラルキル基、トリメチルシリル基、 tert-ブチルジメチルシリルなどのシリル基、フタ口 ィル基などが挙げられる。
[0356] 一般式 (58)及び一般式 (7)から一般式 (59)への変換 (工程 26-A)は工程 1-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0357] 一般式 (59)にお 、て PG3が保護基を表す化合物から一般式 (60)への変換 (工程 2 6-B)は公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999) )』などに従 、脱保護す ることで行うことができる。
[0358] 例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド、トリメチル シリルョージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
[0359] 一般式（60)のうち、 Aeカ 0CH -である化合物から一般式（61)への変換（工程 26-
2
C)は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルあ るいはこれらの混液等中、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミンなど の塩基、ジメチルスルホキシド、必要に応じてトリフルォロ酢酸などの酸存在下、塩ィ匕 ォキサリル、ジシクロへキシルカルポジイミド、三酸化硫黄、無水酢酸などの求電子剤 を用いて、 -78〜50°Cで 15分〜 6時間反応させることで行うことができる。
[0360] また、適当な溶媒、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル等中、 Dess-M artinペルョージナン（1,1, 1-トリス（ァセトキシ） - 1 , 1-ジヒドロ- 1 ,2-ベンズョードォキソ ル- 3-(1Η)-オン）を用いるか、或いは 4-メチルモルホリン
N-ォキシド存在下にテ
トラプロピルアンモニゥムパールテネートを用いて、 0〜50°Cで 10分〜 36時間反応さ せること〖こよっても合成できる。
[0361] また、適当な溶媒、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次 亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭酸水素ナ トリウム水溶液などの緩衝液存在下で 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
N-ォキシドを用いて、 0〜50°Cで 0.5〜6時間反応を行うことによつても合成できる。一 般式 (60)において、 Aeが酸素原子を表すィ匕合物は、公知の方法、例えば『実験化学 講座 (丸善刊）』などに従 ヽ、 Gabriel反応なを用いて 力 SNHを表すィ匕合物に変換で きる。
[0362] 製造法 26において、一般式 (59)で表される化合物の内、一般式 (59a)、（59b)で表 される化合物は製造法 27に示す合成法によっても合成できる。
[0363] [製造法 2ァ]
[0364] [化 81]
Figure imgf000062_0001
[0365] [式中、 Ae、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000062_0002
波線は前述したものと同意 義を表す]
[0366] 一般式 (58)及び一般式 (8)から一般式 (62)への変換 (工程 27-A)は工程 2-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0367] 一般式 (62)及び一般式（10)から一般式 (63)への変換 (工程 27-B)は工程 2-Bと同 様の方法により行うことができる。
[0368] 一般式 (63)力 一般式 (59a)への変換 (工程 27-C)は工程 2-Cと同様の方法により 行うことができる。
[0369] 一般式 (59a)及び一般式（12)から一般式 (59b)への変換 (工程 27-D)は工程 2-Dと 同様の方法により行うことができる。 [0370] 一般式 (58)及び一般式（13)から一般式 (64)への変換 (工程 27-E)は工程 2-Eと同 様の方法により行うことができる。
[0371] 一般式 (64)力 一般式 (65)への変換 (工程 27-F)は工程 2-Fと同様の方法により 行うことができる。
[0372] 一般式 (65)力 一般式 (66)への変換 (工程 27-G)は工程 2-Gと同様の方法により 行うことができる。
[0373] 一般式 (66)力 一般式 (59a)への変換 (工程 27-H)は、無溶媒、あるいは適当な溶 媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど の塩基を用いて、 0〜200°Cで 1〜48時間加水分解した後、メタノール、エタノールな どのアルコール中、硫酸、塩酸などの酸を用いて、室温〜 100°Cで 0.5〜12時間エス テル化するか、適当な溶媒、例えば Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトァ ミド、アセトンなどの溶媒等中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化 ェチルなどの低級アルキルハライドを用いて 0〜100°Cで 0.5〜12時間エステル化する ことで行うことができる。
[0374] 一般式 (65)から一般式 (62)への変換 (工程 27-J)は工程 2-Jと同様の方法により行 うことができる。
[0375] 一般式 (62)から一般式 (65)への変換 (工程 27-1)は工程 2-1と同様の方法により行 うことができる。
[0376] 製造法 26において、一般式 (59)で表される化合物の内、一般式 (59c)、（59d)で表 される化合物は製造法 28に示す合成法によっても合成できる。
[0377] [製造法 28]
[0378] [化 82]
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
(59d)
[0379] [式中、 Ae、 U、 W、 X、 X1、 Z、 R1,
Figure imgf000064_0003
波線は前述したものと同意義を表 す]
[0380] 一般式 (62a)から一般式 (67)への変換 (工程 28- A)は工程 3- Aと同様の方法により 行うことができる。
[0381] 一般式 (67)力 一般式 (59c)への変換 (工程 28-B)は工程 3-Bと同様の方法により 行うことができる。
[0382] 一般式 (59c)から一般式 (59d)への変換 (工程 28-C)は工程 3-Cと同様の方法によ り行うことができる。
[0383] 製造法 26において、一般式 (59)で表される化合物の内、一般式 (59e)で表される 化合物は製造法 29に示す合成法によっても合成できる。
[0384] [製造法 29]
[0385] [化 83]
Figure imgf000065_0001
(59e)
[0386] [式中、 Ae、
Figure imgf000065_0002
R3a、 R1Q、 R"、 R12、 波線は前述したものと同 意義を表す]
[0387] 一般式 (65a)から一般式 (68)への変換 (工程 29-A)は工程 4-Aと同様の方法により 行うことができる。
[0388] 一般式 (68)及び一般式 (20)から一般式 (59e)への変換 (工程 29-B)は工程 4-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0389] 製造法 26において、一般式 (59)で表される化合物の内、一般式 (59f)で表される化 合物は製造法 30に示す合成法によっても合成できる。
[0390] [製造法 30]
[0391] [化 84]
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000065_0004
[0392] [式中、 Ac、 E、
Figure imgf000066_0001
PG3は前述したものと同意義を 表す]
[0393] 一般式 (58)及び一般式 (21)から一般式 (69)への変換 (工程 30-A)は工程 5-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0394] 一般式 (69)力 一般式 (70)への変換 (工程 30-B)は工程 5-Bと同様の方法により 行うことができる。
[0395] 一般式（70)及び一般式 (24a)から一般式 (59f)への変換（工程 30- C)は工程 5_Cと 同様の方法により行うことができる。
[0396] 一般式（1)で表される化合物のうち、一般式（It)で表される化合物は製造法 31に 示す合成法によっても合成できる。
[0397] [製造法 31]
[0398] [化 85]
Figure imgf000066_0002
[0399] [式中、 Adは酸素原子、 - NR4-を表し、環 Ar、 Q、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000066_0003
R3a、 R4は 前述したものと同意義を表す]
[0400] 一般式 (31)及び一般式 (28d)力も一般式 (It)への変換 (工程 31- A)は、まず、一般式 (31)を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンある いはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルァミン、 N-メチルモルホリン、 4- (ジメチル ァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフエ-ルホスホン酸アジドなどのホスホン酸アジ ドを用いて、室温〜 150°Cで 3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナ一ト 基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサ ンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミン、 N-メチルモルホ リン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式 (28d)と、 0〜150°Cで 0.5〜 12時間反応させることにより行うことができる。
[0401] また、一般式 (31)を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラ ヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエ チルァミンなどの塩基存在下、塩ィヒチォ -ル、臭化チォ -ル、無水酢酸、クロ口炭酸 ェチルなどを用い、 -15〜50°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物 、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば水、アセトン 、 1,4-ジォキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンあるいはこれ らの混液等中、必要に応じて 18-クラウン- 6などの反応助剤存在下、アジィ匕ナトリウム などアジ化塩、あるいはトリメチルシリルアジドなどのシリルアジドを用いて、 0〜50°C で 0.5〜6時間反応後、適当な溶媒、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォ キサンあるいはこれら混液等中、室温〜 150°Cで 3〜12時間反応させてイソシアナ一ト 基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサ ンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミン、 N-メチルモルホ リン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式 (28d)と、 0〜150°Cで 0.5〜 12時間反応させることにより行うことができる。一般式（1)で表される化合物のうち、一 般式 (lv)で表される化合物は製造法 32に示す合成法によっても合成できる。
[0402] [製造法 32]
[0403] [化 86]
Figure imgf000067_0001
[0404] [式中、 p、 q、 k、環 Ar、 Q、 W、 X、 Z、
Figure imgf000067_0002
R2は前述したものと同意義を表す]
[0405] 一般式 (lu)から一般式 (lv)への変換 (工程 32-A)は工程 14-Cと同様の方法により行 うことができる。
[0406] 製造法 1、 2、 5において、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6j)で表される 化合物は製造法 33に示す合成法により合成できる。
[0407] [製造法 33]
[0408] [化 87]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
[0409] 式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、
Figure imgf000068_0003
PG2は前述したものと同意義を表す]
[0410] 一般式 (27)及び一般式 (28d)力も一般式 (71)への変換 (工程 33- A)は工程 31- Aと同 様の方法により行うことができる。一般式 (71)から一般式 (6j)への変換 (工程 33-B) は工程 16-Dと同様の方法により行うことができる。
[0411] 製造法 1〜33において、一般式（26)、（28)、 (29)、 (32)、（33)、及び（38)〜（42)で 表される環 Arを有する化合物は、公知の方法、例えば『Heterocyclic
nemistry (Chapman and Hall τ¾ (1995) )』、『¾ynthetic Communication, 20(16), 2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic Chemistry, 61(19), 6496—6497(1996)』、 ^Journal of American Chemical Society, 71, 2328(1949)』、 ^Synthesis Communication, 19(16), 2921- 2924(1989)』などに従い合成 することができる。
[0412] 製造法 1〜33に示した化合物の置換基 X、 R4は公知の方法、例えば『実験化学講座
(丸善刊)』などに従い変換できる。
[0413] 例えば、置換 Xがニトロ基を表すィ匕合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還 元法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換 Xがアミノ基を表す 化合物へ変換でき、置換 R4が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲ ン化アルキルを用いるアルキル化反応、ァセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素 化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的ァミノ化反応により置換基 R4がアル キル基を表す化合物に変換できる。
[0414] 一般式 (1)で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料ィ匕合物を用いて、 前述の製造法 1〜33により合成することができる。
[0415] また一般式（1)で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別 再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なォキサゾリジノン誘導 体と反応させて得られるジァステレオメリックなエステル誘導体ゃォキサゾリジノン誘 導体を分別再結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離した後加水分解すること によっても合成することができる。
[0416] 更に一般式（1)で表されるラセミ体を、光学分割用充填剤を使用するクロマトグラフ ィ—の手法により分離し製造することもできる。
実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定 されるものではない。
[0417] <実施例 1 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0418] 工程 la) N-[ (1-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] -2- (4-クロ口フエ ニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0419] [化 88]
Figure imgf000069_0001
[0420] 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（507 mg, 2.00 mmol)、 1- ( tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 3-ィルメチルァミン（429
mg, 2.00 mmol) , ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（368 mg, 2.40 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下、 3-(3-ジメチルァミノプロピル) -1- ェチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol)を加えた。室温で 4 時間攪拌した後、反応液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル
= 10： 1→2： 1)で精製し、無色アモルファスの表題ィ匕合物を 851 mg(95%)得た。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.42-1.51 (11H, m), 1.60-1.72
3
(1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05—3.86 (6H, m), 6.59 (1H, brs),
7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0421] 工程 lb) N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5
-カルボキサミド
[0422] [化 89]
Figure imgf000070_0001
[0423] N- [ (1-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4 -メチルチアゾール -5-カルボキサミド（2.78
g, 6.18 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、氷冷攪拌下、 5.7 mol/L塩化水素-メタ ノール溶液 (50 mL)を加えた。氷冷で 10分間攪拌後、室温で 3時間攪拌した。反応 液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、 mol/L
水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。塩ィ匕ナトリウムを飽和させた後、酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末 の表題化合物を 2.09
g (97%)得た。
[0424] JH NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 1.00-1.10 (1H, m), 1.26-1.37
6
(1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.40 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.4, 11.6
Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).
[0425] 工程 lc) N- [l-(2-ホルミルフエ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] - 2-(4-クロ口フエ-ル) - 4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド [0426] [化 90]
Figure imgf000071_0001
[0427] N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド（175 mg, 0.500 mmol)、 2-フルォロベンズアルデヒド（0.109
mL, 1.00 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液（5 mL)に、炭酸カリウム（138 mg, 1. 00 mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム（18.5
mg, 0.0500 mmol)を加えた後、 140°C加熱下、 4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え pH > 8とした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄 後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 4 : 1→1： 1)で精製し、黄色粉末の表題ィ匕合物を 139 mg(61%)得た。
[0428] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.21—1.33 (1H, m), 1.76—1.95
3
(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.68-2.73 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.89 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.22-3.25 (1H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 6.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz),
10.26(1H, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).
[0429] 工程 Id) (E )- N- [l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺ リジン- 3-ィルメチル] -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド及 び (Z
)- N-[l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィ ルメチル] -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0430] [化 91]
Figure imgf000072_0001
[0431] N- [l-(2-ホルミルフエ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] - 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチ ルチアゾール -5-カルボキサミド（139 mg,
0.306 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3 mL)に、メチルメチルスルフィエルメチルスル フイド（0.0456 mL, 0.367 mmol)及び 40%ベンジルトリメチルアンモ-ゥムヒドロキシド メタノール溶液 (0.167 mL, 0.367 mmol)を加えた後、加熱還流下、 3時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロマトレックス NH-DM2035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製） ,
へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物 (Z )-体を 56.0 mg(33%)、淡黄色粉末の表題化合物 (E )-体を 59.3
mg(35%)得た。
[0432] (Z )- N-[l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3- ィルメチル] -2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.14—1.22 (1Η, m), 1.80—1.90
3
(3H, m), 2.00(3H, s), 2.30-2.36 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.06-3.09 (1H, m), 3.24—3.26 (2H, m), 3.57—3.65 (1H, m), 7.00-7.08 (3H, m), 7.33(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.95(lH, s), 8.09(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
[0433] (E)- N- [l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3- ィルメチル] -2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38-1.48 (1H, m), 1.77-1.84
3
(3H, m), 2.19-2.26 (1H, m),2.28(3H, s), 2.70 -2.74(7H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.39 (1H, dt, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.55—3.63 (1H, m), 6.88 (1H, brs), 7.09-7.13 (2H, m), 7.37(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, s), 8.13(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). [0434] 工程 le) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ メチル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0435] [化 92]
Figure imgf000073_0001
[0436] (Z )- N- [1-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィルメチル] -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド（56.0 mg, 0.100 mmol)の 10%塩酸メタノール溶液 (2 mL)を、室温で 6時間攪拌した。溶媒を 留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH
> 8とした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 36.7 mg(74%) 得た。
[0437] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24-1.35 (1H, m), 1.65-1.72
3
(1H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.69-2.75 (4H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.31—3.38 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.65 (3H,s), 3.68 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.74 (1H, d, J =
15.3 Hz), 6.20(1H, brs), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.30(2H, m), 7.40 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
[0438] <実施例 2 >
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0439] 工程 2a) N-[l- (3-ホルミルフエ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] -2- (4-クロ口フエ-ル) -
4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0440] [化 93]
Figure imgf000074_0001
[0441] N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド (390 mg, 1.16 mmol)の無水ジクロロメタン溶液 (15
mL)に、トリェチルァミン (0.32 mL, 2.30 mmol), 3-ホルミルフエ-ルボロン酸 (348 mg, 2.32 mmol),酢酸銅 (210 mg,
1.16 mmol),モレキュラーシーブス粉末 (45 mg)を加え室温で 6時間撹拌した。反応液 をセライトろ過後、ろ液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、黄色 粉末の表題化合物を 202
mg(38%)得た。
[0442] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.24-1.35 (1Η, m), 1.68-1.79
3
(1H, m), 1.83-1.95 (2H,m), 2.00—2.09 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=12.2, 9.8 Hz), 2.75 (3H, s), 2.85-2.91 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.59—3.68 (2H, m), 5.96 (1H, br), 7.20 (1H, dd, J=8.
6, 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.96 (1H, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).
[0443] 工程 2b)N- [l-[3-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン
-3-ィルメチル] -2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0444] [化 94]
Figure imgf000074_0002
[0445] N- [1-(3-ホルミルフエ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] - 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチ ルチアゾール -5-カルボキサミド (145 mg,
0.319 mmol)を用いて実施例 1の工程 Idと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を 106 mg(59%)得た。
[0446] 工程 2c) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ メチル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0447] [化 95]
Figure imgf000075_0001
[0448] N-[l-[3-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィ ルメチル] -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド (104 mg, 0.186 mmol)を用いて実施例 1の工程 leと同様に処理し、淡黄色粉末を 73.3 mg( 79%)得た。
[0449] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.24-1.28 (1Η, m), 1.65-1.75
3
(1H, m), 1.80-1.93 (2H,m), 2.01—2.10 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=12.2, 9.8 Hz), 2.68 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 3.42—3.54 (3H, m), 3.55—3.61 (3H, m), 3.67 (3H, s), 5.96-6.01 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.82—6.88 (2H, m), 7.20
(1H, t, J=7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz).
EI+(m/z): 497(M+).
[0450] <実施例 3 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0451] 工程 3a) N- [(1- tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル]- 2- (4-クロ口フエ-ル) - 4-メチルチアゾール -5-ィルカルボキサミド
[0452] [化 96]
Figure imgf000075_0002
[0453] 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（1.52 g, 5.99 mmol)、 1- (t ert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 3-ィルァミン（1.20
g, 5.99 mmol)を用いて実施例 1の工程 laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 2.30 g(88%)得た。
[0454] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9H, s), 1.56-1.74 (2H,
3
m), 1.78-2.03 (2H, m),2.73 (3H, s), 3.12—3.24 (1H, m), 3.34—3.50 (1H, m),
3.68-3.71 (2H, m), 4.13—4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0455] 工程 3b) N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル カノレボキサミド
[0456] [化 97]
Figure imgf000076_0001
[0457] N-[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチル チアゾール -5-ィルカルボキサミド（2.30 g,
5.28 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題ィ匕合物を 1. 75 g(99%)得た。
[0458] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.33—1.49 (2H, m), 1.57—1.61
6
(1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.72-2.77 (1H, m),
2.93 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0459] 工程 3c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0460] [化 98]
Figure imgf000077_0001
[0461] N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルカルボキ サミド（67.2 mg, 0.200 mmol)、 2-フルォロベンズアルデヒド（0.211
mL, 2.00 mmol)を用いて実施例 1の工程 lcと同様に処理し、無色粉末の表題化合 物を 14.9 mg(17%)得た。
[0462] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.68—1.81 (2H, m), 2.01—2.11
3
(2H, m), 2.76 (3H, s),2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4, 12.2 Hz),
3.24-3.30 (2H, m), 4.36—4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
[0463] 工程 3d) N- [l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピベリジ ン -3-ィル] -2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0464] [化 99]
Figure imgf000077_0002
[0465] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（44.3 mg,
0.101 mmol)を用いて実施例 1の工程 Idと同様に処理し、褐色アモルファスの表題 化合物を 46.7 mg(85%)得た。
[0466] 工程 3e) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0467] [化 100]
Figure imgf000078_0001
[0468] N-[l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィ ル]- 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド (44.9
mg, 0.0822 mmol)を用いて実施例 1の工程 leと同様に処理し、淡黄色油状物の表題 化合物を 31.0 mg(28%)得た。
[0469] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.72-1.80 (2Η, m), 1.80-1.97
3
(2Η, m), 2.03-2.10 (lH,m), 2.75-2.80 (4H, m), 2.85—2.93 (IH, m), 3.10 (IH, d, J=l 2.2
Hz), 3.59 (3H, s), 3.69 (IH, d, J=15.3 Hz), 3.74 (IH, d, J=15.3 Hz), 4.43 (IH, br), 7.14 (IH, t,J=7.3 Hz), 7.19 (IH, t, J=6.8 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.42
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
[0470] <実施例 4>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0471] 工程 4a) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0472] [化 101]
Figure imgf000078_0002
[0473] N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルカルボキ サミド (712 mg, 2.12 mmol), 3-ホルミルフエ-ルボロン酸 (640
mg, 4.27 mmol)を用いて実施例 2の工程 2aと同様に処理し、黄白色結晶を 81.3 mg(8 .7%)得た。 [0474] H-NMR(CDC1— d, 400 MHz) δ 1.78-1.94 (4H, m), 2.72 (3H,
3
s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=12.2, 6.1 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J=12.2, 3.1 Hz), 4.36-4.44 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.37-7.48 (5H,m), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.97 (1H, s).
FAB+(m/z): 440(M+H).
[0475] 工程 4b) N- [l-[3-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピベリジ ン -3-ィル] -2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0476] [化 102]
Figure imgf000079_0001
[0477] 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド (79.1 mg,
0.18 mmol)を用いて実施例 1の工程 Idと同様に処理し、褐色油状物の表題化合物を 40.1 mg(41%)得た。
[0478] 工程 4c) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0479] [化 103]
Figure imgf000079_0002
[0480] N-[l-[3-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィ ル]- 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド (38.0
mg, 0.0696mmol)を用いて実施例 1の工程 Idと同様に処理し、黄白色結晶の表題化 合物を 18.1 mg(54%)得た。
[0481] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.77-1.94 (4Η, m), 2.72 (3Η,
3
s), 2.94-3.02 (1H, m), 3.27 (2H, td, J=12.2, 3.0 Hz), 3.32—3.42 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.40 (1H, br), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d, ^ェ O loraui C96
Figure imgf000080_0001
[30ΐ^ ] [88W)] 邈べ^ c ( / -ェ / ^^ / ベ:^- ε)- ΐ (qe ¾ェ [z8 o]
Figure imgf000080_0002
•(ZH S"Z=f 'P ΉΖ) ZYL '(ZH S"Z=f '； 'ΗΖ) LZ'L '(^H
Z'L=[ ^ 'HI) 0S"Z '(ZH 9"8=f ' 'Ηΐ) VL'Q^ 'ΗΖ) 09·9- SS'9 '(ΖΗ 8·ΐ 'S"Z=f 'PP 'Ηΐ) V9 '(s Ή2) S0"S '(ZH S"Z=f 'Η2) Vf '(ΖΗ Ζ·ε '8'ΖΙ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐΖ·ε '(ΖΗ 8 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 8 ·ε '(ΖΗ 8·6 '8 ΐ=ί"'ΡΡ 'Ηΐ) 00·ε '(ω 'Ηΐ) 8 — SZ
'(ω 'Ηΐ) 6S '(ω 'Ηΐ) 90"2-Z6"T '(ω 'Ηΐ) 8·ΐ- εΓΐ '(ω 'Η2) Sri- S9'I
'(ΖΗ
Figure imgf000080_0003
[9SW]
¾ェ(^[^¾？第ェ、 ¾f¾aouiui Γθΐ 'S
- [S8W)]
Figure imgf000080_0004
[Wl^ 0] ^エ邈べ ^c ( / ェ / ^^ べ:^- ε)- ΐ (BS ¾ェ [S8 0]
^ ェ L -卜べ
L/ -^ し - S - /— 、 ^ ^ - ( ェ cm - w 」」- ε」- ε
•(H+ 8 :(z/ui)+eVH
•(ZH 9"8=f 'P ΉΖ)
LS'L '(ZH 9"8=f 'P ΉΖ) WL '(ω 'Ηΐ) ΖΊ-\ΖΊ '(ω 'ΗΖ) 68·9— 88·9 '(ΖΗ 6"Ζ=Γ l7S9S0C/900Zdf/X3d 8Ζ 80ΪΪ0Ϊ/900Ζ OAV mL)を加え室温で 4時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、 lmol/L塩酸 水溶液で酸性とした。酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮することで、褐色油状物の表題化合物を 302 mg (定量的)得た。
[0490] 'H-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.52-1.80 (3Η, m), 1.83-1.97
6
(1H, m), 2.53-2.70 (lH,m), 2.81—3.18 (2H, m), 3.60—3.70 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.48-6.75 (3H, m), 7.15(1H, t, J=7.9 Hz), 7.31—7.35 (1H, m), 7.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 12.37 (1H, br).
EI+(m/z): 311(M+)
[0491] 工程 5c) 1- (3-ベンジルォキシフエ-ル)- 3- tert-ブトキシカルボ-ルアミノビペリジン [0492] [化 106]
Figure imgf000081_0001
[0493] 1- (3-ベンジルォキシフエ-ル) -ペコチン酸 (299 mg, 0.960 mmol)の tert-ブタノー ル溶液 (5 mL)に、トリェチルァミン (0.14
mL, 1.00 mmol)、ジフエ-ルホスホリルアジド (0.21 mL, 0.997 mmol)をカ卩え、 9時間カロ 熱還流した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルを加え、 5%
クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (へキサン:酢酸ェチル =10 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 120 mg(33%)得た。
[0494] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.40-1.52 (10Η, m), 1.65-1.73
3
(1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.97-3.17 (3H, m), 3.31 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.85 (1H, br), 4.87-4.94 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz),
6.55-6.58 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, m), 7.38 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=6.7 Hz).
FAB+(m/z): 383(M+H) [0495] 工程 5d) 3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 1-(3-ヒドロキシフエ-ル)ピぺリジン
[0496] [化 107]
Figure imgf000082_0001
[0497] 1- (3-ベンジルォキシフエ-ル)- 3- tert-ブトキシカルボ-ルアミノビペリジン (107 mg,
0.281 mmol)のエタノールーテトラヒドロフラン混合溶液 (1： 1 ,
6 mL)に、 10%パラジウム炭素 (49.2 mg)を加え、 50°C、 0.39 MPa水素加圧下で 3時間 水素化した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、無色ァモルファ スの表題化合物を 65.0
mg(79%)得た。
[0498] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.46 (9Η, s), 1.52-1.58 (1Η, m),
3
1.64-1.73 (1H, m), 1.75—1.83 (2H, m), 2.92—3.01 (1H, m), 3.06—3.20 (1H, m), 3.40 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79—3.88 (1H, m), 4.82—4.91 (1H, m), 6.32 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 6.43 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.9 Hz).
FAB+(m/z): 292(M+)
[0499] 工程 5e) 3-(3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチ ル
[0500] [化 108]
Figure imgf000082_0002
3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 1- (3-ヒドロキシフエ-ル)ピぺリジン (60.0 mg, 0.20 5 mmol)の無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (2
mL)に、炭酸カリウム (50.0 mg, 0.362mmol)、ブロモ酢酸メチル (0.023 mL, 0.243 mmol )を加え室温で 4時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロマトレックス NH-DM2035 (商品名、富士シリ シァ化学株式会社製)，
へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 68.6 mg(92%)得 た。
[0502] 'H-NMRCCDCl— d, 400 MHz) δ 1.46 (9Η, s), 1.52—1.58 (1Η,
3
m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.73—1.84 (2H, m), 2.95—3.04 (1H, m), 3.06—3.22 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.78—3.88 (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, br), 6.34 (1H, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 6.53 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, t,
J=7.9 Hz).
[0503] 工程 51) 3-(3-アミノビペリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル
[0504] [化 109]
Figure imgf000083_0001
[0505] 3-(3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル (65.9 mg, 0.181 mmol)の無水ジクロロメタン溶液 (0.4
mL)に、 0°C、攪拌下、トリフルォロ酢酸 (0.30 mL, 3.95 mmol)をカ卩え、そのまま 2時間 撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣
に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮することで 褐色油状物の表題ィ匕合物を 42.2
mg(88%)得た。
[0506] ^-NMRCCDCl— d, 400 MHz) δ 1.65—1.72 (1Η, m), 1.75—1.86
3
(1H, m), 1.90-1.98 (lH,m), 2.59 (1H, dd, J=12.2, 8.6 Hz), 2.73-2.84 (1H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.62(2H, s), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.53 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.9 Hz). [0507] 工程 5g) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエノキシ酢酸メチル
[0508] [化 110]
Figure imgf000084_0001
[0509] 3- (3-アミノビペリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル (42.1 mg, 0.159 mmol)の無水 N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL)に、 0°C、攪拌下、 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチル チアゾール -5-カルボン酸 (46.8
mg, 0.184 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (28.5 mg, 0.186 mmol), N-メチルモ ルホリン (0.040 mL,
0.364 mmol), 3- (3-ジメチルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (35.0 mg, 0.183 mmol)を加え 20分攪拌後、室温で 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え 、 5%
クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製し、淡黄色結晶の表題化合物を 34.2
mg(43%)得た。
[0510] 'H-NMRCCDCl -d, 400 MHz) δ 1.72-1.92 (4Η, m), 2.71 (3Η,
3
s), 2.95-3.04 (1H, m), 3.26—3.40 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.35-4.42 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.33 (1H, d,J=8.6 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 6.58 (1H, t,
J=2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.18 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H)
[0511] <実施例 6>
2-「3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピペリ ジン- 1-ィル 1フエノキシ 1-2-メチルプロピオン酸ェチル
[0512] 工程 6a)2- [3- (3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル)フエノキシ ]-2-メ チルプロピオン酸ェチル
[0513] [化 111]
Figure imgf000085_0001
[0514] 3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 1- (3-ヒドロキシフエ-ル)ピぺリジン (82.4 mg, 0.28 2 mmol), 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルを用いて実施例 5の工程
5eと同様に処理し、無色油状物の表題ィ匕合物を 51.2 mg(45%)得た。
[0515] ^-NMRCCDCl— d, 400 MHz) δ 1.28(3Η, t, J=6.7 Hz),
3
1.46(9H, s), 1.57-1.73(8H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97—3.18 (3H, m), 3.31 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=6.7 Hz), 4.90—4.96 (1H, m), 6.31 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 6.47-6.52 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.9 Hz).
FAB+(m/z): 407(M+H)
[0516] 工程 6b) 2- [3- (3-アミノ-ピペリジン- 1-ィル) -フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸ェチ ル
[0517] [化 112]
Figure imgf000085_0002
[0518] 2- [3- (3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル) -フエノキシ ]-2-メチルプ ロピオン酸ェチル (47.7 mg, 0.117
mmol)を用いて実施例 5の工程 5fと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を 33.0 mg(92%)得た。
[0519] 1H-NMR(CDC1— d, 400 MHz) δ 1.28 (3Η, t, J=6.1 Hz), 1.62
3
(6H, s), 1.65-1.74 (1H, m), 1.79—1.87 (1H, m), 1.92—1.99 (1H, m), 2.53—2.63 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.94—3.05 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.80 (1H, s), 4.25 (2H, q, J=6.1 Hz), 6.26—6.28 (1H, m), 6.47—6.53 (IH, m), 6.61 (IH, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 7.07-7.18 (IH, m).
FAB+(m/z): 307(M+H)
[0520] 工程 6c) 2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァ ミノ]ピぺリジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸ェチル
[0521] [化 113]
Figure imgf000086_0001
[0522] 2-[3-(3-アミノ-ピペリジン- 1-ィル) -フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸ェチル (30.8 mg, 0.101 mmol)を用いて実施例 5の工程
5gと同様に処理し、無色結晶の表題ィ匕合物を 35.8 mg(65%)得た。
[0523] ^-NMRCCDCl -d, 400 MHz) δ 1.24 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60
3
(6H, s), 1.72-1.92 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.90-2.98 (IH, m), 3.20-3.37 (3H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.35-4.41 (IH, m), 6.28—6.39 (2H, m), 6.49—6.54 (IH, m), 6.59-6.64 (IH, m), 7.11 (IH, t, J=7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 542(M+H)
[0524] <実施例 7>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1フエノキシ酢酸メチル
[0525] 工程 7a)2-(3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチ ル
[0526] [化 114]
Figure imgf000086_0002
[0527] 3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン (373 mg, 1.86 mmol)と 2-ョードフエノキ シ酢酸メチノレ (542 mg, 1.86 mmol)のジメチルスルホキシド溶液 (4 mL)に、炭酸カリウム (660 mg, 7.48 mmol)、ヨウ 化銅 (37.3 mg, 0.196 mmol), L-プロリン (45.8
mg, 0.398 mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 10時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、黄色油状物の表題ィ匕合物を 26.2
mg(3.9%)得た。
[0528] 'H-NMRCCDCl - d, 400 MHz) δ 1.49 (9Η, s), 1.61-1.72 (2Η,
3
m), 1.72-1.79 (IH, m), 1.85-1.94 (IH, m), 2.92-3.16 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82-3.87 (IH, m), 4.69 (2H, s), 5.52 (IH, br), 6.74-6.80 (IH, m), 6.91—6.97 (3H, m).
[0529] 工程 7b) 2- (3-アミノ-ピペリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル
[0530] [化 115]
Figure imgf000087_0001
[0531] 2-(3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル (23.8 mg, 0.0653 mmol)を用いて用いて実施例 5の工程
5fと同様に処理し、黄色油状物の表題ィ匕合物を 18.5 mg (定量的)得た。
[0532] 'H-NMRCCDCl— d, 400 MHz) δ 1.74-1.87 (2Η, m), 1.92—2.01
3
(IH, m), 2.96-3.25 (4H, m), 3.43-3.47 (IH, m), 3.82 (3H, s) 3.96-4.08 (IH, m), 4.64 (IH, d, J=15.3 Hz), 4.69 (IH, d, J=15.3 Hz), 6.74—6.80 (IH, m), 6.95—7.04 (3H, m).
[0533] 工程 7c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエノキシ酢酸メチル
[0534] [化 116] O^COOMe
[0535] 2- (3-アミノ-ピペリジン- 1-ィル)フエノキシ酢酸メチル (18.5 mg, 0.0700 mmol)を用い て実施例 5の工程 5gと同様に処理し、無色結晶を 14.0
mg(40%)得た。
[0536] 'H-NMRCCDCl— d, 400 MHz) δ 1.62—1.67 (IH, m), 1.73—1.83
3
(IH, m), 1.93-2.04 (IH, m), 2.12-2.19 (IH, m), 2.79 (3H, s), 2.83-2.97 (2H, m), 3.28-3.34 (IH, m), 3.56 (IH, d, J=14.1 Hz), 3.67 (3H, s), 4.35—4.40 (IH, m), 4.62 (IH, d, J=15.9 Hz),4.69 (IH, d, J=15.9 Hz), 6.71-6.77 (IH, m), 6.98—7.04 (3H, m), 7.32-7.38 (IH, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6 Hz).
[0537] <実施例 8 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸
[0538] [化 117]
Figure imgf000088_0001
[0539] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル（73.2 mg,
0.147 mmol)のメタノーノレ溶液 (2 mL)に、 1 mol/L水酸化カリウム水溶液 (1 mL)をカロえ た後、加熱還流下、 1時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、得られた残渣に精製水を カロえ、 2
mol/L塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を 5 5.6 mg(78%)得た。
[0540] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.06—1.16 (IH, m), 1.53—1.65
6
(IH, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.89-2.00 (IH, m), 2.37-2.43 (IH, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.82-2.85 (IH, m), 2.93-2.97 (IH, m), 3.11—3.17 (IH, m), 3.24—3.26 (IH, m), 3.55 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.60 (IH, d, J = 15.9 Hz), 7.03 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.13 (IH, dd,J = 7.9, 1.2 Hz), 7.19— 7.24(2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H， d, J = 8.6 Hz), 8.33(1H, t, J = 5.5 Hz).
HR— FAB+: 484.1472(+1.0 mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S, 3/10H Oとして
25 26 3 3 2
C H N
計算値： 61.35 5.48 8.59
実測値： 61.35 5.37 8.29.
[0541] <実施例 9〜14>
実施例 2〜7の化合物を実施例 8と同様に処理し、表 2の化合物を得た。
[0542] [表 2]
Figure imgf000089_0001
QCR'I^COOHの
Y Q R1 R2
結合位置 実施例 9 CONHCH2 - H H 3位 実施例 10 CONH - H H 2位 実施例 Π CONH - H H 3位 実施例 12 CONH O H H 2位 実施例 13 CONH o H H 3位 実施例 14 CONH 0 Me Me 3位
[0543] 《実施例 9の化合物》
淡黄色粉末
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.21—1.32 (IH, m), 1.75—1.90
6
(3H， m), 2.13-2.24 (IH, m), 2.59 (3H， s)， 2.85—3.08 (2H， m), 3.15—3.21 (3H， m) 3.55-3.58 (2H， m)， 7.26—7.38 (3H， m)， 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (2H， d, J=8.6 Hz), 8.44 (1H， t, J=5.5 Hz).
HR- FAB+: 484.1488(+2.6 mmu). [0544] 《実施例 10の化合物》
無色粉末
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.47-1.57 (IH, m), 1.62-1.72
6
(IH, m), 1.76-1.82 (lH,m), 1.85—1.95 (IH, m), 2.55-2.68 (5H, m), 2.82—2.88 (IH m), 3.02-3.07 (IH, m), 3.61 (IH, d, J=15.9 Hz), 3.66 (IH, d, J=15.9 Hz), 4.00-4.11 (IH, m), 7.06 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.14 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.19 (IH, br), 12.24 (IH, br).
HR- FAB+: 470.1289(-1.6 mmu).
[0545] 《実施例 11の化合物》
無色粉末
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.48-1.68 (2H, m), 1.76-1.84
6
(IH, m), 1.87-1.94 (IH, m), 2.59 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.45-3.58 (3H, m), 3.67 (IH, d, J=7.9 Hz), 3.95 (IH, br), 6.65 (IH, d, J=7.3 Hz), 6.82—6.85 (2H, m), 7.13 (IH, t, J=7.3Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (IH, d, J=7.9 Hz), 12.24 (IH, br).
HR- FAB+: 470.1322(+1.7 mmu).
[0546] 《実施例 12の化合物》
無色結晶
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.60—1.70 (2H, m), 1.78-1.87
6
(2H, m), 2.62 (3H, s), 2.65-2.78 (IH, m), 2.84-2.94 (IH, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.99-4.08 (IH, m), 4.68(2H, s), 6.82—6.86 (IH, m), 6.88-7.00 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (IH, d, J=6.7 Hz).
HR— FAB+: 486.129K+3.6
mmu).
[0547] 《実施例 13の化合物》
淡黄色粉末
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.50—1.68 (2H, m), 1.73—1.82 (IH, m), 1.85-1.94 (lH,m), 2.59 (3H, s), 2.69—2.83 (2H, m), 3.64—3.70 (2H, m), 3.86-3.99 (IH, m), 4.60(2H, s), 6.27 (IH, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 6.46 (IH, s), 6.55 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.08 (IH, t, J=7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (IH, d, J=7.3 Hz).
HR— FAB+: 486.1239(-1.5 mmu).
[0548] 《実施例 14の化合物》
無色結晶
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz) δ 1.45-1.65 (8H, m), 1.75-1.83
6
(IH, m), 1.88-1.95 (IH, m), 2.70 (3H, s), 2.65-2.82 (2H, m), 3.50 (IH, d, J=12.2 Hz), 3.65 (IH, d, J=12.2 Hz), 3.88—4.03 (IH, m), 6.21 (IH, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 6.40 (IH, s), 6.59 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.07 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (IH, d, J=7.3 Hz), 12.99 (IH, br).
HR- FAB+: 514.1570(-0.5 mmu).
元素分析値 (%) ： C H C1N O S, 4/5H Oとして
26 28 3 4 2
C H N
計算値： 59.09 5.64 7.95
実測値： 58.90 5.34 7.68.
[0549] <実施例 15 >
「2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィ ル 1 -フエニル 1-酢酸メチル
[0550] 工程 15a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾー ル -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン
[0551] [化 118]
Figure imgf000091_0001
[0552] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール（215 mg, 1.00 mmol)をテ トラヒドロフラン（5 mL)に溶解し、氷冷下、 60% 水素化ナトリウム油性 (44.0 mg, 1.10 mmol)をカ卩え、 20分間攪拌した。これに 5_クロ ロメチル- 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液、ヨウ化ナトリウム（15 mg, 0.100 mmol )を加えた。氷冷で 2時間攪拌後、室温で 6時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ えた後、 5%
クェン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 258mg(59%)得た。
[0553] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17—1.29 (1H, m), 1.40—1.49
3
(10H, m), 1.60- 1.67(1H, m), 1.74—1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64 (1H, m),
2.77-2.84 (1H, m), 3.32—3.39 (2H, m), 3.87—3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.62
(2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0554] 工程 15b) 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺ リジン
[0555] [化 119]
Figure imgf000092_0001
[0556] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィ
Figure imgf000092_0002
0.590 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色油状物の表題化合物 を 169 mg(85%)得た。
[0557] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.08—1.18 (1H, m), 1.40—1.51
3
(1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02 (1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0558] 工程 15c) 2- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル] ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド [0559] [化 120]
Figure imgf000093_0001
[0560] 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン（10 6 mg, 0.315 mmol)、 2—フルォロベンズアルデヒド（0.0329
mL, 0.315 mmol)を用いて実施例 1の工程 lcと同様に処理し、無色油状物質の表題 化合物を 45.2 mg (32%)得た。
[0561] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.19- 1.28(1H, m),
3
1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.68— 2.73(1H, m), 2.82—2.89 (IH, m), 3.19-3.21 (IH, m), 3.33-3.37 (IH, m), 3.41-3.48 (2H, m), 4.63 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (IH, m), 7.77-7.84 (3H, m), 10.29 (IH, s).
[0562] 工程 15d) l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル] -3-[2-(4-ク ロロフエニル) -4-メチルチアゾール]メトキシメチル]ピぺリジン
[0563] [化 121]
Figure imgf000093_0002
[0564] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（882 mg, 2.00
mmol)、メチルメチルスルフィエルメチルスルフイド（244 μ L, 2.40 mmol)を用いて実 施例 1の工程 1 dと同様に処理し、黄色アモルファスの表題ィ匕合物を 922
mg(84%)得た。
FAB+(m/z): 547(M+H).
[0565] 工程 15e) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル [0566] [化 122]
Figure imgf000094_0001
[0567] l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル] -3-[2-(4-クロ口フエ -ル) -4-メチルチアゾール]メトキシメチル]ピぺリジン（922
mg, 1.68 mmol)を用いて実施例 1の工程 leと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化 合物を 509 mg (62%)得た。
[0568] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.10—1.25 (1H, m), 1.62—1.83
3
(3H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.42-2.50 (1H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.39—3.44 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.62 (2H,
s), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 486(M+H).
[0569] <実施例 16>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィル 1フエニル 1酢酸メチル
[0570] 工程 16a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾー ル -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン
[0571] [化 123]
Figure imgf000094_0002
l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 3-ヒロドキシピペリジン（201 mg, 1.00 mmol)、 5-クロ口 メチル -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例 15の工程 15aと同様に処理し、無色油状物質の表 題ィ匕合物を 187 mg(44%)得た。
[0573] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.41—1.62 (11H, m), 1.71—1.82
3
(1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.64—4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0574] 工程 16b) 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン
[0575] [化 124]
Figure imgf000095_0001
[0576] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィ ル]メトキシ]ピぺリジン（187 mg, 0.442
mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を 1 19 mg(83%)得た。
[0577] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39—1.49 (1H, m), 1.53—1.61 (1H,
3
m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.91—2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-2.70 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz), 3.41-3.46 (1H, m),
4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0578] 工程 16c) 3- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピペリ ジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0579] [化 125]
Figure imgf000095_0002
3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン（255 mg, 0.790 mmol)、 3—ホルミルフエ-ルボロン酸（237
mg, 1.58 mmol)を用いて、実施例 2の工程 2aと同様に処理し、橙色油状物の表題化 合物を 95 mg (28%)得た。 [0581] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.62—1.74 (2H, m), 1.89—1.98
3
(IH, m), 2.03-2.13 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.89—2.99 (2H, m), 3.46—3.52 (IH, m), 3.63-3.74 (2H, m), 4.73 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.78 (IH, d, J = 12.2 Hz), 7.19 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.45 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.96 (IH, s).
EI+(m/z): 426(M+).
[0582] 工程 16d) l-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル] -3-[2-(4-ク ロロフエニル) -4-メチルチアゾール]メトキシ]ピぺリジン
[0583] [化 126]
Figure imgf000096_0001
[0584] 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1-ィ ル]ベンズアルデヒド（95.0 mg, 0.220
mmol)、メチルメチルスルフィエルメチルスルフイド（27 μ L, 0.260 mmol)を用いて実 施例 1の工程 Idと同様に処理し、橙色固体の表題ィ匕合物を 75
mg(64%)得た。
[0585] FAB+(m/z): 533(M+H).
[0586] 工程 16e) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピペリ ジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0587] [化 127]
Figure imgf000096_0002
1-[2-(2-メチルチオ- 2-メチルスルフィ -ルェテュル)フエ-ル] -3-[2-(4-クロ口フエ -ル) -4-メチルチアゾール]メトキシ]ピぺリジン（75
mg, 0.141 mmol)を用いて実施例 1の工程 leと同様に処理し、赤褐色油状物の表題 化合物を 35 mg (53%)得た。
[0589] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.42-1.59 (1H, m), 1.60-1.73
3
(1H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.77 (lH,d, J = 12.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81—6.85
(2H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz). FAB+(m/z): 471 (M+H).
[0590] <実施例 17>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチルァミノカルボ-ル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0591] 工程 17a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- N- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾー ル -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド
[0592] [化 128]
Figure imgf000097_0001
[0593] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルメチルァミン（477 mg, 2.00 mmol )、 1-tert-ブトキシカルボ-ル-ペコチン酸（459
mg, 2.00 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（368 mg, 2.40 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下、 3-(3-ジメチルァミノプロピル) -1- ェチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol)をカ卩え、室温で 6時 間攪拌した。反応液に 5%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を 916 mg(100%)得た
[0594] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.36—1.51 (10H, m), 1.56—1.62 (1H, m), 1.67-1.85 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.93—3.95 (5H, m), 4.56-4.60 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0595] 工程 17b) N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド
[0596] [化 129]
Figure imgf000098_0001
[0597] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- N- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル] メチル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド（195 mg,
0.430 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、淡黄色固体の表題化合物 を 137 mg(90%)を得た。
[0598] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.50—1.60 (1H, m), 1.65—1.81
3
(2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.49-2.52 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.11 (H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 4.57-4.59 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, brs).
FAB+(m/z): 350(M+H).
[0599] 工程 17c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルァミノカル ボ -ル]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0600] [化 130]
Figure imgf000098_0002
N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボ キサミド（137 mg, 0.392 mmol)、 2-フルォロアルデヒド（62.0
μ L, 0.588 mmol)を用いて実施例 1の工程 lcと同様に処理し、淡黄色固体の表題ィ匕 合物を 94.0 mg (53%)得た。 [0602] H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.66—1.76 (IH, m), 1.80—1.96
3
(2H, m), 2.00-2.12 (IH, m), 2.42 (3H, s), 2.68-2.77 (IH, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.02-3.09 (IH, m), 3.18—3.29 (2H, m), 4.53 (IH, dd, J = 15.3, 4.9 Hz), 4.59 (IH, dd, J = 15.3, 4.9 Hz), 7.13 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.56 (IH, m), 7.74 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.09 (IH, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).
[0603] 工程 17d) N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル ]-l-[2-(2-メ チルチオ- 2-メチルスルフィ二ルェテニル)フエニル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド [0604] [化 131]
Figure imgf000099_0001
[0605] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルァミノカルボ-ル] ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（94 mg,
0.207 mmol)、メチルメチルスルフィエルメチルスルフイド（26 μ L, 0.255 mmol)を用 いて実施例 1の工程 Idと同様に処理し、淡黄色固体の表題化合物を 22
mg(19%)得た。
[0606] FAB+(m/z): 560(M+H).
[0607] 工程 17e) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルァミノカル ボ -ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0608] [化 132]
Figure imgf000099_0002
[0609] N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル ]-1-[2-(2-メチルチ ォ -2-メチルスルフィ二ルェテニル)フエニル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド（22 mg, 0.0392mmol)を用いて実施例 1の工程 leと同様に処理し、無色油状物の表題化 合物を 21 mg (定量）得た。
[0610] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.60—1.70 (1H, m), 1.80—1.90
3
(3H, m), 2.45 (3H, s), 2.60—2.68 (1H, m), 2.76-2.97 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 7.10
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
[0611] <実施例 18>
2-「3-「「2-フエ-ル- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1フ ニル酢酸メチル
[0612] 工程 18a) 2-[3- (ヒドキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0613] [化 133]
Figure imgf000100_0001
[0614] 3-ピぺリジンメタノール（5.76 g, 50.0 mmol)、 2-フルォロベンズアルデヒド（7.90 g, 7 5.0 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（250
mL)溶液に、炭酸カリウム（13.8 g, 100 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム（1.85 g, 5.00 mmol)を加え、 130°Cで 5時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 5： 1→ 2： 1)で精製し、黄色油状物の表題ィ匕合物を 9.03 g (82%)得た。
[0615] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17—1.28 (1H, m), 1.42 (1H,
3
t, J = 5.5 Hz), 1.74-1.90 (3H, m), 1.99—2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.83-2.92 (1H, m), 3.18—3.24 (1H, m), 3.34—3.41 (1H, m), 3.55—3.69
(2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J =
7.9, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
[0616] 工程 18b) 2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズァ ルデヒド
[0617] [化 134]
Figure imgf000101_0001
[0618] 2- [3- (ヒドキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（9.03 g, 41.1 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（45 mL)溶液に、 t-ブチルジメチルクロロシラン（7.43 g, 49.3 mmol)、イミダゾール（3.36 g, 49.3 mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1)で精製し、黄色油状物の表題ィ匕合物を 13.5 g (98%) 得た。
[0619] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s),
3
0.88 (9H, s), 1.12-1.20 (1H, m), 1.75—1.85 (3H, m), 1.94—2.06 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.79-2.87 (1H, m), 3.18—3.26 (1H, m), 3.34—3.39 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 9.8, 7.6 Hz), 3.57 (1H, dd, 9.8, 5.5 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 10.29 (1H, brs).
EI+(m/z): 333(M+).
[0620] 工程 18c) 2-[3- (ヒドキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0621] [化 135]
Figure imgf000101_0002
[0622] 2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド (6.67 g, 20.0 mmol)のテトラヒドロフラン（70
mL)溶液にメチルメチルスルフィエルメチルスルフイド（2.44 mL, 24.0 mmol)、ベンジ ルトリメチルアンモ-ゥムヒドロキシド（9.09 mL,
20.0 mmol)をカ卩え、 7時間還流した。冷後、反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー
(クロマトレックス NH-DM2035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製），へキサン： 酢酸ェチル = 20： 1→ 10： 1→ 5： 1)で精製後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン
：酢酸ェチル = 1： 4→酢酸ェチル)で粗精製し、赤褐色油状物を 1.30 g得た。得ら れた油状物を、 10%塩酸—メタノール溶液（10 mL)に溶解し、 2時間攪拌した後、そ のまま 3日静置した。反応液に濃塩酸
(10 mL)を加えて、更に 1日静置した。反応液を濃縮した後、残渣を 5 mol/L水酸ィ匕 ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ 1： 1→1： 4)で精製し、黄色固体の表題ィヒ合物を 255 mg (5%)得た。
[0623] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17-1.24 (1H, m), 1.64—1.82
3
(3H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.63-2.71 (1H, m),
2.86-2.92 (1H, m), 3.03—3.09 (1H, m), 3.57—3.61 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m).
EI+(m/z): 263(M+).
[0624] 工程 18d) N-[[l-[(2-メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フ タルイミド
[0625] [化 136]
Figure imgf000103_0001
[0626] 2-[3- (ヒドキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル（255 mg, 0.968 mmol) のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液にフタルイミド
(200 mg, 1.36 mmol),トリフエ-ルホスフィン（305 mg, 1.16 mmol)をカ卩ぇ 30分間攪拌 した後、氷冷下撹拌下ァゾジカルボン酸ジェチルエステル
(661 μ L, 1.46 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル 3 : 1)で精製し、淡黄色固体の表題化合物を 381 mg (定量）得た。
[0627] FAB+(m/z): 393(M+H).
[0628] 工程 18e) 2-[3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0629] [化 137]
Figure imgf000103_0002
[0630] N-[[l_[(2-メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 3_ィル]メチル]フタルイミ ド (381 mg, 0.97 mmol)をメタノーノレ（4
mL)を溶解し、ヒドラジン一水和物 （94 μ L, 1.94 mmol)をカ卩え、 6時間還流した。冷 後、反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えた後、ろ過した。濾液を 1
mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を留去することで、黄色油状物の表題化合物を 182 mg(72%)得た。
[0631] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.02—1.14 (1H, m), 1.70—1.80
3
(4H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.37 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.61-2.67 (3H, m),
2.87-2.94 (1H, m), 3.02—3.08 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.71 (2H, s), 7.07 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.24 (2H, m).
FAB+(m/z): 263(M+H).
[0632] 工程 18D 2-[3-[[2-フエ-ル- 4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル]ピ ペリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル
[0633] [化 138]
Figure imgf000104_0001
[0634] 2- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル（60 mg, 0.228 mmol), 2- フエ-ル -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸
(50 mg, 0.228 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（41 mg, 0.267 mmol) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド溶液
(20 mL)
に、氷冷撹拌下、 3-(3-ジメチルァミノプロピル) -1-ェチルカルボジイミド塩酸塩（52.0 mg, 0.270 mmol)及び N-メチルモルホリン
(51.0 μ L, 0.464 mmol)を加え、室温で 48時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカロえ た後、 5%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー
(へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ 2： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 15 m g (14%)得た。
[0635] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.22—1.36 (1H, m), 1.63—1.76
3
(1H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.02—2.16 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.83—2.95 (1H, m), 3.01—3.12 (1H, m), 3.32—3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.70-3.75 (2H, m), 6.17 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (3H, m),
7.90-7.93 (2H, m). FAB+(m/z): 464(M+H).
[0636] <実施例 19>
2-「3-「「2-(4-トリフルォロメチルフエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァ ミノメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0637] [化 139]
Figure imgf000105_0001
[0638] 2- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル (20.8 mg, 0.0793 mmol), 2-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸
(22.8 mg, 0.0793 mmol)を用いて実施例 18の工程 18fと同様に処理し、無色油状物 の表題化合物を 17 mg (40%)得た。
[0639] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.19—1.38 (IH, m), 1.63—1.76
3
(IH, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.02—2.16 (IH, m), 2.49-2.62 (IH, m), 2.69—2.80 (4H, m), 2.83-2.92 (IH, m), 3.02-3.11 (IH, m), 3.30-3.40 (IH, m), 3.45-3.55 (IH, m), 3.66 (3H, s), 3.66-3.77 (2H, m), 6.26 (IH, brs), 7.10 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.18 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 532(M+H).
[0640] <実施例 20>
2-「3-「「5- (4-クロ口フエ-ル)- 3-メチルチオフェン- 2-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1フエニル酢酸メチル
[0641] [化 140]
Figure imgf000105_0002
[0642] 2- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸メチル（52 mg, 0.198 mmol), 5- (4-クロ口フエ-ル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸 (50
mg, 0.198 mmol) )を用いて実施例 18の工程 18fと同様に処理し、無色油状物の表題 化合物を 37 mg (38%)得た。
[0643] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.20—1.30 (1H, m), 1.61—1.75
3
(1H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.01—2.10 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.69 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.83—2.92 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 10.4 Hz),
3.30-3.39 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.69—3.75 (2H, m), 6.08 (1H, brs), 7.05 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.23-7.28 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 497(M+H).
[0644] <実施例 21 >
3-「2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1フエニル 1プロピオン酸メチル
[0645] 工程 21a) (E)-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]桂皮 酸メチル
[0646] [化 141]
Figure imgf000106_0001
[0647] 2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（6 67 mg, 2.00 mmol) ,トリフエ-ルホスホラ-リデン酢酸メチル（1.00
g, 3.00 mmol)のトルエン (25 mL)溶液を、 6時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル
= 40： 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を 638 mg (82%)得た。
[0648] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s),
3
0.86 (9H, s), 1.04—1.16 (1H, m), 1.72—1.84 (3H, m), 1.98—2.06 (1H, m), 2.41 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.04—3.12 (1H, m), 3.22—3.30 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.80 (3H, s),
6.40 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 15.9 Hz).
EI+(m/z): 389(M+).
[0649] 工程 2 lb) 3-[2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ ニル]プロピオン酸メチル
[0650] [化 142]
Figure imgf000107_0001
[0651] (E)-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]桂皮酸メチ ノレ (638 mg, 1.64 mmol)のメタノーノレ
(15 mL)溶液に、 10%パラジウム/炭素（64 mg)を加え、室温、水素雰囲気中、 3時間 撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 575 mg(90%) 得た。
[0652] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.88
3
(9H, s), 1.06-1.16 (1H, m), 1.66—1.80 (3H, m), 1.88—1.98 (1H, m), 2.41 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 2.92—3.02 (3H, m), 3.08—3.14 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 9.8, 7.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.68 (3H, s), 7.02
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.20 (2H, m).
EI+(m/z): 391(M+).
[0653] 工程 21c) 3-[2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル]プロピオン酸メチル [0654] [化 143]
Figure imgf000108_0001
[0655] 3-[2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル]プロ ピオン酸メチル (575 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン
(2 mL)—水（2 mL)混合溶液に溶解し、酢酸（2 mL)を加え室温で 2時間攪拌した。 次いで酢酸（2 mL)を追加し 12時間撹拌後、 50°Cで 5時間攪拌した。冷後、反応液を 濃縮し、残渣に水を加え飽和炭酸水素水溶液でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 5： 1→ 2： 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を 320 mg(78%)得 た。
[0656] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.20—1.28 (1H, m), 1.66—1.84
3
(4H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.58-2.75 (4H, m), 2.92—3.08 (4H, m), 3.59—3.72 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.03 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.15-7.22 (2H, m).
EI+(m/z): 277(M+).
[0657] 工程 21d) N- [[1-[2-[2- (メトキシカルボ-ル)ェチル]フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチ ノレ]フタノレイミド
[0658] [化 144]
Figure imgf000108_0002
[0659] 3-[2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル]プロピオン酸メチル（320 mg,
1.15 mmol)、フタルイミド（237 mg,
1.61 mmol) )を用いて実施例 18の工程 18dと同様に処理し、無色固体を 488 mg (定量) 得た。
[0660] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.15—1.25 (IH, m), 1.66-1.76
3
(IH, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.22-2.30 (IH, m), 2.52—3.65 (4H, m), 2.85—3.03 (4H, m), 3.62 (IH, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.64 (3H, s), 3.71 (IH, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 7.00 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.13 (IH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.17 (IH, td, 7.3, 1.8 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).
[0661] 工程 21e) 3-[2-[3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル]プロピオン酸メチル
[0662] [化 145]
Figure imgf000109_0001
[0663] N- [[1-[2-[2- (メトキシカルボ-ル)ェチル]フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フタル イミド (468 mg, 1.15 mmol)を用いて実施例 18の工程 18eと同様に処理し、無色油状 物の表題ィ匕合物を 128
mg(40%)得た。
[0664] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.02—1.18 (IH, m), 1.68—1.90
3
(5H, m), 2.41 (IH, t, J = 10.4 Hz), 2.60-2.72 (5H, m), 2.94-2.3.02 (3H, m), 3.06-3.11 (IH, m), 3.68 (3H, s), 6.99-7.04 (IH, m), 7.10 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.22 (2H, m).
FAB+(m/z): 277(M+H).
[0665] 工程 2 ID 3-[2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァ ミノメチル]ピぺリジン- 1-ィル]フエニル]プロピオン酸メチル
[0666] [化 146]
Figure imgf000110_0001
[0667] 3-[2-[3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル]プロピオン酸メチル (128 mg, 0.4 63 mmol), 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸
(117 mg, 0.461 mmol)を用いて実施例 18の工程 18fと同様に処理し、無色ァモルファ スの表題ィ匕合物を 165 mg (70%)得た。
[0668] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24-1.28 (1H, m), 1.66-1.92
3
(3H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.54-2.76 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.92—3.08 (4H, m),
3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 (3H, s), 6.13 (1H, brs), 7.04 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 512(M+H).
[0669] <実施例 22 >
2-「2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル
1ピぺリジン- 1-ィル 1フエニルメチル 1吉苣酸ェチル
[0670] 工程 22a) 2-[2_[3_ (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1_ィル]フエ-ルメチル]吉草酸ェチ ル
[0671] [化 147]
Figure imgf000110_0002
アルゴン雰囲気中、 t-ブトキシカリウム（247 mg, 2.20 mmol)のテトラヒドロフラン（15 mL)溶液に、氷冷攪拌下 2-ホスホノペンタン酸トリェチル (586
mg, 2.20 mmol)を滴下し、 30分間攪拌した後、 2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキ メチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（667
mg, 2.00 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液を滴下した。そのまま 1時間攪拌した 後、さらに室温で 6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、希塩酸で酸性とした後、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 40： 1) (クロマトレックス NH- DM2035 (商品名、富士シリシ ァ化学株式会社製） ,へキサン：酢酸ェチル = 0
： 1)で粗精製し、黄色油状物を 690 mg得た。得られた油状物をメタノール（10 mL)に 溶解し、 10%パラジウム/炭素（69 mg)を加え、室温、水素雰囲気中で 6時間撹拌した 。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー
(へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で粗精製し、黄色油状物を 605 mg得た。得られた 油状物のテトラヒドロフラン（1 mL)液に、 1.0
mol/Lテトラプチルアンモ -ゥムフルオライドテトラヒロドフラン溶液 (2 mL)を加え、室 温で 20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 8： 1→5 :1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を 323 mg (48%)得た。
[0673] JH - NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.89 (3Η, t, J = 7.3 Hz),
3
1.10 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.18—1.50 (4H, m), 1.56-1.86 (4H, m), 1.92—2.02 (1H, m), 2.46-2.76 (2H, m), 2.82—2.96 (4H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 3.58—3.80 (2H, m), 4.01 (2H x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 4.04 (2H x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.20 (3H, m).
EI+(m/z): 333(M+).
[0674] 工程 22b) N-[[l-[2-[2- (エトキシカルボ-ル)ペンチル]フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メ チノレ]フタノレイミド
[0675] [化 148]
Figure imgf000112_0001
[0676] 2-[2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ルメチル]吉草酸ェチル（323 mg, 0.970 mmol)、フタルイミド（200 mg, 1.36 mmol)を用いて実施例 18の工程 18dと 同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 361
mg (80%)得た。
[0677] JH - NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.84 (3Η, t, J = 7.3 Hz),
3
1.04 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.13—1.45 (4H, m), 1.52-2.05 (5H, m), 2.18—2.33 (1H, m), 2.46-3.00 (7H, m), 3.57-3.76 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).
[0678] 工程 22c) 2-[2-[3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ルメチル]吉草酸ェチル
[0679] [化 149]
Figure imgf000112_0002
[0680] N-[[l-[2-[2- (エトキシカルボ-ル)ペンチル]フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フ タルイミド (361 mg, 78.0 mmol)を用いて実施例 18の工程 18eと同様に処理し、無色油 状物の表題化合物を 236
mg(91%)得た。
[0681] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz),
3
1.01-1.18 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23—1.48 (3H, m), 1.57—1.90 (7H, m), 2.35 (1H x 1/2, t, J = 10.4 Hz), 2.46 (1H x 1/2, t, J = 10.4 Hz), 2.53-2.74 (3H, m), 2.83-2.97 (4H, m), 3.03—3.09 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.99 [ε挲] 890]
Figure imgf000113_0001
<θε〜^ί^¾Ϊ > [9890]
Figure imgf000113_0002
•(ΖΗ 9·8 = f 'P 'Ζ/Ι x HZ) S8"Z '(^H
9·8 = f 'P 'Ζ/Ι x HZ) S8"Z '(^H 9·8 = f 'P 'Ζ/Ι x HZ) WL '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'Z/l x HZ) OVL '(ω Ήε) 0Z-L-0VL '(ω 'Ηΐ) S0"Z-86"9 '( q 'Z/l x HI) ZS-9 '( q
'Ζ/Ι x Ηΐ) 9Γ9 '(ΖΗ ε- = f 'b 'Z/l x H SO^ '(ZH S- = f 'b 'S/ΐ x HZ) 96T
'(ω Ή2) 9 τ-ζζτ '(s l i\ X HS) u '(s l i\ X HS) ors '(^ 'ΗΖ) οι·ε- ε
'(ω 'Ηΐ) 81 - SO '(ω Ή） ΐ6·ΐ- 6S'I '(ω 'Η ) SS'I- 6ΐ·ΐ '(ΖΗ S- = f ιτΐ\ χ Ηε) 60·ΐ '(ζΗ ε- = f '； ιτΐ\ χ Ηε) wn '(ζΗ ε- = f '； 'ζ/ι χ Ηε) 68·ο
'(ΖΗ Z'L = f 'Ζ/Ι χ HS) 98 9 (OQD 'ΖΗ 00^) Η Ν Ητ [S890]
(%69) 2¾ί¾?^ ®¾ ) / ¾ 、つ藤 翁 ^¾8ΐ¾ΙΟ>8ΐί^¾ϊ第ェ、 ¾f (ϊ°ωΐΐι θΐΖ '§ω 08ΐ)
邈ベ^ / - S- /— : ^ ^ - - ( / ェ ΕΙΕ^- )- S \om θΐ •0 '§ω
Figure imgf000113_0003
890]
Ώ 〇
Figure imgf000113_0004
[03ΐ^ ] [S890] ^エ邈毐旱 [ ^ / -ェ [ / - ΐ-ベ；^ fi [ ^ ,^
/ [ / - S - /— : ^ ^ - ( -ェ crn^- - ]- ε]- - S {VZZ X [2890]
•(Η+^)εεε -(ζ β^
"(ω Ήε) 6ΓΖ-60"Ζ '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ) l7S9S0C/900Zdf/X3d I· I· I· 80ΪΪ0Ϊ/900Ζ OAV 9·8 = f 'Ρ Ή¾ SS"Z '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ηΐ) 2Γ '(ω 'Η2) S8'9- 08'9 '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) f9'9 '(s Ή2) 08· '(ω Ή2) ζ Τ-δδΤ '(s Ή2) ^Τ '(ω 'Η2) S8'S— 89 '(s
Ήε) 6£'Ζ '(ω 'Η） 90"2-9^"T 9 ( P-OS O '^Η 00） Η Ν Ητ
Figure imgf000114_0001
WS 28"S S9 9： 1H
98"S 8 -e 6 -29：軍翥
N H D Ο Η ΟΐΛ-S ONID Η つ：（％)H l^ ^峯^
•(nuiui L-l+)9Z VlLf :+8Vd— H "(sjq 'Ηΐ) IS ΐ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 68"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) SS"Z '(ω 'Η2) WL-LYL '(ΖΗ Z'L = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐΓΖ '(ΖΗ S"Z = f '； 'Ηΐ) S0" 'Η2) S9' '(s Ή2) 8ST '(ZH Ζ·9 = f 'P ΉΖ) ZYZ '(ω 'Ηΐ) 96 — '(ω 'Ηΐ) 88 — 08
(ω Ήζ) m'z-ovz '(s Ήε) zs's '(^ 'ΗΪ) 9s's— εε '(^ 'ΗΪ) Z^Z-Z^\ '(^ Ήε) e "T-ee"T '(ω Ήΐ) on— 80·ΐ 9 ( p-os^a '^Η ΟΟ^) Η Ν ΗΤ
/ ¾ 雜
Figure imgf000114_0002
Jd-u N sH〇HNO〇 10
H N sHOHNOO 13 /
H - H〇 sHOHNOO 10
H - N sHOHNOO edD
m H - N sHOHNOO H ^mm
H - N OOHN3HO 10
H - N OsH〇 10
H - N sHOOsHO 10
裏 ^
ty 0 Z 人 X
Figure imgf000114_0003
l7S9S0C/900Zdf/X3d s 80ΪΪ0Ϊ/900Ζ OAV Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.22 (IH, brs).
FAB+(m/z): 457(M+H).
[0690] 《実施例 25の化合物》
無色固体
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40—1.50 (IH, m), 1.53—1.67
6
(IH, m), 1.67-1.75 (IH, m), 1.80-1.88 (IH, m), 2.36 (3H, s), 2.72 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.80-2.86 (IH, m), 2.91-2.97 (IH, m), 3.54 (IH, d, J = 15.9Hz), 3.61 (IH, d, J = 15.9Hz), 4.35 (IH, dd, J =15.3, 5.5 Hz), 4.40 (IH, dd, J =15.3, 5.5 Hz), 7.04 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.19 (IH, brs).
HR- FAB+: 484.146K-0.1 mmu).
[0691] 《実施例 26の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.06—1.19 (IH, m), 1.54—1.67
6
(IH, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.90—2.03 (IH, m), 2.58—2.63 (4H, m), 2.82—2.89 (IH, m), 2,94-2.99 (IH, m), 3.10—3.19 (IH, m), 3.57 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.63 (IH, d, J = 15.9 Hz), 7.04 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (IH, d, J = 6.7 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.31 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.25 (IH, s).
HR— FAB+: 450.1872(+2.0 mmu).
元素分析値 (％)： C H FN 0 S-4/10 H Oとして
25 27 3 3 2
C H N
計算値： 65.74 5.76 8.89
実測値： 65.76 5.93 9.11.
[0692] 《実施例 27の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.06—1.20 (2H, m), 1.54—1.68 (IH, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.92—2.02 (IH, m), 2.38—2.46 (IH, m), 2.52-2.58 (IH, m), 2.61 (3H, s), 2.82—2.89 (IH, m), 2.94—3.00 (IH, m), 3.10—3.20 (IH, m), 3.57 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.62 (IH, d, J = 15.9 Hz), 7.05 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (IH, d, J = 6.7 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.25 (IH, s).
HR- FAB+: 518.1702(-2.4 mmu).
[0693] 《実施例 28の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.54—1.68
6
(IH, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.90—2.00 (IH, m), 2.40 (3H, s), 2.82—2.88 (IH, m), 2.92-2.98 (IH, m), 3.10-3.20 (IH, m), 3.55 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.62 (IH, d, J = 15.9 Hz), 7.04 (lH,t, J = 7.3 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.39 (IH, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02—8.08 (IH, m), 12.26 (IH, brs).
HR— FAB+: 483.1534(+2.5 mmu).
[0694] 《実施例 29の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.08—1.18 (IH, m), 1.54—1.66
6
(IH, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.90—2.00 (IH, m), 2.40 (IH, t, J = 10.4 Hz), 2.52-2.6 3
(6H, m), 2.83-2.93 (3H, m), 2.96—3.03 (IH, m), 3.12—3.21 (IH, m), 3.23—3.28 (IH, m), 7.00 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.10 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.06 (IH, brs).
HR— FAB+: 498.1638(+1.9 mmu).
元素分析値 (％)： C H C1N 0 S-3/10 H Oとして
26 28 3 3 2
C H N
計算値： 62.03 5.67 8.35 実測値： 61.99 5.60 8.21.
[0695] 《実施例 30の化合物》
無色固体
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 0.79 (3H x 1/2, t, J = 7.3
6
Hz), 0.80 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.28 (4H, m), 1.40-1.54 (IH, m), 1.54-1.68 (IH, m), 1.73—1.84 (2H, m), 1.90—2.02 (IH. m), 2.30-2.45 (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.61-2.80 (4H, m), 2.82-2.90 (IH, m), 2.94—3.03 (IH, m),
3.05-3.20 (IH, m), 6.96—7.02 (IH, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.57 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (IH, t, J = 6.1 Hz), 11.96 (IH, brs).
HR- FAB+: 540.2084(-0.4 mmu).
元素分析値 (％) ： C H C1N O S - 4/10 H Oとして
29 34 3 3 2
C H N
計算値： 63.63 6.34 7.68
実測値： 63.48 6.26 7.43.
[0696] <試験例 1 >
ヒトペルォキシゾーム谐 靠活件ィ [^容体 (PPAR) に針する転写活件化試,験
10%ゥシ胎児血清を含む Ham ' s F12培地で培養した CHO-K1細胞に、酵母転写 因子 GAL4の DNA結合領域とヒト型 PPAR aのリガンド結合領域（Biochemistry, 1993, 32, 5598)との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポーター プラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部 標準用のゥミシィタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフエクトァミン (イン ビトロジェン社)を用い無血清状態にて 2時間コトランスフエタトした。その後 10%脱脂 牛血清を含む Ham's
F12培地中で被検化合物を添加し、 37°Cで 20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を 測定し、内部標準により補正した。結果を表 4に示す。
[0697] [表 4] 実施例番号 E C so ( xmol/L)
8 0.0001
9 0.045
11 0.037
14 0.067
[0698] 上述の結果から、本発明の環状アミノフエ二ルアルカン酸誘導体は優れたヒト PPAR α転写活性化作用を有する新規な化合物群であることが確認された。
産業上の利用可能性
[0699] 本発明の環状アミノフヱ-ルアルカン酸誘導体は優れたヒト PPAR a転写活性化作 用を有する新規な化合物群である。
[0700] これら本発明の化合物は、ヒト PPAR aに対する作動活性を有する事から医薬分野 において、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対す る抑制薬として有効である。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000119_0001
[式中、環 Arは置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
Yは C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン又は一般式（2)
1 4 2 4 2 4
[化 2]
— T— A— U— (2)
(式中、 Tは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン又は C〜cアルキ-レ
1 4 2 4 2 4
ンを表し、
Uは単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cアルケニレンを表し、
1 4 2 4
Aはカルボ-ル基、酸素原子、硫黄原子、 -NR4- (R4は水素原子、ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有 してもょ 、ァリール基又は置換基を有してもよ!、5員若しくは 6員の芳香族複素環基 及びその縮合環基を表す)、一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000119_0002
(式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR4-を表し、 R4は前述したものと同意義を表す) 又
は一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000120_0001
(式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R4は前述したものと同意義を表す)を表す) を表し、
環 Wは窒素原子 Nを含む飽和複素環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は- (CH ) - (nは 0,1, 2を表す)を表し、
2 n
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、置 換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよ!ヽァラルキル 基、置換基を有してもょ ヽァリールォキシ基又は置換基を有してもょ ヽァラルキルォ キシ基を表し、
Qは単結合、メチレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R2は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、- QC^I^COOR3は環 Wの結合位置の オルト位又はメタ位に置換している。 ]
で表される環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2a)
[化 5] 一 T1一 A1— U1— (2a)
(式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、 u1は単結合
1 4 2 4
又は C〜Cァノレキレンを表し、
1 4
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3)
[化 6]
Figure imgf000121_0001
(式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR4-を表し、 R4は前述したものと同意義を表す) 又は一般式 (4)
[化 7]
0
ヽ N人し2 （4)
R4
(式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R4は前述したものと同意義を表す)を表す) を表す請求項 1記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容さ れる塩。
前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2b)
[化 8] 一 T1一 A2— U1— (2b)
(式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、 u1は単結合
1 4 2 4
又は C〜Cァノレキレンを表し、
1 4
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3a)
[化 9]
Figure imgf000121_0002
(式中、 R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有し
てもよ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[化 10]
Figure imgf000122_0001
(式中、 R4aは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す請求項 1記載の環状アミノ フエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[4] 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2c)
[化 11]
— T1— A3— U2— (2c)
(式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、 U2は単結合
1 4 2 4
又はメチレンを表し、
A3は一般式 (3a)
[化 12] ス Nz (3a)
R4a
(式中、 R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有してもょ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[化 13]
、人 （4a)
R a
(式中、 R4aは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す請求項 3記載の環状アミノ フエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[5] 前記一般式（1)において、 Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンで表わされる請求 項 1〜4のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上 許容される塩。 [6] 前記一般式（1)において、 Zがメチレンを表す請求項 1〜5のいずれ力 1項記載の環 状ァミノフエ二ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[7] 前記一般式（1)において、 Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基 又は置換されてもよいアミノ基を表す請求項 1〜6のいずれか 1項記載の環状アミノフ ェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[8] 前記一般式（1)において、環 Arが置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の芳香族複 素環基を表す請求項 1〜7のいずれ力 1項記載の環状アミノフ 二ルアルカン酸誘導 体及びその薬理上許容される塩。
[9] 前記一般式（1)において、環 Arが、一般式 (5)
[化 14]
Figure imgf000123_0001
(式中、 R5はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハ ロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若 しくは 6員の環状アミノ基、置換基を有してもよ!ヽァリール基又は置換基を有してもよ い 5員若しくは 6員の芳香族複素環基を表し、
R6は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ低級アルキル基又はシクロアルキ ル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す）
を表す請求項 1〜8のいずれか 1項記載の環状アミノフエ二ルアルカン酸誘導体及び その薬理上許容される塩。
前記一般式（1)で表される化合物が、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]フ -ル酢酸、
2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピぺ リジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエ-ル酢酸、
(S)-2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸、又は
(R)-2-[3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]フエノキシ ]-2-メチルプロピオン酸、
である請求項 1記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容さ れる塩。
請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする医薬品。
請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノフヱ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR aァゴニスト。
請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 γデュアルァゴニスト。 [14] 請求項 1〜： LOのいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR o;、 δデュアルァゴニスト。
[15] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARひ、 γ、 δトリプルァゴニス
[16] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARモデュレータ。
[17] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
[18] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療 薬。
[19] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
[20] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項記載の環状アミノフエ-ルアルカン酸誘導体及びその 薬理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
PCT/JP2006/305654 2005-03-22 2006-03-22 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 WO2006101108A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007509290A JPWO2006101108A1 (ja) 2005-03-23 2006-03-22 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
EP06729621A EP1862464A4 (en) 2005-03-23 2006-03-22 NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
CA002600074A CA2600074A1 (en) 2005-03-23 2006-03-22 Novel cyclic aminophenylalkanoic acid derivative
US11/886,909 US20090036489A1 (en) 2005-03-22 2006-03-22 Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative
CN2006800173697A CN101189231B (zh) 2005-03-23 2006-03-22 环状氨基苯基链烷酸衍生物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-083024 2005-03-22
JP2005083024 2005-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006101108A1 true WO2006101108A1 (ja) 2006-09-28

Family

ID=37023768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/305654 WO2006101108A1 (ja) 2005-03-22 2006-03-22 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090036489A1 (ja)
EP (1) EP1862464A4 (ja)
JP (1) JPWO2006101108A1 (ja)
KR (1) KR20070116644A (ja)
CN (1) CN101189231B (ja)
CA (1) CA2600074A1 (ja)
WO (1) WO2006101108A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112703A3 (en) * 2005-04-20 2007-05-18 Amc Amsterdam Induction of omega-oxidation of fatty acids by cytochrome p450 for counteracting fatty acid accumulation
US7902367B2 (en) 2004-08-11 2011-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amino benzoic acid derivative

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102532123B (zh) * 2010-12-29 2016-03-09 中国医学科学院药物研究所 噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075103A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001014351A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues
WO2002044127A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitué
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
WO2002046161A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide carboxylique substitues
WO2005115975A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US462331A (en) * 1891-11-03 Isidoe a
GB1485607A (en) * 1975-06-06 1977-09-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Morpholinone derivatives and their production
ES2156120T3 (es) * 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
US6376503B1 (en) * 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
SK15072000A3 (sk) * 1998-04-10 2001-08-06 Japan Tobacco Inc. Amidové zlúčeniny
US6291459B1 (en) * 1998-08-12 2001-09-18 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2287016T3 (es) * 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
SK15522001A3 (sk) * 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
US6673817B1 (en) * 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US20050059669A1 (en) * 1999-10-08 2005-03-17 Keiichi Ajito M-substituted benzoic acid derivatives having integrin alpha v beta 3 antagonistic activity
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US20030040531A1 (en) * 2000-01-25 2003-02-27 Kazuyuki Fujishima Remedies for reperfusion injury containing integrin alphanubeta 3 antagonist
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002064549A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US6548538B2 (en) * 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
UA76773C2 (uk) * 2001-08-31 2006-09-15 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як ppar-активаторів
EP1447401A1 (en) * 2001-11-22 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
JP4475406B2 (ja) * 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
DE60332738D1 (de) * 2002-07-30 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
PL378268A1 (pl) * 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Aktywatory PPAR
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075103A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001014351A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues
WO2002044127A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitué
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
WO2002046161A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide carboxylique substitues
WO2005115975A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PICCIOLA G. ET AL.: "Antiinflammytory activity of heterocyclic compounds containing a 4-aminophenylalkanoic acid residue. II. Derivatives of 2-substitued morpholines", FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, vol. 36, no. 1, 1981, pages 47 - 60, XP003001679 *
See also references of EP1862464A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7902367B2 (en) 2004-08-11 2011-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amino benzoic acid derivative
WO2006112703A3 (en) * 2005-04-20 2007-05-18 Amc Amsterdam Induction of omega-oxidation of fatty acids by cytochrome p450 for counteracting fatty acid accumulation

Also Published As

Publication number Publication date
CN101189231B (zh) 2011-05-18
CA2600074A1 (en) 2006-09-28
CN101189231A (zh) 2008-05-28
EP1862464A4 (en) 2010-08-25
EP1862464A1 (en) 2007-12-05
KR20070116644A (ko) 2007-12-10
US20090036489A1 (en) 2009-02-05
JPWO2006101108A1 (ja) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2695227C9 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
CN1067067C (zh) 杂环速激肽受体拮抗物
JP6054868B2 (ja) Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
JP5184354B2 (ja) 新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用
JP3711131B2 (ja) 新規のシクロヘキシルスルホン
AU2005212868B2 (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
WO1998022432A1 (fr) Derives d&#39;acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
WO2006016637A1 (ja) 新規環状アミノ安息香酸誘導体
WO2001087834A1 (fr) Antagoniste de l&#39;hormone de concentration de la melanine
WO2013067036A1 (en) Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
CN1370176A (zh) 取代的杂环稠合γ－咔啉
WO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
AU2007274598A1 (en) Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
JPH09505043A (ja) 置換フェニル化合物
WO2002088089A1 (fr) Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu&#39;ingredient actif et compositions medicinales
FR2934265A1 (fr) Derives de carbamates d&#39;alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008150492A1 (en) Tricyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2000023420A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatique, procede de preparation de ces derives et agents les contenant
CA2806821A1 (en) Fused ring pyridine compound
EP3548023A1 (en) Methods of dose administration for treating or preventing cognitive impairment using indane acetic acid derivatives
WO2006101108A1 (ja) 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
UA99104C2 (uk) Трициклічна сполука і її фармацевтичне застосування
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
WO2020257733A1 (en) Histone demethylase inhibitors for treating cancers
HU227558B1 (en) 4-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680017369.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007509290

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2600074

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006729621

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 7314/DELNP/2007

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077024323

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11886909

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006729621

Country of ref document: EP