JP6054868B2 - Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用 - Google Patents

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Description

本発明は、（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物、特に本明細書に記載および定義の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物、および例えば、癌、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防を含む、療法におけるそれらの使用に関する。
正常組織と比べて影響を受ける組織における異常な遺伝子発現は、多数のヒト疾患の共通の特徴である。このことは、遺伝子発現型の変化を特徴とする癌および多数の神経疾患にも言えることである。遺伝子発現パターンは、細胞において複数のレベルでコントロールされている。遺伝子発現の制御は、ＤＮＡの修飾によって起こりうる：ＤＮＡプロモーターのメチル化は遺伝子発現の抑制に関連している。大ヒットしたＶｉｄａｚａ（登録商標）を含む、複数のＤＮＡメチル化の阻害剤は、臨床的使用が認められている。別のクラスの修飾は、真核細胞においてＤＮＡが通常関連している（周辺に巻き付いている）タンパク質の足場を形成するヒストンに関与する。ヒストンはＤＮＡを構築するのに重要な役割を果たしており、ヒストン周辺のＤＮＡの制御されたコイリングおよびアンコイリングは遺伝子発現の制御において重要である−巻き付けられたＤＮＡは、典型的には、遺伝子転写に使用しにくい。ヒストンアセチル化、ヒストンのリジンのメチル化、ヒストンのアルギニンのメチル化、ヒストンユビキチン化、およびヒストンＳＵＭＯ化を含む、多数のヒストン修飾が発見されており、その多くは、細胞の転写機構によって関連したＤＮＡへのアクセシビリティを修飾する。種々のタンパク質複合体をリクルートするのに用いるこれらのヒストンマークは、転写および抑制に関与していた。種々のヒストンの組み合わせが細胞型特異的手法における遺伝子発現をどのようにコントロールするのかという複雑な実態を表す研究が増えてきており、かかる概念を得るために新しい用語が造られた：ヒストンコード。
典型的なヒストンマークは、ヒストンアセチル化である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼは該ヒストンマークの調節に関与する触媒機構であるが、典型的には、これらの酵素はヒストンマークのリーディングおよび修飾に関与する他のタンパク質を含有する多タンパク質複合体の一部である。これらのタンパク質複合体の成分は、典型的には、細胞型であり、典型的には、転写のレギュレーター、リプレッサー、コリプレッサー、遺伝子発現修飾に関連する受容体（例えば、エストロゲンまたはアンドロゲン受容体）を含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クロマチンのヒストンアセチル化プロフィールを改変する。したがって、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、およびその他多数のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、インビトロおよびインビボ動物モデルにおいて遺伝子発現を改変することが示されている。臨床的に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、癌環境における活性を立証しており、腫瘍適応についてならびに神経病態および他の疾患について研究されている。
遺伝子発現の調節に関与する別の修飾は、リジンおよびアルギニンのメチル化を含むヒストンメチル化である。ヒストンのリジンのメチル化状態は、最近になって、遺伝子発現を動的に調節するのに重要であることが示された。
ヒストンのリジンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンのリジンデメチラーゼとして一群の既知の酵素は、ヒストンのリジン修飾に関与している。該重要なヒストン修飾に関与している、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）と称される１つの特定のヒトヒストンのリジンデメチラーゼ酵素は、最近発見された（Ｓｈｉら（２００４） Ｃｅｌｌ １１９：９４１）。ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼおよびモノアミンオキシダーゼに対して、高い構造類似性、およびアミノ酸同一性／相同性を有しており、そのすべて（すなわち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１）は、窒素−水素結合および／または窒素−炭素結合の酸化を触媒するフラビン依存性アミンオキシダーゼである。
複数のグループは、文献においてＬＳＤ１阻害剤について報告している。Ｓｈａｒｍａらは、最近になって、細胞中でＬＳＤ１を阻害し、そして、細胞におけるヒストンメチル化および遺伝子発現を調節することが示された前シリーズのポリアミン類に基づく新シリーズのウレアおよびチオウレア類似体について報告した（（２０１０） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＰＭＩＤ：２０５６８７８０）。Ｓｈａｒｍａらは、「これまで、ごくわずかの既存化合物がＬＳＤ１を阻害することが示されていた。」と言及している。酵素によってメチル化されているヒストンペプチドの類似体を作製するという試みが行われていたし、既知のＭＡＯ阻害剤に基づく分子のようなより低分子に着目する試みも行われていた。
シクロプロピルアミン含有化合物は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ；またはＭＡＯＡ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ；またはＭＡＯＢ）、およびリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）のようなアミンオキシダーゼを含む多数の医学的に重要な標的を阻害することが知られている。トラニルシプロミン（２−フェニルシクロプロピルアミンとしても知られている）は、Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標）の活性成分であって、シクロプロピルアミンの最も有名な例の一つであり、これらの酵素のすべてを阻害することが知られている。
Ｇｏｏｄｅｎらは、１８８〜５６６μＭの範囲のＫｉ値を有するＬＳＤ１を阻害するｔｒａｎｓ−２−アリールシクロプロピルアミン類似体を報告した（Ｇｏｏｄｅｎら（（２００８） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１８：３０４７−３０５１））。これらの化合物のほとんどは、ＭＡＯ−Ｂに比べてＭＡＯ−Ａに対してより強力であった。Ｕｅｄａら（（２００９） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１３１（４８）：１７５３６-１７５３７）は、フェニルシクロプロピルアミン−ＦＡＤ付加物およびＦＡＤ−Ｎ−プロパルギルリジンペプチドを有するこれらの酵素の報告されたＸ線結晶構造に基づいて設計された、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢよりもＬＳＤ１に対して選択的なシクロプロピルアミン類似体を報告した。フェニルシクロプロピルアミンに対する報告されたＩＣ５０値は、ＬＳＤ１については約３２μＭであったのに対し、化合物１および２は、それぞれ、２．５および１．９μＭの値を有していた。
Ｍｉｍａｓｕらは、オルト位にベンゾイル置換基を有する一連のフェニルシクロプロピルアミン誘導体を開示している（（２０１０） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＰＭＩＤ：２０５６８７３２）。オルト位にベンゾイル基、例えば、フェニル、アルコキシを有していないまたはオルト−およびパラ−置換の組み合わせを有する該系からのオルト置換された化合物は、オルト位にベンゾイル置換基を有する化合物より作用が弱いＬＳＤ１阻害剤であるように思えた。該系からの最も活性な化合物は、オルト位にベンゾイル基および１つまたは２つのメタ−フルオロ置換を有していた：Ｓ１３１０のようなビフェニルおよびパラ位に大きな基を有する化合物は、効果が弱いＬＳＤ１阻害剤であった。
フェニルシクロプロピルアミンは、ＭＡＯ阻害に対するＳＡＲを解明することを目的とする多数の研究の対象であった。Ｋａｉｓｅｒら（（１９６２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１２４３−１２６５）；Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４；米国特許第３，３６５，４５８号；第３，４７１，５２２号；第３，５３２，７４９号）は、多数のフェニルシクロプロピルアミン関連化合物の合成および活性を開示している。他のフェニルシクロプロピルアミン型化合物は、Ｂｏｌｅｓｏｖら（（１９７４） Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ １０：８ １６６１−１６６９）およびロシア特許第２３０１６９号（１９６８１０３０）に開示されている。
ＭＡＯ−Ａ阻害剤が危険な副作用をもたらしうるので、ＭＡＯ−Ａ対ＭＡＯ−Ｂの選択性を決定するためにフェニルシクロプロピルアミン関連化合物で研究が行われた（例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら（２００４） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１２（１０）：２６４５−２６５２；Ｈｒｕｓｃｈｋａら（２００８） Ｂｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１６）：７１４８−７１６６；Ｆｏｌｋｓら（１９８３） Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（３）２４９；およびＹｏｕｄｉｍら（１９８３） Ｍｏｄ．Ｐｒｏｂｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９）：６３を参照のこと）。
Ｂｉｎｄａらは、ＬＳＤ１およびＬＳＤ２に対する阻害活性に関する一連のフェニルシクロプロピルアミン誘導体ならびにシクロプロピル環に関する立体化学的問題を検討した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１０） Ｍａｙ １９；１３２（１９）：６８２７−３３）。Ｂｉｎｄａらは、群としてＭＡＯ−Ｂ阻害剤よりも優れたＭＡＯ−Ａ阻害剤であるように思われる、それらのパラ置換されたフェニルシクロプロピルアミン誘導体が非選択的であることを報告した。さらに、ＭＡＯ−ＡおよびＬＳＤ１に対するそれらの阻害活性は、ほぼ同一である。
置換されたシクロプロピルアミンはキラルでありうる。キラル化合物は大抵、偏光面を回転させるそれらの能力によって特徴付けられ、典型的には、それらが偏光面を回転する方向に応じて（＋）または（−）と称される。別の命名法は、右旋性（dextrorotatory）および左旋性（levorotatory）の省略である、ｄ−およびｌ−である。偏光面を、例えば、回転方向に回転させるキラル分子の能力が絶対配置と必ずしも相関するとは限らないので、ＲおよびＳの記号表示は絶対配置を明確にするために用いられる。
トラニルシプロミンは、アミノ置換基およびフェニル置換基を有するシクロプロピル環の炭素に相当する２個の立体中心を有する。理論的には、トラニルシプロミンのフェニルシクロプロピルアミン構造を有する化合物は、４つの立体化学配置：ｃｉｓ（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）に相当する２つの配置およびｔｒａｎｓ（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）に相当する２つの配置を有しうる。トラニルシプロミンは、２−フェニルシクロプロピルアミンのｔｒａｎｓ異性体に相当するものであり、そして、（−）および（＋）エナンチオマーのラセミ体（すなわち、１Ｓ，２Ｒ−および１Ｒ，２Ｓ−エナンチオマーの５０：５０混合物）であるので、光学不活性である。
トラニルシプロミンの（−）エナンチオマーを合成し、特徴付け、そして、絶対配置を決定した。Ｒｉｌｅｙら（１９７２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（１１）：１１８７−１１８８。（−）立体異性体は、１Ｒ，２Ｒ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸からの合成によって１Ｒ，２Ｓ絶対配置を有すると決定された。他の技法を用いるその後の研究は、２−フェニルシクロプロピルアミンの立体異性体のパラ−ブロモ誘導体のＸ線構造の決定およびトラニルシプロミン立体異性体のＣＤスペクトルとの比較によって、該帰属を確認した（Ｂｉｎｄａら（２０１０） ＪＡＣＳ １３２：６８２７−６８３３）。トラニルシプロミンのエナンチオマーの立体選択的合成によって、これらの結果を確認した。
インビボトリプタミンけいれんモデル（Ｚｉｒｋｌｅら（１９６２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．５：１２６５）を用いて、（＋）異性体（１Ｓ，２Ｒ）のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミンが、（−）異性体（１Ｒ，２Ｓ）よりもＭＡＯに対してより強力であることが報告されている（Ｒｉｌｅｙら（１９７２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（１１）：１１８７−１１８８）。
Ｂｉｎｄａらは、インビトロ生化学アッセイを用いてはるかに強力である（＋）立体異性体でＭＡＯ−Ｂを阻害するトラニルシプロミンの立体異性体の能力の有意な相違点について報告した。（−）立体異性体（１Ｒ，２Ｓ）は、（＋）立体異性体よりもわずかに強力なＬＳＤ１の阻害剤であったが（１６８μＭのＫｉ対２８４μＭのＫｉ）、筆者らによってこれらの相違点はわずかなものであると考えられていた（Ｂｉｎｄａら（（２０１０） ＪＡＣＳ １３２：６８２７−６８３３ 第６８２８頁を参照のこと）。
最近になって、あるグループは、トラニルシプロミンの立体異性体とＬＳＤ１との別の研究について報告した（Ｂｅｎｅｌｋｅｂｉｒら（２０１１） Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１１．０２．０１７）。彼らは、トラニルシプロミンの立体異性体がＬＳＤ１に対してほぼ同等の効果を有することを見出した：（＋）立体異性体に対するＫｉ（ｉｎａｃｔ）は２６．６μＭであり、（−）立体異性体については２８．１μＭ、そして、ラセミ体については２５．０μＭであった。
置換された２−フェニルシクロプロピルアミン化合物のシクロプロピルアミン基周辺の立体化学配置の効果を研究している別のグループは、（キラルシフト試薬を用いてＮＭＲによって決定される）（１Ｓ，２Ｒ）絶対配置を有する立体異性体が、インビトロ生化学アッセイならびにＨｅｌａおよびＨＥＫ２９３における細胞を用いた成長阻害アッセイの両方においてそのエナンチオマーに比べてより強力なＬＳＤ１阻害剤であったのに対し、神経芽細胞腫株、ＳＨ−ＳＹ５Ｙにおいてはエナンチオマーが同等に作用したことを報告した（Ｏｇａｓａｗａｒａら（２０１１） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１０．１２．０２４）。
上記の異なる研究において用いられるアッセイ／実験プロトロールの相違点を考慮すると、研究の間の結果を比較することは困難である。結局、フェニルシクロプロピルアミンコアを有する化合物の誘導体または類似体が、シクロプロピル部分の炭素の立体化学配置に基づいて、ＬＳＤ１、そして、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの強力な阻害剤を得るためにどのようして最適化されうるのかはこれらのデータからは明らかではない。さらに、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの両方についてのＮ−置換されたアリール−およびヘテロ−シクロプロピルアミン化合物の選択性が、ＭＡＯ−Ａよりも強力に酵素を阻害する化合物を得るためにどのように調節されうるのかはこれらの研究からは明らかではない。かかる化合物は、ＭＡＯＡ阻害およびいわゆる、「チーズ効果」を回避することによって有益なセーフティーウィンドウを有すると予測されている。
病態、例えば、癌および神経変性の十分な治療の欠如を考慮すると、疾患修飾薬および新規標的を阻害することによって作用する薬物に対する必死のニーズがある。より良いＬＳＤ１選択的阻害剤、特にＬＳＤ１またはＭＡＯ−Ｂと組み合わせてＬＳＤ１を選択的に阻害するものの開発に対するニーズがある。
米国特許第３，３６５，４５８号 米国特許第３，４７１，５２２号 米国特許第３，５３２，７４９号 ロシア特許第２３０１６９号
Ｓｈｉら（２００４） Ｃｅｌｌ １１９：９４１ Ｓｈａｒｍａら（２０１０） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＰＭＩＤ：２０５６８７８０ Ｇｏｏｄｅｎら（２００８） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１８：３０４７−３０５１ Ｕｅｄａら（２００９） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１３１（４８）：１７５３６−１７５３７ Ｍｉｍａｓｕら（２０１０） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＰＭＩＤ：２０５６８７３２ Ｋａｉｓｅｒら（１９６２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１２４３−１２６５ Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４ Ｂｏｌｅｓｏｖら（１９７４） Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ １０：８ １６６１−１６６９ Ｙｏｓｈｉｄａら（２００４） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１２（１０）：２６４５−２６５２ Ｈｒｕｓｃｈｋａら（２００８） Ｂｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１６）：７１４８−７１６６ Ｆｏｌｋｓら（１９８３） Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（３）２４９ Ｙｏｕｄｉｍら（１９８３） Ｍｏｄ．Ｐｒｏｂｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９）：６３ Ｂｉｎｄａら Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１０） Ｍａｙ １９；１３２（１９）：６８２７−３３ Ｒｉｌｅｙら（１９７２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（１１）：１１８７−１１８８ Ｂｅｎｅｌｋｅｂｉｒら（２０１１） Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１１．０２．０１７ Ｏｇａｓａｗａｒａら（２０１１） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１０．１２．０２４
（発明の要約）
本発明は、化合物の同定および疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、本明細書に記載および定義の、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を含む、（ヘテロ）シクロプロピルアミン化合物を提供する。本発明は特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。式（Ｉ）で示される化合物の一つの使用は、癌を治療または予防するためである。式（Ｉ）で示される化合物についての別の使用は、ＬＳＤ１を阻害することである。したがって、本発明は、癌の治療または予防において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、さらにヒト疾患の治療または予防におけるその使用に関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006054868
 ［式中：
（Ａ）は、置換基（Ｒ３）を有するサイクリル基であり、
（Ｂ）は、サイクリル基または−（Ｌ１）−サイクリル基であり、ここで、前記サイクリル基または前記−（Ｌ１）−サイクリル基に含まれるサイクリル部分はｎ個の置換基（Ｒ２）を有し、
（Ｌ１）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
（Ｄ）は、ヘテロアリール基または−（Ｌ２）−ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基または前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、１個の置換基（Ｒ１）を有しており、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して残りの分子に共有結合しているかまたは前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して（Ｌ２）部分に共有結合しており；
（Ｌ２）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
（Ｒ１）は、水素結合基であり、
（Ｒ２）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され、
（Ｒ３）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され、
ｎは、独立して、０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
シクロプロピル部分の置換基、すなわち、（Ａ）基および−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ）基は、好ましくは、ｔｒａｎｓ配置にある。
関連した態様において、本発明は、上記に定義される、式（Ｉ）で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の組成物において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施態様は、より詳細には本明細書の以下に定義および記載されている。
別の態様において、本発明は、疾患または病態の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に治療上の有効量の、上記または下記のその実施態様のような式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、医薬として用いるための本発明の第１の態様において上記に定義される、式（Ｉ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、疾患または病態の治療または予防に用いるための医薬組成物であって、前記疾患または病態を治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。より具体的な実施態様において、本発明は、ＬＳＤ１に関連する疾患の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１の阻害方法であって、治療を必要とする患者にＬＳＤ１活性を阻害するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。該態様は、ＬＳＤ１阻害剤として用いるための本明細書に定義される式（Ｉ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、個体の治療方法であって、治療を必要とする個体を同定し、前記個体に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法を提供する。好ましい態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。本発明の該態様の組成物および方法において用いるための式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施態様は、本明細書においてより詳細に記載されている。
また別の態様において、本発明は、癌の治療または予防方法であって、治療上の有効量の、治療または予防を必要とする患者に上記に定義されるかまたは本明細書においてより詳細に記載される実施態様としての式（Ｉ）で示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該態様は、癌の治療または予防に用いるための本発明の第１の態様において上記に定義される式（Ｉ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、癌を治療または予防するのに用いるための医薬組成物であって、癌を治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。別の関連した態様において、本発明は、癌の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を提供し、ここで、前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む））、リンパ腫および骨髄腫から選択される。前記組成物は、好ましくは、前記癌を治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を含む。好ましい態様において、式（Ｉ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
また別の態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者に治療上の有効量の、上記に定義されるかまたは本明細書により詳細に記載される実施態様における式（Ｉ）で示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、神経病態または疾患の治療または予防に用いるための上記に定義される式（Ｉ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、神経病態または疾患を治療または予防するのに用いるための医薬組成物であって、好ましくは、前記神経疾患または病態を治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。別の関連した態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を提供し、ここで、前記神経疾患または病態は、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レヴィー小体認知症、または前頭側頭認知症、特に鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはレヴィー小体認知症から選択される。前記組成物は、好ましくは、前記疾患または病態をを治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を含む。好ましい態様において、式（Ｉ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
また別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害剤である化合物を同定する方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）で示される化合物を選択または提供し、該化合物のＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂの阻害能を決定することを含む、方法を提供し、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂよりも強力にＬＳＤ１を阻害する化合物は、ＬＳＤ１選択的阻害剤として同定される。ＬＳＤ１阻害剤である該態様の化合物は、疾患、特にヒト疾患を治療するのに用いられうる。
また別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害剤である化合物を同定する方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）で示される化合物を選択または提供し、該化合物のＬＳＤ１、ＭＡＯ−Ａ、およびＭＡＯ−Ｂの阻害能を決定することを含む、方法を提供し、ここで、ＭＡＯ−Ａよりも強力にＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害する化合物は、ＬＳＤ１ ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤として同定される。ＬＳＤ１ ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である該態様の化合物は、疾患、特にヒト疾患を治療するのに用いられうる。
したがって、本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）で示されるＬＳＤ１選択的阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、個体における疾患を治療および／または予防するのに有用である。一つの態様において、治療上の有効量の組成物は、疾患を予防または治療するのに十分な量で個体に投与される。より具体的な態様において、疾患は癌である。さらにより具体的な態様において、疾患は、前立腺癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、および血液癌から選択される癌である。一つの具体的な態様において、癌は前立腺癌である。一つの具体的な態様において、癌は肺癌である。一つの具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。一つの具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む））である。一つの具体的な態様において、癌は乳癌である。一つの具体的な態様において、癌は結腸直腸癌である。一つの具体的な態様において、癌はリンパ腫である。一つの具体的な態様において、癌は骨髄腫である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
さらに、本発明者らは、Ｎ−置換されたアリールシクロプロピルアミン化合物のシクロプロピル炭素の立体化学配置が、ＬＳＤ１阻害、ＭＡＯ−Ｂ阻害およびＭＡＯ−Ａ阻害の効力に大きな影響を及ぼすことを予想外に見出した。本発明者らは、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）立体異性体が、対応する（＋）立体異性体よりＬＳＤ１に対して約２０倍強力であることを示した。さらに、（−）立体異性体は、相当なＭＡＯ−Ｂ阻害活性を保持した。特に、（−）／（＋）立体異性体についてのＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ａに対する選択性は、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値によって判断されるように１００倍以上であった。したがって、Ｎ−置換された（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物の（−）異性体は、予期せぬことに、それらの各エナンチオマーと比べて強力かつ選択的なＬＳＤ１阻害剤である。さらに、本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ａに対する選択性を改善しており、優先的にはＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１を阻害する。そのため、本発明は、光学活性な（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物、特に光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、および疾患または障害の治療または予防のためのそれらの使用に関する。
したがって、一つの具体的な態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法に用いるためのＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、以下の本明細書に記載および定義される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）の実質的に純粋な立体異性体に関する。望ましくは、疾患または障害は、ＬＳＤ１阻害、ＬＳＤ１阻害およびＭＡＯ−Ｂ阻害、またはＭＡＯ−Ｂ阻害によって治療可能または予防可能なものである。具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９０％以上の（−）立体異性体および１０％以下の（＋）立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。より具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９５％以上の（−）立体異性体および５％以下の（＋）立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。またより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９８％以上の（−）立体異性体および２％以下の（＋）立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。さらにより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９９％以上の（−）立体異性体および１％以下の（＋）立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。またさらにより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９９．５％以上の（−）立体異性体および０．５％以下の（＋）立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。一つの実施態様において、上記のパーセンテージはモル％を示す。一つの態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防方法において用いるためのものである。
さらに、別の態様において、本発明は、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの立体異性体（例えば、以下の本明細書に記載および定義される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）を含む組成物であって、９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する組成物である。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する。より具体的な態様において、前記組成物は、９８％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する。さらにより具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する。本発明の一つの態様における組成物は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防方法において用いるためのものである。
さらに、別の態様において、本発明は、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリールシクロプロピルアミンの立体異性体（例えば、以下の本明細書に記載および定義の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する医薬組成物である。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）立体異性体を有する。この段落の医薬組成物は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防方法において用いるためのものである。
本発明の一つの態様において、本明細書に記載の、疾患または障害の治療または予防方法において用いるための、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩおよびＲ２ＩＩ、ならびに１、２、または３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ１ＩＩは、−（Ｌ１ ＩＩ）−（Ｒ３ＩＩ）基であり；
Ｒ３ＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−（Ｌ２ ＩＩ）−（Ｒ４ＩＩ）であり、ここで、前記シクロプロピル基は、（Ａ）および−ＮＨ−（Ｌ２ ＩＩ）−（Ｒ４ＩＩ）が共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ配置で置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩは、アルキル、−ＮＨＲＢ、−ＯＲＢ、またはハロから選択される１、２、または３個の所望の置換基を有する５または６員のヘテロアリールであり、ここで、ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｌ２ ＩＩは、分枝鎖または直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基である］
で示されるものであり、式（ＩＩ）で示される前記化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害を治療または予防するのに用いるための、上記に定義される式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリールシクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。好ましくは、疾患または障害は、アミンオキシダーゼを介して介在される。一つの態様において、アミンオキシダーゼは、ＬＳＤ１またはＭＡＯ−Ｂである。
さらに、本発明者らは、ＬＳＤ１のまたはＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの阻害剤である、式（ＩＩＩ）に示される式（ＩＩ）で示される光学活性な化合物のサブセットを見出した。
したがって、本発明は、さらに式（ＩＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩ、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ＩＩＩは、−（Ｌ１ ＩＩＩ）−（Ｒ３ＩＩＩ）基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニル基であり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−（Ｌ２ ＩＩＩ）−（Ｒ４ＩＩＩ）であり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および−ＮＨ−（Ｌ２ ＩＩＩ）−（Ｒ４ＩＩＩ）が共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ配置で置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、式（ＩＩＩ）で示される前記化合物は光学活性である。
さらに、本発明は、上記に定義される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記に定義される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法であって、治療を必要とする個体に治療上の有効量の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法である。より具体的な態様において、疾患または障害は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染から選択されるヒト疾患である。一つの態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする個体を同定し、前記個体に治療上の有効量の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法である。より具体的な態様において、疾患または障害は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染から選択されるヒト疾患または障害である。一つの態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。
一つの態様において、本発明は、ｔｒａｎｓ Ｎ−置換されたシクロプロピルアミン（特に、シクロプロピル部分の置換基がｔｒａｎｓ方向にある、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物）のエナンチオマーを強化する方法であって、溶媒中でｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンをキラル再結晶物質と接触させること（特に、キラル再結晶物質およびｔｒａｎｓ置換されたシクロプロピルアミンの塩の結晶化に十分な条件下で）；および、キラル再結晶物質およびｔｒａｎｓ置換されたシクロプロピルアミンの結晶化塩を単離することを含む、方法を提供する。一つの態様において、ｔｒａｎｓシクロプロピルアミンは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンである。一つの態様において、ｔｒａｎｓシクロプロピルアミンは、４−ベンゾキシ−２−フェニルシクロプロピルアミンまたはその誘導体であり、ここで、該アミンは保護基で保護されている。
特に定義されていない限り、本明細書にて用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明に関連する当業者であれば通常理解できる意味と同一の意味を有する。本発明に記載のものと類似または同等の方法および物質が本発明の実施または試験において用いられうるが、適当な方法および物質は以下に記載されている。一致していない場合には、定義を含む、本明細書がコントロールするであろう。さらに、物質、方法、および実施例は、一例にすぎず、限定することを意図とするものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載、および特許請求の範囲から明らかであろう。
（発明の詳細な記載）
本発明は、化合物の同定および疾患の治療および予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。式（Ｉ）で示される化合物の一つの使用は、癌を治療するためである。式（Ｉ）で示される化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂより大きくＬＳＤ１を阻害するＬＳＤ１選択的阻害剤としてまたはＭＡＯ−ＡよりＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害するＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤として用いられうる。本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、一般的には、ＭＡＯ−Ａに対する選択性を改善する、トラニルシプロミンと比べて１０〜２０倍以上優れたＬＳＤ１阻害剤である。
したがって、これらの化合物は、それらがＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂより大きくＬＳＤ１を阻害するかまたはＭＡＯ−Ａより大きくＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害するＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤である点においてＬＳＤ１選択的である。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006054868
 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。（Ａ）は、ｎ個の置換基（Ｒ３）を有するサイクリル基である。好ましくは、（Ａ）は、アリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、前記アリール基または前記ヘテロアリール基はｎ個の置換基（Ｒ３）を有する。より好ましくは、（Ａ）は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリルであり、ここで、（Ａ）はｎ個の置換基（Ｒ３）を有する。さらにより好ましくは、（Ａ）は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジルはｎ個の置換基（Ｒ３）を有する。一つの実施態様において、（Ａ）は、０または１個の置換基（Ｒ３）を有する。さらなる実施態様において、（Ａ）は、０個の置換基（Ｒ３）を有する。さらなる実施態様において、（Ａ）は、１個の置換基（Ｒ３）を有する。ｎが０の場合、サイクリル基は、任意の置換基（Ｒ３）で置換されていないが、代わりに水素で置換されうることを理解すべきである。
（Ｂ）は、サイクリル基または−（Ｌ１）−サイクリル基であり、ここで、前記サイクリル基または前記−（Ｌ１）−サイクリル基に含まれるサイクリル部分は、ｎ個の置換基（Ｒ２）を有する。前記サイクリル基または前記−（Ｌ１）−サイクリル基に含まれるサイクリル部分は、例えば、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニル）またはヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニル）でありうる。好ましくは、（Ｂ）は、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルであり、ここで、（Ｂ）はｎ個の置換基（Ｒ２）を有する。一つの実施態様において、（Ｂ）は、ｎ個の置換基（Ｒ２）を有するフェニルである。さらなる実施態様において、（Ｂ）は、ｎ個の置換基（Ｒ２）を有する−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。一つの実施態様において、（Ｂ）は、０、１または２個の置換基（Ｒ２）を有する。さらなる実施態様において、（Ｂ）は、０または１個の置換基（Ｒ２）を有する。さらなる実施態様において、（Ｂ）は、０個の置換基（Ｒ２）を有する。さらなる実施態様において、（Ｂ）は、１個の置換基（Ｒ２）を有する。
（Ｌ１）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。前記アルキレンは、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンでありうる。前記ヘテロアルキレンは、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり得、ここで、１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合）の炭素原子は、各々、Ｏ、ＮまたはＳ独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる；それに応じて、前記ヘテロアルキレンは、例えば、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり得、ここで、１または２個の非隣接炭素原子は、各々、Ｏで置き換えられる。
（Ｄ）は、ヘテロアリール基または−（Ｌ２）−ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基または前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、１個の置換基（Ｒ１）を有し、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して残りの分子に共有結合するかまたは前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して（Ｌ２）部分に共有結合する。好ましくは、（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここで、前記チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、１個の置換基（Ｒ１）を有する。特に、（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり得、ここで、前記チアゾリル、前記オキサジアゾリまたは前記ピリミジニルは、１個の置換基（Ｒ１）を有する。最も好ましくは、（Ｄ）は、オキサジアゾリルである。
（Ｌ２）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。前記アルキレンは、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンでありうる。前記ヘテロアルキレンは、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり得、ここで、１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合）の炭素原子は、各々、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる；それに応じて、前記ヘテロアルキレンは、例えば、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり得、ここで、１または２個の非隣接炭素原子は、各々、Ｏで置き換えられる。
（Ｒ１）は、水素結合基である。例えば、（Ｒ１）は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミド、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル））、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｎ（−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−アルキレン−ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２）、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、または−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）であり得、ここで、前述のアルキルおよびアルキレン基は、各々独立して、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。好ましくは、（Ｒ１）は、−ＯＨ，−ＮＨ２、アミド、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＮＨ２、特に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、アミド、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２−ＮＨ２である。より好ましくは、（Ｒ１）は−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３である。さらにより好ましくは、（Ｒ１）は−ＮＨ２である。
（Ｒ２）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択される。例えば、（Ｒ２）は、各々独立して、ヒドロキシル、ハロ（例えば、−Ｃｌまたは−Ｆ）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択されうる。したがって、（Ｒ２）は、各々独立して、例えば、ヒドロキシルまたはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択されうる。各（Ｒ２）は、ハロ、より好ましくは−Ｆであることが好ましい。
（Ｒ３）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、またはウレアから選択される。例えば、（Ｒ３）は、各々独立して、アルキル、サイクリル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、またはウレアから選択されうる。
ｎは、独立して、０、１、２、３または４である。例えば、ｎは、各々独立して、０、１または２でありうる。特に、ｎは、各々独立して、０または１でありうる。
シクロプロピル部分の置換基、すなわち、（Ａ）基および−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ）基は、好ましくは、ｔｒａｎｓ配置にある。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ａ）がアリールまたはヘテロサイクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニルまたはピリジニルである。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｂ）が−Ｌ２−サイクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）は、−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ｂ）は、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから独立して選択される１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
第１の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｂ）がサイクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）は、フェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択される、１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ２）がヒドロキシル、ハロまたはハロアルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一つの好ましい実施態様において、（Ｒ２）は、−ＯＨまたは−ＣＦ３である。別の好ましい実施態様において、（Ｒ２）は、フルオロまたはクロロである。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｄ）が単環式ヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。一つの具体的な実施態様において、前記サイクリル（Ｄ）は、１つの置換基（Ｒ１）を有する。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ１）が水素結合基である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。例えば、（Ｒ１）は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、アミド、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル））、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｎ（−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−アルキレン−ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２）、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、または−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）であってもよく、ここで、前述のアルキルおよびアルキレン基は、各々独立して、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。より好ましい実施態様において、（Ｒ１）は、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。さらにより好ましい実施態様において、（Ｒ１）は−ＮＨ２である。
本明細書に記載および定義される式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下式（Ｉａ）：
Figure 0006054868
 ［式中：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｒ１）、（Ｒ２）、（Ｒ３）およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物について本明細書に記載される意味または好ましい意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物でありうる。
好ましくは、本明細書に記載の、特に式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む、本発明の化合物は、哺乳類、より好ましくはヒトにおける疾患を治療するために用いられる。より好ましくは、ヒト疾患は、癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む））、リンパ腫、または骨髄腫）、神経病態または疾患（例えば、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症）、またはウイルス感染から選択される。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ａ）がアリールまたはヘテロサイクリルである、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、およびチアゾリルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニルまたはピリジニルである。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｂ）が−Ｌ２−サイクリルである、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）は、−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ｂ）は、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから独立して選択される、１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｂ）がサイクリルである、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）は、フェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから独立して選択される、１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ２）がヒドロキシル、ハロまたはハロアルキルである、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。一つの好ましい実施態様において、（Ｒ２）は、−ＯＨまたは−ＣＦ３である。別の好ましい実施態様において、（Ｒ２）は、フルオロまたはクロロである。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｄ）が単環式ヘテロアリールである、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。１つの具体的な実施態様において、前記サイクリル（Ｄ）は、１個の置換基（Ｒ１）を有する。
第１の態様の一つの好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ１）が水素結合基である、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。例えば、（Ｒ１）は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、アミド、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル））、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｎ（−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−アルキレン−ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２）、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、または−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）であってもよく、ここで、前述のアルキルおよびアルキレン基は、各々独立して、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。より好ましい実施態様において、（Ｒ１）は、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。より好ましい実施態様において、（Ｒ１）は、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。さらにより好ましい実施態様において、（Ｒ１）は−ＮＨ２である。
したがって、好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 0006054868
 [式中：
（Ａ）は、ｎ個の所望の置換基（Ｒ３）を有する、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリル基であり；
（Ｂ）は、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルであり、ここで、フェニル基は、ｎ個の所望の置換基（Ｒ２）を有しており；
（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、ここで、前記（Ｄ）は、１個の置換基（Ｒ１）を有しており；
（Ｒ１）は、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり；
（Ｒ２）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され；
（Ｒ３）は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、またはウレアから選択され；および
ｎは、独立して、１、２、３または４である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは疾患または障害の治療または予防におけるその使用を提供する。
該態様の一つの実施態様において、式（Ｉｂ）で示される化合物は、哺乳類、より好ましくは、ヒトにおける疾患を治療するために用いられる。別の実施態様において、疾患または障害は、癌、神経病態もしくは疾患、またはウイルス感染から選択される。一つの実施態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または前頭側頭認知症である。
該態様の別の実施態様において、疾患または障害は癌である。別の実施態様において、癌は前立腺癌である。該態様の別の具体的な態様において、癌は乳癌である。該態様の別のさらに具体的な実施態様において、癌は肺癌である。該態様の別のさらに具体的な実施態様において、癌は結腸直腸癌である。該態様の別のさらに具体的な実施態様において、癌は脳腫瘍である。該態様の別のさらに具体的な実施態様において、癌は皮膚癌である。該態様の別のさらに具体的な実施態様において、癌は血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む）），リンパ腫、または骨髄腫である。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ａ）がアリールまたはヘテロサイクリルである、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ａ）は、フェニルまたはピリジニルである。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ｂ）が−Ｌ２−サイクリルである、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）は、−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。さらにより好ましい実施態様において、（Ｂ）は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから独立して選択される、１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ｂ）がサイクリルである、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｂ）はフェニルである。一つの具体的な実施態様において、前記（Ｂ）基のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから独立して選択される、１、２、３、または４個の所望の置換基（Ｒ２）を有する。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ｒ２）がヒドロキシル、ハロまたはハロアルキルである、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。一つの好ましい実施態様において、（Ｒ２）は−ＯＨまたは−ＣＦ３である。別の好ましい実施態様において、（Ｒ２）はフルオロまたはクロロである。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ｄ）が単環式ヘテロアリールである、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。より好ましい実施態様において、（Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。一つの具体的な実施態様において、前記サイクリル（Ｄ）は、１個の置換基（Ｒ１）を有する。
該態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、（Ｒ１）が水素結合基である、疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。例えば、（Ｒ１）は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、アミド、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル））、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｎ（−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−アルキレン−ＮＨ２（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２）、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、または−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）であってもよく、ここで、前述のアルキルおよびアルキレン基は、各々独立して、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。より好ましい実施態様において、（Ｒ１）は、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。さらにより好ましい実施態様において、（Ｒ１）は−ＮＨ２である。
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の立体異性体またはその混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の誘導体または類似体に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の溶媒和物または多形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物のプロドラッグに関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の代謝物に関する。
別の態様において、本発明は、疾患または病態の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に治療上の有効量の、上記に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、医薬として用いるための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、疾患または病態の治療または予防に用いるための医薬組成物であって、前記疾患または病態を治療または予防するのに十分な治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施態様において、本発明は、ＬＳＤ１に関連する疾患の治療に用いるための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化のレベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。より具体的な態様において、医薬組成物は、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む。さらにより具体的な態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに有効な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化のレベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
また別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、治療を必要とする患者にＬＳＤ１活性を阻害するのに十分な、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、ＬＳＤ１阻害剤として用いるための本明細書に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物として再構成されうる。該態様はまた、ＬＳＤ１に関連する疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、個体の治療方法であって、治療を必要とする個体を同定し、前記個体に治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を投与することを含む、方法が提供される。好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ヒストン−４ リジン−３のメチル化のレベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
本発明の該第４の態様の組成物および方法に用いるための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の好ましい実施態様は、上記の本明細書の本発明の第１の態様に定義されるとおりである。
また別の態様において、本発明は、癌の治療または予防方法であって、治療を必要とする患者に治療上の有効量の上記の本発明の第１の態様において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、癌の治療または予防に用いるための上記の本発明の第１の態様において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、癌を治療または予防するのに用いるための医薬組成物であって、癌を治療または予防するのに十分な、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。別の関連した態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で示される化合物または癌の治療または予防のための医薬組成物を提供し、ここで、前記癌は、精巣癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む））、リンパ腫および骨髄腫から選択され、前記組成物は、前記癌を治療または予防するのに十分な、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む。好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様は、治療上の有効量は、ヒストンメチル化レベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化のレベルを調節するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−９のメチル化レベルを調節するのに十分な量である。
また別の態様において、本発明は、神経疾患または障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする患者に治療上の有効量の、上記の本発明の第１の態様において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、神経疾患または障害の治療または予防に用いるための上記の本発明の第１の態様に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物として再構成されうる。関連した態様において、本発明は、神経疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物であって、神経疾患または障害を治療または予防するのに十分な、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む組成物を提供する。別の関連した態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または神経疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬組成物を提供し、ここで、前記神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択され、さらに、前記組成物は、好ましくは、前記神経疾患または障害を治療または予防するのに十分な、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む。好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の治療上の有効量は、ヒストン−３ リジン−４のメチル化のレベルを調節するのに十分な量である。
またさらなる態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害剤である化合物を同定する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物を選択または提供し、前記化合物のＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂの阻害能を決定することを含む、方法を提供し、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂよりも強力にＬＳＤ１を阻害する化合物は、ＬＳＤ１選択的阻害剤として同定される。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体およびＬＳＤ１の選択的阻害剤である式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。ＬＳＤ１選択的阻害剤は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＫｉ（ＩＣ５０）値よりも低いＬＳＤ１に対するＫｉ（ＩＣ５０）値を有する。好ましくは、ＬＳＤ１に対するＫｉ（ＩＣ５０）値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するものよりも２倍低い。該実施態様の一つの態様において、ＬＳＤ１のＫｉ値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＫｉ（ＩＣ５０）値よりも少なくとも５倍低い。該実施態様の一つの態様において、ＬＳＤ１のＫｉ（ＩＣ５０）値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＫｉ（ＩＣ５０）値よりも少なくとも１０倍低い。本発明の該態様の一つの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＬＳＤ１選択的阻害剤またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、個体における疾患を治療および／または予防するのに有用である。一つの具体的な実施態様において、治療上の有効量の組成物は、疾患または障害を予防または治療するのに十分な量で個体に投与される。より具体的な態様において、疾患は、癌、神経疾患もしくは病態、またはウイルス感染である。さらにより具体的な態様において、疾患は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、および血液癌から選択される癌である。別の態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。
またさらなる態様において、本発明は、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害剤である化合物を同定する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物を選択または提供し、前記化合物のＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂの阻害能を決定することを含む、方法を提供し、ここで、ＭＡＯ−Ａよりも強力にＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害する化合物は、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤として同定される。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体およびＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害剤である式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤は、ＭＡＯ−Ａに対するＫｉ（ＩＣ５０）値よりも低いＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するＫｉ（ＩＣ５０）値を有する。好ましくは、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するＫｉ（ＩＣ５０）値は、ＭＡＯ−Ａに対するものよりも２倍低い。該実施態様の一つの態様において、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤は、ＭＡＯ−Ａに対するＫｉ（ＩＣ５０）値よりも少なくとも５倍低いＫｉ（ＩＣ５０）値を有する。該実施態様の一つの態様において、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−ＢのＫｉ（ＩＣ５０）値は、ＭＡＯ−Ａに対するＫｉ（ＩＣ５０）値より少なくとも１０倍低い。本発明の該態様の一つの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害剤またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、個体における疾患を治療および／または予防するのに有用である。一つの具体的な実施態様において、治療上の有効量の組成物は、疾患または障害を治療または予防するのに十分な量で個体に投与される。より具体的な態様において、疾患は、癌、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染である。さらにより具体的な態様において、疾患は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、および血液癌から選択される癌である。別の態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。
近年の研究では、ウイルス感染および再活性化においてＬＳＤ１が関与していた。特に、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の薬理学的阻害剤およびＬＳＤ１のｓｉＲＮＡノックダウンが、ウイルス感染性の低下および潜伏後の再活性化の低下をもたらすことが示された（Ｌｉａｎｇら（２００９） Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１３１２−１３１７）。そのため、本発明の化合物が、ウイルス感染の治療または予防に用いられうると考えられている。さらに、本発明の化合物が、潜伏後のウイルス再活性化を治療または予防しうると考えられている。
したがって、別の態様において、本発明は、ウイルス感染の治療または予防方法であって、個体（好ましくは、ヒト）に上記の本発明の態様および実施態様のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、ウイルス感染を治療または予防するのに用いるための上記の本発明の態様および実施態様のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。一つの具体的な実施態様において、ウイルス感染は、ヘルペスウイルス感染である。より具体的な実施態様において、ヘルペスウイルス感染は、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびエプスタイン・バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに関連している。該第７の態様の別の実施態様において、ウイルス感染は、ＨＩＶによって引き起こされるおよび／またはそれに関連している。さらにより具体的な実施態様において、本発明は、潜伏後のウイルス再活性化の治療または予防方法であって、個体（好ましくは、ヒト）に上記の本発明の態様および実施態様のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、潜伏後のウイルス再活性化を治療または予防するのに用いるための上記の本発明の態様および実施態様のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。具体的な実施態様において、再活性化しているウイルスは、ヘルペスウイルスである。より具体的な実施態様において、再活性化しているヘルペスウイルスは、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびエプスタイン・バーウイルスから選択される。さらにより具体的な実施態様において、再活性化しているウイルスは、ＨＳＶである。
ＬＳＤ１、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのようなアミンオキシダーゼの本発明者らの研究中に、Ｎ−置換されたアリールシクロプロピルアミン化合物のシクロプロピル炭素の立体化学配置が、ＬＳＤ１阻害能に実質的に影響を及ぼすことが予想外に見出された。本発明者らは、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）立体異性体が、対応する（＋）異性体よりもＬＳＤ１に対して約２０倍以上活性であることを示していた。さらに、（−）異性体は、実質的なＭＡＯ−Ｂ阻害活性を保持した。特に、（−）／（＋）立体異性体についてのＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ａに対する選択性は、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値によって判断されるように１００倍以上であった。したがって、本発明の化合物の（−）立体異性体（特に、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を含む）は、それらの各エナンチオマーと比べて予期せぬ強力なＬＳＤ１阻害剤である。したがって、本発明は、本明細書に記載および定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物に関するものであり、ここで、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にあり、さらに、該化合物は光学活性である。
一つの態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、本明細書に記載および定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の実質的に純粋で光学活性な立体異性体、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。具体的な態様において、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の実質的に純粋で光学活性な立体異性体は、９０モル％以上の（−）立体異性体および１０モル％以下の（＋）立体異性体である。より具体的な態様において、実質的に純粋で光学活性な立体異性体は、９５モル％以上の（−）立体異性体および５モル％以下の（＋）立体異性体である。またより具体的な態様において、実質的に純粋で光学活性な立体異性体は、９８モル％以上の（−）立体異性体および２モル％以下の（＋）立体異性体である。さらにより具体的な態様において、実質的に純粋で光学活性な立体異性体は、９９モル％以上の（−）立体異性体および１モル％以下の（＋）立体異性体である。またさらにより具体的な態様において、実質的に純粋な立体異性体は、９９．５モル％以上の（−）立体異性体および０．５モル％以下の（＋）立体異性体である。シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の実質的に純粋で光学活性な立体異性体は、疾患または障害、特に癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染を治療または予防するのに有用である。
本発明はまた、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の立体異性体を含む組成物に関するものであり、ここで、前記組成物は、９０％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。より具体的な態様において、前記組成物は、９８％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。さらにより具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。一つの態様において、該組成物は、疾患または障害、特に癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染を治療または予防するのに用いるためのものである。
したがって、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、ここで、前記化合物の（−）立体異性体は、９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上の鏡像体過剰率で存在している。
さらなる態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の立体異性体、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記組成物は、９０％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率の該化合物の（−）立体異性体を有する。該態様の医薬組成物は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染を治療または予防するのに特に有用である。
一つの態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前述の化合物のいずれかを含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含んでいてない（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマー（シクロプロピル環の置換基に関する）である。好ましくは、該化合物は、９０モル％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび１０モル％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。より好ましくは、該化合物は、９５モル％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび５モル％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。またより好ましくは、該化合物は、９８モル％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび２モル％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。さらにまたより好ましくは、該化合物は、９９モル％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび１モル％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。またさらにより好ましくは、該化合物は、９９．５モル％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび０．５モル％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。エナンチオマー含量は、例えば、キラルＨＰＬＣによって（例えば、実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の化合物の何れかを含む組成物に関するものであり、ここで、前記化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマー（シクロプロピル環上の置換基に関する）である。好ましくは、該化合物は、９０モル％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび１０モル％未満の（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーである。より好ましくは、該化合物は、９５モル％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび５モル％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。またより好ましくは、該化合物は、９８モル％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび２モル％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。さらにまたより好ましくは、該化合物は、９９モル％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび１モル％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。またさらにより好ましくは、該化合物は、９９．５モル％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび０．５モル％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。エナンチオマー含量は、例えば、キラルＨＰＬＣによって（例えば、実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、ここで、該化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｓ）配置を有し、該化合物のシクロプロピル環と結合した環状基（Ａ）と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｒ）配置を有する。好ましくは、該化合物は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。さらにより好ましくは、該化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で提供される。またさらにより好ましくは、該化合物は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で提供される。またより好ましくは、該化合物は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で提供される。鏡像体過剰率は、例えば、キラルＨＰＬＣによって（例えば、実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、ここで、該化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｒ）配置を有し、該化合物のシクロプロピル環と結合した環状基（Ａ）と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｓ）配置を有する。好ましくは、該化合物は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。さらにより好ましくは、該化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で提供される。またさらにより好ましくは、該化合物は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で提供される。またより好ましくは、該化合物は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で提供される。鏡像体過剰率は、例えば、キラルＨＰＬＣによって（例えば、実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害、例えば、癌、神経疾患、障害もしくは病態、またはウイルス感染などを治療または予防するのに用いるための、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。一つの態様において、神経疾患、障害もしくは病態は、鬱病、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。一つの具体的な態様において、癌は前立腺癌である。別の具体的な態様において、癌は乳癌である。別の態様において、癌は肺癌である。別の態様において、癌は結腸直腸癌である。別の具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。別の具体的な態様において、癌は皮膚癌である。別の具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病またはリンパ腫；治療または予防される白血病には、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病が含まれる）である。一つの態様において、神経疾患、障害もしくは病態は、鬱病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である。一つの態様において、ウイルス感染は、ＨＳＶ１またはＨＳＶ２での感染である。一つの態様において、疾患または障害は鬱病である。一つの態様において、神経疾患、障害または病態は、神経変性疾患、障害または病態である。一つの態様において、神経変性疾患、障害または病態は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または前頭側頭認知症である。
さらに、本発明は、対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）における、疾患または障害、特に癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む）、リンパ腫、または骨髄腫）、神経疾患もしくは病態（例えば、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはレヴィー小体認知症）、またはウイルス感染（例えば、ウイルス感染は、ＨＩＶ、またはヘルペスウイルス感染、例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、またはエプスタイン・バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに関連するヘルペスウイルス感染によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する）の治療または予防に用いるための、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、神経変性疾患または障害である疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記の実施態様または態様のいずれかに定義される、シクロプロピル部分の置換基（すなわち、基（Ａ）および基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または前頭側頭認知症である。
別の好ましい態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法において用いるための、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリールシクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。好ましくは、本明細書に記載の、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリールシクロプロピルアミンは、式（ＩＩ）：
Figure 0006054868
 [式中：
（ＡＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩおよびＲ２ＩＩ、およびハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ＩＩは、−Ｌ１ ＩＩ−Ｒ３ＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロサイクリル基であり、ここで、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２−Ｒ４であり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩ）および-ＮＨ−Ｌ２ ＩＩ−Ｒ４ＩＩが共有結合している炭素に相当する、ｔｒａｎｓ配置で置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩは、アルキル、−ＮＨ−ＲＢ、−ＯＲＢ、またはハロから独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｌ２ ＩＩは、分枝鎖または直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここで、前記式（ＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明の方法にて用いるための光学活性な化合物および本発明の光学活性な化合物は、強化された化合物の立体異性体を示し、ここで、該強化は、ｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピル部分のエナンチオマーに対応するキラル中心に関する。他のキラル中心は、分子中に存在していてもよくまたは存在していなくてもよく、これらの中心による配置または旋光度は、本発明、例えば、ＬＳＤ１、ＭＡＯ−Ａ、またはＭＡＯ−Ｂに対するそれらの効果によって対処されることを意図とするものではない。
本発明はまた、上記に定義される式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記に定義される式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
好ましくは、本明細書に記載の、疾患または障害の治療または予防方法において用いるための、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩおよびＲ２ＩＩ、およびハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ＩＩは、−Ｌ１ ＩＩ−Ｒ３ＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニル基であり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩ−Ｒ４ＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩ）および-ＮＨ−Ｌ２ ＩＩ−Ｒ４ＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ配置で置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩは、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の置換基を有する５員のヘテロアリール環であり；
Ｌ２ ＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示されるものであり、ここで、前記式（ＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される、式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記に定義される、式（ＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
さらに、本発明者らは、式（ＩＩＩ）に示される式（ＩＩ）で示される光学活性な化合物のサブセットが、ＬＳＤ１またはＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの強力な選択的阻害剤であることを予想外に見出した。
そのため、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩ、および１、２、または３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ１ＩＩＩは、-Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩが共有結合する炭素原子に相当する、ｔｒａｎｓ配置で置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員のヘテロアリール環であり；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または-ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される光学活性な化合物は、以下：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩを有するフェニルまたはピリジル基であり；
Ｒ１ＩＩＩは、−Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニルであり、ここで、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩが共有結合する炭素に相当する、２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４は、５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記５員のヘテロアリール環を構成する原子鎖は、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される、２個または３個のヘテロ原子を有しており、前記５員のヘテロアリールは１個の所望の置換基を有しており、前記所望の置換基は−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される、式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記に定義される、式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
さらにより好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される光学活性な化合物は、以下：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩを有するフェニルまたはピリジル基であり；
Ｒ１ＩＩＩは、−Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メチル、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有するフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ方向に置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、１個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリル環であり、ここで、前記所望の置換基は−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される光学活性な化合物は、以下：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩを有するフェニルまたはピリジル基であり；
Ｒ１ＩＩＩは、−Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３，または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニルであり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、-シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ方向に置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記５員のヘテロアリール環を構成する原子鎖は、１個の所望の置換基を有する、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される、２個または３個のヘテロ原子を有しており、前記所望の置換基は、-ＮＨ２または-ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害を治療または予防するのに用いるための、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
さらにより好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される光学活性な化合物は、以下：
Figure 0006054868
 ［式中：
（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩを有するフェニルまたはピリジル基であり；
Ｒ１ＩＩＩは、−Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メチル、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および-ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ方向に置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、１個の所望の置換基を有するアミド等価体であるヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、−ＮＨ２または-ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物は光学活性である。
本発明はまた、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、疾患または障害を治療または予防するのに用いるための、上記に定義される式（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法において用いるための光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンである。具体的な態様において、疾患または障害は、癌、鬱病、神経疾患もしくは病態、またはウイルス感染から選択される、ヒト疾患または障害である。一つの態様において、神経疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。具体的な態様において、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において定義されるとおりである。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防方法において用いるための、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）の実質的に純粋な立体異性体またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。関連した態様において、方法は、個体に治療上の有効量のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体を投与することを含む。望ましくは、疾患または障害は、ＬＳＤ１阻害、ＬＳＤ１阻害およびＭＡＯ−Ｂ阻害、またはＭＡＯ−Ｂ阻害によって治療または予防可能なものである。具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９０％以上の（−）−立体異性体および１０％以下の（＋）−立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。より具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９５％以上の（−）−立体異性体および５％以下の（＋）−立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。またより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９８％以上の（−）−立体異性体および２％以下の（＋）−立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。さらにより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９９％以上の（−）−立体異性体および１％以下の（＋）−立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。またさらにより具体的な態様において、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、９９．５％以上の（−）−立体異性体および０．５％以下の（＋）−立体異性体である、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを示す。一つの実施態様において、上記のパーセンテージは、モル％を示す。該態様のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの実質的に純粋な立体異性体は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防に有用である。具体的な態様において、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において定義されるとおりである。
さらに、別の態様において、本発明は、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）の立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であり、ここで、前記組成物は、９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。より具体的な態様において、前記組成物は、９８％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。さらにより具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。一つの態様において、組成物は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防に用いるためのものである。具体的な態様において、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において定義されるとおりである。
さらに、別の態様において、本発明は、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）の立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であり、ここで、前記組成物は、９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。具体的な態様において、前記組成物は、９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する。該態様の医薬組成物は、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防に有用である。具体的な態様において、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において定義されるとおりである。
一つの態様において、本発明は、上記の実施態様または態様のいずれか一つに記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む組成物であり、ここで、前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマー（シクロプロピル環上の置換基に関する）である。好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９０％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび１０％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。より好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９５％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび５％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。またより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９８％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび２％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。さらにまたより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９９％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび１％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。またさらにより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９９．５％を超える（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーおよび０．５％未満の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーである。エナンチオマー含量は、例えば、キラルＨＰＬＣによって、例えば（実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、上記の実施態様または態様のいずれか一つに記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む、本明細書に記載の組成物であり、ここで、前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマー（シクロプロピル環上の置換に関する）である。好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９０％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび１０％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。より好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９５％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび５％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。またより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９８％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび２％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。さらにまたより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９９％を超える（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび１％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。またさらにより好ましくは、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、９９．５％以上の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび０．５％未満の（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーである。エナンチオマー含量は、例えば、キラルＨＰＬＣによって、例えば（実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、上記の実施態様または態様のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩であり、ここで、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンのアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｓ）−絶対配置を有しており、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンのシクロプロピル環に隣接した環状基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｒ）−絶対配置を有する。好ましくは、前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。さらにより好ましくは、前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で提供される。またさらにより好ましくは、前記化合物は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で提供される。またより好ましくは、前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で提供される。鏡像体過剰率は、例えば、キラルＨＰＬＣによって、例えば（実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、上記の実施態様または態様のいずれか一つに定義される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、該化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｒ）絶対配置を有しており、該化合物のシクロプロピル環に隣接した環状基と結合するシクロプロピル環炭素原子は（Ｓ）絶対配置を有する。好ましくは、前記化合物は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。さらにより好ましくは、前記化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で提供される。またさらにより好ましくは、前記化合物は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で提供される。またより好ましくは、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で提供される。鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣによって、例えば（実施例３６に記載されるように）決定されうる。
一つの態様において、本発明は、疾患または障害を治療または予防するのに用いるための、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。関連した態様において、方法は、治療を必要とする個体に治療上の有効量の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。一つの態様において、疾患または障害は、癌、神経疾患もしくは病態、またはウイルス感染から選択されるヒト疾患または障害である。一つの態様において、神経疾患または障害は、鬱病、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症である。一つの具体的な態様において、癌は前立腺癌である。別の具体的な態様において、癌は乳癌である。別の態様において、癌は肺癌である。別の態様において、癌は結腸直腸癌である。別の具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。別の具体的な態様において、癌は皮膚癌である。別の具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む）またはリンパ腫）である。別の具体的な態様において、癌は骨髄腫である。一つの態様において、神経疾患または病態は、鬱病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である。一つの態様において、ウイルス感染は、ＨＳＶ１またはＨＳＶ２である。一つの態様において、疾患または病態は、鬱病である。一つの態様において、神経疾患または病態は、神経変性疾患または病態である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または前頭側頭認知症である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、ハンチントン病である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、パーキンソン病である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症である。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、前頭側頭認知症である。
さらに、本発明は、対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）における、疾患または障害、特に、癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または有毛細胞白血病を含む）、リンパ腫、または骨髄腫）、神経疾患または病態（例えば、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはレヴィー小体認知症）、またはウイルス感染（例えば、ウイルス感染は、ＨＩＶ、またはヘルペスウイルス感染、例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、またはエプスタイン・バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに関連するヘルペスウイルス感染によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する）の治療または予防に用いるための、上記の実施態様または態様に定義される、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、神経変性疾患または障害である、疾患または障害の治療または予防に用いるための、上記の実施例のいずれかに定義される、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。一つの態様において、神経変性疾患または障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または前頭側頭認知症である。
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で示される化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を提供し、該化合物は、
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン；または
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンである。
一つの実施態様において、本発明は、医薬担体および化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、前記化合物は、
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン；または
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンである。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン；または
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、癌の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン；または
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミンである。一つの態様において、癌は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、皮膚癌、または血液癌から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；または
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オールである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法において用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、神経疾患または病態の治療または予防方法に用いるための、化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関するものであり、前記化合物は、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
一つの実施態様において、本発明は、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、前記光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；または
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンから選択される。
関連した態様において、本発明は、神経疾患または病態（例えば、鬱病）の治療または予防方法において用いるための、
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンから選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。好ましくは、神経疾患または病態は、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、または筋萎縮性側索硬化症から選択される。
したがって、本発明は、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンを有する化合物または組成物である。好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、本明細書の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の実施態様または態様のいずれか一つにおいて定義されるとおりである。より好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも５０倍大きいＬＳＤ１に対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値を有する。またより好ましくは、ＬＳＤ１に対するｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩより少なくとも１００倍大きい。さらにより好ましくは、ＬＳＤ１のｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも２５０倍大きい。またさらにより好ましくは、ＬＳＤ１のｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも５００倍大きい。
好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、本明細書の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の実施態様または態様のいずれか一つにおいて定義されるとおりである。より好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ値より少なくとも５０倍大きいＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値を有する。好ましくは、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩより少なくとも１００倍大きい。さらにより好ましくは、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも２５０倍大きい。またさらにより好ましくは、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも５００倍大きい。
好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、本明細書の式（Ｉ）または（ＩＩ）の実施態様のいずれかにおいて定義されるとおりである。より好ましくは、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも５０倍大きいＭＡＯ−Ｂに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値を有する。好ましくは、ＭＡＯ−Ｂに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩより少なくとも１００倍大きい。さらにより好ましくは、ＭＡＯ−Ｂのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも５００倍大きい。またさらにより好ましくは、ＭＡＯ−Ｂのｋｉｎａｃｔ／ＫＩは、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも１０００倍大きい。またさらになおより好ましくは、ＭＡＯ−Ｂのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値は、ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値より少なくとも２０００倍大きい。
光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法は、ＬＳＤ１および／またはＭＡＯＢに対して予期せぬ選択性を有する。Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン（例えば、本明細書に記載の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物）の（−）−立体異性体は、予想外に強力かつ選択的なＬＳＤ１および／またはＭＡＯ−Ｂの阻害剤である。「オフターゲット」の阻害を回避することは、ＭＡＯ−Ａに関連するチーズ効果のような不要かつ望ましくない副作用を回避しうる。
本発明の光学活性な化合物は、例えば、ラセミ体からのキラルＨＰＬＣ、既知のキラリティーを有する化合物とのキラル合成、またはキラル塩を用いるキラル再結晶化によって調製されうる。
一つの態様において、本発明は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンのエナンチオマー（例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーまたは式（Ｉ）に含まれるシクロプロピル部分上の置換基（すなわち、置換基（Ａ）および置換基−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｄ））がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマー）を濃縮する方法であって、（特に、キラル再結晶化剤およびｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンの塩の結晶化に十分な条件下で）溶媒中でｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンをキラル再結晶化剤と接触させること；および、キラル再結晶化剤およびｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンの結晶化した塩を単離することを含む、方法を提供する。別の好ましい態様において、ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミンは、ｔｒａｎｓ−４−ベンゾキシ−２−フェニルシクロプロピルアミンまたはその保護された誘導体である。好ましい態様において、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンは、上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示されるものまたはその誘導体であり、ここで、−Ｌ２ＩＩ−Ｒ４ＩＩ基または−Ｌ２ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩ基は、不在であるかまたは保護基で置換されている。好ましい態様において、キラル再結晶化剤は、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、またはＲ−（−）−マンデル酸から選択される。一つの好ましい態様において、キラル再結晶化剤は、Ｒ−（−）−マンデル酸である。一つの態様において、溶媒は、ＴＨＦおよびＨ２Ｏである。
一つの態様において、本発明は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンのエナンチオマーを調製する方法であって、溶媒中でｔｒａｎｓ−置換シクロプロピルアミンをキラル再結晶化剤と接触させること（特に、キラル再結晶化剤およびｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンの塩の結晶化に十分な条件下で）；および、キラル再結晶化剤およびｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンの結晶化した塩を単離して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンのエナンチオマーを調製することを含む、方法を提供する。好ましい態様において、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンは、上記に定義される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示されるものまたはその誘導体であり、ここで、−Ｌ２ＩＩ−Ｒ４ＩＩ基または−Ｌ２ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩ基は、不在であるかまたは保護基で置換されている。別の好ましい態様において、ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミンは、ｔｒａｎｓ−４−ベンゾキシ−２−フェニルシクロプロピルアミンまたはその保護された誘導体である。好ましい態様において、キラル再結晶化剤は、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、またはＲ−（−）−マンデル酸から選択される。一つの好ましい態様において、キラル再結晶化剤は、Ｒ−（−）−マンデル酸である。一つの態様において、溶媒は、ＴＨＦおよびＨ２Ｏである。
さらに、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物およびシクロプロピルアミン部分上の置換基がｔｒａｎｓ配置にある、式（Ｉ）で示される化合物を含む、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（＋）−エナンチオマーに関する。例えば、対応する光学活性な（＋）−エナンチオマーは、
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（＋）−Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されうる。さらに、本発明は、以下の項目に関する：
１． 疾患の治療または予防方法において用いるための、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、（−）の意味で偏光面を回転させるかまたは（−）−立体異性体である、ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンである、項目１に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
３． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９０％を超える（−）−立体異性体および１０％未満の（＋）−立体異性体である、項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９５％を超える（−）−立体異性体および５％未満の（＋）である、項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
５． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９８％を超える（−）−立体異性体および２％未満の（＋）である、項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
６． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９９％を超える（−）−立体異性体および１％未満の（＋）である、項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
７． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９９．５％を超える（−）−立体異性体および０．５％未満の（＋）である、項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
８． ９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
９． ９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１０． ９８％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１１． ９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する項目１または２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１２． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、式（ＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：（ＡＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩおよびＲ２ＩＩ、および１〜３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ１ＩＩは、−Ｌ１−Ｒ３基であり；
Ｒ３ＩＩは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩ−Ｒ４ＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩ）および−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩ−Ｒ４ＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ方向に置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩは、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、アルキル、ＮＨＲＢ、−ＯＲＢ、またはハロから選択され、ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｌ２ ＩＩは、分枝鎖または直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基である］
で示されるものである、項目１〜１１のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩。
１３． （ＡＩＩ）が、２個の置換基、Ｒ１ＩＩおよびＲ２ＩＩ、および１、２、または３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基が、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される、項目１２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１４． Ｒ３ＩＩが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、ＲＡがＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである、項目１２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１５． Ｌ１ ＩＩが、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択される、項目１２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１６． Ｒ４ＩＩが、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員のヘテロアリール環である、項目１２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１７． Ｌ２ ＩＩが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１２に記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
１８． 前記治療または予防方法が、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防方法である、項目１〜１７のいずれか一つに記載の使用。
１９． 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症または筋萎縮性側索硬化症から選択される、項目１７に記載の使用。
２０． 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症または筋萎縮性側索硬化症から選択される、項目１７に記載の使用。
２１． 前記神経変性疾患または障害がアルツハイマー病である、項目１７に記載の使用。
２２． 前記神経変性疾患または障害がパーキンソン病である、項目１７に記載の使用。
２３． 前記神経変性疾患または障害がハンチントン病である、項目１７に記載の使用。
２４． 前記神経変性疾患または障害が前頭側頭認知症である、項目１７に記載の使用。
２５． 前記神経変性疾患または障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目１７に記載の使用。
２６． 式（ＩＩＩ）：
Figure 0006054868
 ［式中：（ＡＩＩＩ）は、２個の置換基、Ｒ１ＩＩＩおよびＲ２ＩＩＩ、および１〜３個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ１ＩＩＩは、−Ｌ１ ＩＩＩ−Ｒ３ＩＩＩ基であり；
Ｒ３ＩＩＩは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｌ１ ＩＩＩは、結合、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｒ２ＩＩＩは、−シクロプロピル−ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩであり、ここで、前記シクロプロピル基は、（ＡＩＩＩ）および-ＮＨ−Ｌ２ ＩＩＩ−Ｒ４ＩＩＩが共有結合する炭素に相当する、ｔｒａｎｓ方向に置換された２個のキラル中心を有しており；
Ｒ４ＩＩＩは、１、２、または３個の所望の置換基を有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；および
Ｌ２ ＩＩＩは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２７． （ＡＩＩＩ）が、フェニルまたはピリジル基である、項目２６に記載の化合物。
２８． Ｒ３ＩＩＩが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニルであり、ここで、ＲＡが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである、項目２６に記載の化合物。
２９． Ｌ１ ＩＩＩが、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−から選択される、項目２６に記載の化合物。
３０． Ｒ４ＩＩＩが、５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記５員のヘテロアリール環を構成する原子鎖が、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される２または３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリール環が、１個の所望の置換基を有しており、前記所望の置換基は、存在する場合、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、項目２６に記載の化合物。
３１． Ｌ２ ＩＩＩが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目２６に記載の化合物。
３２． Ｒ３ＩＩＩが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メチル、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３から独立して選択される、０、１、２、または３個の置換基を有するフェニルである、項目２６に記載の化合物。
３３． Ｒ４ＩＩＩが、１個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリル環であり、ここで、前記所望の置換基は、存在する場合、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、項目２６に記載の化合物。
３４． Ｒ４ＩＩＩが、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル環である、項目２６に記載の化合物。
３５． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、（−）の意味で偏光面を回転させるかまたは（−）−エナンチオマーである、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
３６． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９０％を超える（−）−立体異性体および１０％未満の（＋）−立体異性体である、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
３７． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９５％を超える（−）−立体異性体および５％未満の（＋）である、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
３８． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９８％を超える（−）−立体異性体および２％未満の（＋）である、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
３９． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９９％を超える（−）−立体異性体および１％未満の（＋）である、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４０． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９９．５％を超える（−）−立体異性体および０．５％未満の（＋）である、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４１． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９０％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４２． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９５％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４３． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９８％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４４． 前記Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、９９％以上の鏡像体過剰率のＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの（−）−立体異性体を有する、項目２６〜３４のいずれか一つに記載の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
４５． 疾患または障害の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする個体に有効量の光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
４６． 前記光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、項目２６〜４４のいずれか一つに記載される、項目４５記載の方法。
４７． 前記疾患または障害が、癌、神経変性疾患もしくは障害、ウイルス感染、または鬱病から選択される、項目４５または４６に記載の方法。
４８． 前記疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、または筋萎縮性側索硬化症から選択される神経変性疾患または障害である、項目４５または４６に記載の方法。
４９． （−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）−Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；または
（−）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
から選択される、光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
５０． （−）−Ｎ−（５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；（−）−５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；または（−）５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンから選択される、項目４９記載の化合物。
５１． （−）−５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである、項目４９記載の化合物。
５２． （−）−５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである、項目４９記載の化合物。
５３． （−）−Ｎ−（５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミドである、項目４９記載の化合物。
５４． 項目２６〜４４または４９のいずれか一つに記載の光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
５５． 疾患または障害の治療または予防方法において用いるための５４に記載の医薬組成物。
５６． 前記疾患または障害が、癌、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染から選択されるヒト疾患または障害である、項目５５記載の医薬組成物。
５７． 前記神経疾患または障害が、うつ病または神経変性疾患もしくは障害である、項目５６記載の医薬組成物。
５８． 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、または筋萎縮性側索硬化症である、項目５７記載の医薬組成物。
５９． （＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（＋）−Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；または
（＋）−５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから選択される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
６０． ｔｒａｎｓ−Ｎ−置換されたシクロプロピルアミンのエナンチオマーを濃縮する方法であって、キラル再結晶化剤および置換されたシクロプロピルアミンの塩の結晶化に十分な条件下、溶媒中でｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンをキラル再結晶化剤と接触させること；および、キラル再結晶化剤およびｔｒａｎｓ−置換されたシクロプロピルアミンの塩を単離することを含む、方法。
６１． ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミンが、ｔｒａｎｓ−４−ベンゾキシ−２−フェニルシクロプロピルアミンまたはその保護された誘導体である、項目６０記載の方法。
６２． キラル再結晶化剤が、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トリル酒石酸、またはＲ−（−）−マンデル酸から選択される、項目６０記載の方法。
６３． キラル再結晶化剤が、Ｒ−（−）−マンデル酸である、項目６０または６１記載の方法。
６４． 溶媒が、ＴＨＦおよびＨ２Ｏである、項目６０、６１、６２、または６３に記載の方法。
定義：
本明細書の任意の定義は、複合構造基を記載するためのその他の定義を組み合わせて用いられうる。慣習により、任意のかかる定義の後端の要素は、親部分と結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子と結合したアルキル基を示し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親部部と結合したアルコキシ基を示す。
本明細書に用いられる、用語「アシル」は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボニルと結合した原子が炭素である、その他の部分に結合したカルボニルを示す。「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分と結合したアルキル基を示す。かかる基の例として、限定されるものではないが、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、限定されるものではないが、ホルミル、アルカノイルまたはアロイルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重結合を有し、２ないし２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を示す。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２ないし６個の炭素原子を有する。
本明細書用いられる、用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を示し、ここで、用語アルキルは、以下に定義される通りである。適当なアルキルエーテル基の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはｎ−ペントキシが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「アルキル」は、１ないし２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、１ないし１０個の炭素原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはノニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「アルキレン」は、２つの位置で結合したアルキル基、すなわち、アルカンジイル基を示す。例として、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、またはノニレンが挙げられる。したがって、用語「アルキレン」は、例えば、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を示しうる。
本明細書に用いられる、用語「アルキルアミノ」は、アミノ基を介して親分子部分と結合したアルキル基を示す。適当なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化形成基（限定されるものではないが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ，およびＮ，Ｎ−メチルプロピルアミノを含む）でありうる。
本明細書に用いられる、用語「アルキニル」は、１個またはそれ以上の三重結合を有し、２ないし２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を示す。（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、２ないし６個の炭素原子を有する。（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルは、２ないし４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、またはヘキシン−２−イルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「アミド」および「カルバモイル」は、カルボニル基を介して親分子部分と結合した下記のアミノ基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、またはその逆（−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）を示す。「アミド」および「カルバモイル」は、本明細書に定義される「Ｃ−アミド」、「Ｎ−アミド」および「アシルアミノ」を包含する。ＲおよびＲ’は、本明細書に定義される通りである。
本明細書に用いられる、用語「Ｃ−アミド」は、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を示す。
本明細書に用いられる、用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール，カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルからなる群より選択される）を示す。さらに、ＲおよびＲ’を組み合わせて、ヘテロサイクリルを形成しうる。
本明細書に用いられる、用語「アリール」は、環原子がすべて炭素である、１個の環、または２個もしくは３個の一緒に縮合した環を含有する炭素環式芳香族系を示す。用語「アリール」基には、限定されるものではないが、基、例えば、フェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれる。
本明細書に用いられる、用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分と結合したアリール基を示す。アリールアルコキシ基の例として、限定されるものではないが、ベンジルオキシまたはフェネトキシ（phenethoxy）が含まれる。
本明細書に用いられる、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキル基を介して親分子部分と結合したアリール基を示す。
本明細書に用いられる、用語「アリールオキシ」は、オキシ（−Ｏ−）を介して親分子部分と結合したアリール基を示す。
本明細書に用いられる、用語「カルバメート」は、本明細書に定義される、Ｏ−カルバミルまたはＮ−カルバミル基を示す。
本明細書に用いられる、用語「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを含み、組み合わせると−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
本明細書に用いられる、用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオン、例えば、カルボン酸塩を示す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基（ここで、Ｒは本明細書に定義される通りである）を示す。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒは本明細書に定義される通りである）を示す。
本明細書に用いられる、用語「シアノ」は−ＣＮを示す。
本明細書に用いられる、用語「カルボサイクリル」は、飽和または部分飽和の単環式または縮合二環式もしくは三環式基（ここで、環系の環原子はすべて炭素であり、各環部分は３ないし１２個の炭素原子環メンバーを含有する）を示す。「カルボサイクリル」は、カルボサイクリル環系と縮合したベンゼン環（benzo）を包含する。カルボサイクリルの一群は、５ないし７個の炭素原子を有する。カルボサイクリル基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはアダマンチルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「シクロアルキル」は、飽和の単環式、二環式または三環式基（ここで、環系の環原子はすべて炭素であり、各環部分は３ないし１２個の炭素原子環メンバーを含有する）を示す。シクロアルキルの一群は、５ないし７個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「シクロアルケニル」は、部分飽和の単環式、二環式または三環式基（ここで、環系の環原子はすべて炭素であり、各環部分は３ないし１２個の炭素原子環メンバーを含有する）を示す。カルボアルケニルの一群は、５ないし７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「サイクリル」は、本明細書に定義される、アリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル基を示す。
本明細書に用いられる、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
本明細書に用いられる、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分と結合したハロアルキル基を示す。ハロアルコキシ基の例として、限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、または３−クロロプロポキシが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の水素がハロゲンで置き換えられている、上記に定義される意味を有するアルキル基を示す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキル基が含まれる。モノハロアルキル基は、一例として、基中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有しうる。ジハロまたはポリハロアルキル基は、２個またはそれ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有しうる。ハロアルキル基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルまたはジクロロプロピルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「ヘテロアルキル」は、直線または分枝アルキル鎖を示し、ここで、アルキル鎖を形成する１、２、または３個の炭素は、各々、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられ、窒素および／または硫黄ヘテロ原子（複数可）は、（存在する場合）所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子（複数可）は、（存在する場合）所望により四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、例えば、ヘテロアルキル基の内部に位置していてもよい、すなわち、ヘテロアルキルは、炭素原子を介して残りの分子と結合してもよい。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように隣接してもよい。したがって、「ヘテロアルキル」基についてのさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル基であり、２個の隣接した炭素原子がそれぞれ、ヘテロ原子、ＳおよびＮで置き換えられており、さらに、硫黄ヘテロ原子が酸化され、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）のような部分をもたらす。
本明細書に用いられる、用語「ヘテロアルキレン」は、２つの位置で結合したヘテロアルキル基を示す。例として、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、および−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。したがって、用語「ヘテロアルキレン」は、例えば、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基（すなわち、直鎖または分枝鎖アルカンジイル基）を示し、ここで、１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合）の前記炭素原子は、各々、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。水素原子の存在は、各炭素原子を置き換えているヘテロ原子の価数に依存すると理解されるべきである。例えば、−ＣＨ２−基の炭素原子がＯまたはＳで置き換えられる場合、生じた基は、それぞれ、−Ｏ−または−Ｓ−となり、一方、炭素原子をＮで置き換える場合は−Ｎ（Ｈ）−となる。同様に、中心炭素原子が−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−基の中心炭素原子がＮで置き換えられる場合には、生じた基は、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−となる。「ヘテロアルキレン」基についての例は、直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、２個の隣接した炭素原子は、それぞれ、ヘテロ原子ＳおよびＮで置き換えられ、さらに硫黄ヘテロ原子は酸化され、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−のような部分をもたらす。したがって、基−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）は、「ヘテロアルキレン」基の例である。
本明細書に用いられる、用語「ヘテロアリール」は、３ないし７員の不飽和単環式環、または環が芳香族であって、少なくとも１個の環がＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも１個の原子を含有する、縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を示す。ヘテロアリールの一群は、５ないし７個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、またはフロピリジニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「ヘテロサイクリル」または「複素環」は、各々、環メンバーとして少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式ヘテロサイクリル基を示し、ここで、前記ヘテロ原子は、各々独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択されてもよく、窒素または硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（例えば、−Ｎ＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−）。さらに、ヘテロサイクリルの１、２、または３個の炭素原子は、（例えば、オキソ基または＝Ｏを得るために）所望により酸化されてもよい。ヘテロサイクリルの一群は、環メンバーとして１ないし４個のヘテロ原子を有する。ヘテロサイクリルの別群は、環メンバーとして１ないし２個のヘテロ原子を有する。ヘテロサイクリルの一群は、各環において３ないし８個の環メンバーを有する。ヘテロサイクリルのさらに別の群は、各環において３ないし７個の環メンバーを有する。ヘテロサイクリルのまた別の群は、各環において５ないし６個の環メンバーを有する。「ヘテロサイクリル」は、カルボサイクリルまたはベンゾ環系と縮合したヘテロサイクリル基を包含することを意図とする。ヘテロサイクリル基の例として、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロサイクリルであるヘテロアリールの例として、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、またはフロピリジニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「ヘテロシクロアルキル」は、完全不飽和ではないヘテロサイクリル基を示し、例えば、ヘテロシクロアルキルの１個またはそれ以上の環系は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを示す。
本明細書に用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分と結合したヒドロキシル基を示す。
本明細書に用いられる、語句「主鎖における」は、本明細書に記載の式のいずれか一つの化合物への基の結合部から始まる炭素原子の最も長い近接または隣接の鎖を示す。
本明細書に用いられる、用語「原子の線状鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される最も長い直鎖を示す。
本明細書に用いられる、用語「低級」は、特に定義されない限り、１個ないし６個の炭素原子を含有するものを意味する。
本明細書に用いられる、用語「低級アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
本明細書に用いられる、用語「低級ヘテロアリール」は、５員環または６員環メンバーを含む単環式ヘテロアリールのいずれかを意味し、１ないし４個の前記メンバーは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。
本明細書に用いられる、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を示す。
本明細書に用いられる、用語「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホニック」は、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩形成において用いられるのでそのアニオンを示す。
本明細書に用いられる、用語「スルファニル」は−Ｓ−を示す。
本明細書に用いられる、用語「スルフィニル」は、本明細書に定義されるＲを有する、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）−を示す。
本明細書に用いられる、用語「スルホニル」は、本明細書に定義されるＲを有する、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを示す。
本明細書に用いられる、用語「スルホンアミド」は、本明細書に定義されるＮ−スルホンアミドまたはＳ−スルホンアミド基を示す。
本明細書に用いられる、用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する、ＲＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−基を示す。非限定的なＮ−スルホンアミド基の例は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、または−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）である。
本明細書に用いられる、用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を示す。
本明細書に用いられる、用語「ウレア」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）基を示し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義される通りである。
本明細書に用いられる、「水素結合基」は、水素と別の原子（通常、窒素または酸素）との非共有結合に関与しうる、置換基を示す。例として、限定されるものではないが、−ＮＨ２、−ＯＨ、アミド、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＨ２−ＮＨ２が挙げられる。他の非限定的な例として、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「アミド等価体」は、アミド部分と等価または生物学的等価である単環式または二環式環系を示す。アミド等価体の例として、限定されるものではないが、例えば、Ｍｅａｎｗｅｌｌ（２０１１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＰＭＩＤ：２１４１３８０８に記載されるものが挙げられる。
本明細書に用いられる、用語「所望により置換されていてもよい」は、前述または前記の基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換されている場合、「所望により置換されていてもよい」基の置換基には、限定されるものではないが、単独のまたは組み合わせた、以下の基または基の特定の群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基が含まれる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、カルバメート、およびウレア。２個の置換基が結合して、縮合５員、６員、または７員の０ないし３個のヘテロ原子からなる炭素環式または複素環式環、例えば、形成メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成しうる。所望により置換されていてもよい基は、置換されていなくてもよく（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていてもよく（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていてもよく（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ままたは完全置換と一置換の間のいずれかの水準で置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換について限定されずに、置換基が列挙されている場合、置換および非置換の両方の形態が包含される。置換基が「置換された」として特定される場合、置換された形態が具体的に意図とされている。さらに、特定の部分に対する所望の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されうる；これらの場合において、所望の置換は大抵、語句「で所望により置換されていてもよい」の直後に定義される通りである。一つの具体的な定義において、所望の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、またはテトラゾリルから選択される。
本明細書に用いられる、用語「所望の置換基」は、対応する置換基が存在していてもよくまたは不在であってもよいことを示す。したがって、１、２または３個の所望の置換基を有する化合物は、置換されていなくてもよくまたは１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
単独で、そして、数を指定せずに示されている、用語Ｒまたは用語Ｒ’は、特に定義しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される部分を示す。Ｒ基が指定された数を有するか否か、Ｒ、Ｒ’およびＲｐ（ここで、ｐが（１、２、３、・・・ｐ）である）を含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、グループからの選択に関して他のすべてのものから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または包括的構造において１回以上現れる場合、各場合におけるその定義は、他のすべての場合の定義から独立している。さらに、当業者は、ある基が、親分子と結合しうるかまたは記載された末端のいずれかの元素の鎖の位置にあってもよいことを認識する。したがって、ほんの一例として、非対称基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−は、炭素または窒素のいずれかで親部分と結合しうる。
不斉中心は、本明細書に記載の化合物に存在している。これらの中心は、キラル炭素原子周辺の置換基の配置にしたがって記号「Ｒ」または「Ｓ」で示される。本発明は、すべての立体化学異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体および１−異性体、およびそれらの混合物を含む）を包含すると理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成して調製されうるかまたはエナンチオマー生成物の混合物の調製、次いで、分離、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、次いで、分離または再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフカラムにおけるエナンチオマーの直接的分離、または当該分野にて周知の他の適当な方法によって調整されうる。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野にて周知の方法によって製造、そして、分割されうる。さらに、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在しうる。本発明には、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ），およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにそれらの適当な混合物が含まれる。さらに、化合物は、互変異性体として存在しうる；すべての互変異性体は、本発明によって提供される。さらに、本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在しうる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられている。
本明細書に用いられる、用語「光学活性な」は、偏光面を回転させる化合物の能力を示す。本発明に関しては、該用語は、ラセミ混合物ではない、すなわち、（＋）−エナンチオマーおよび対応する（−）−エナンチオマーの５０：５０混合物ではない、エナンチオマーの混合物を示す。
本明細書に用いられる、用語「Ｎ−置換されたアリールまたはヘテロアリールシクロプロピルアミン」（または、同様に、「Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン」）は、１，２−二置換シクロプロピルコアを有する化合物を示し、ここで、１つおよび２つの位置が、置換されたアミン基および置換されたアリールまたはヘテロアリール基で置換されている。本明細書に記載の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｎ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの例である。
本明細書に用いられる、用語「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」または「鏡像体過剰パーセント」は、パーセント値として表される、両方のエナンチオマーのモル分率の和に対する１つの特異的なエナンチオマー（すなわち、特定エナンチオマー）のモル分率と他のエナンチオマーのモル分率の間の差を示すため、他のエナンチオマーに対する１つの特異的なエナンチオマーの過剰量を記載している。例えば、特異的なエナンチオマーが他のエナンチオマーの不在下で提供される場合には、鏡像体過剰率は１００％であるのに対し、
等モル量の２つのエナンチオマーを含むラセミ体は、０％の鏡像体過剰率を有する。したがって、「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」または「鏡像体過剰パーセント」は、下式：
Figure 0006054868
 によって定義される。
本明細書に用いられる、用語「症状の増大を阻害すること」は、症状を増大または悪化させないこと、ならびに症状の増大の割合を低下させることの両方を示す。例えば、症状は、特定の疾患マーカー、すなわち、タンパク質（例えば、癌バイオマーカー）の量として測定されうる。別の例としては、症状は、認識低下でありうる。本明細書で提供される定義によれば、増大を阻害することは、症状（例えば、タンパク質または認識低下）の量が増大しないことまたは増大する割合を低下させることを意味する。
本明細書に用いられる、用語「疾患または障害を治療すること」は、疾患の進行の遅延または好転を示す。疾患または障害を治療することには、症状を治療することおよび／または疾患の症状を低下させることが含まれる。
本明細書に用いられる、用語「疾患または障害を予防すること」は、疾患の遅延または疾患もしくはその症状の発症の遅延を示す。疾患または障害を予防することには、疾患またはその症状の発症を阻止することが含まれうる。本明細書に用いられる、用語「単位剤形」は、物理的に不連続な単位、例えば、ヒト患者に対する単位投与量として適当なカプセル剤または錠剤を示す。各単位は、所望の治療効果を得る所望の薬物動態的プロフィールをもたらすことが見出されたかまたは考えられていた所定量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を含有する。投与単位は、少なくとも１種の医薬的に許容される担体、塩、賦形剤、またはそれらの組み合わせと合わせた式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物からなる。
本明細書に用いられる、用語「対象」または「患者」または「個体」、例えば、治療または予防を必要とする対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、霊長類、サル（例えば、モンキー（monkey）またはエイプ（ape））、モンキー（例えば、マーモセット、ヒヒ），エイプ（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトでありうる。用語「真核生物」、「動物」、「哺乳類」などの意味は、当該分野にて周知であり、例えば、Wehner und Gehring(1995;Thieme Verlag)から推定されうる。本発明に関しては、経済的、農学的または科学的に重要である動物を治療すべきであることが特に想定されている。科学的に重要な生物には、限定されるものではないが、マウス、ラット、およびウサギが含まれる。下等動物、例えば、キイロショウジョウバエ（Drosophila melagonaster）のようなミバエおよびシノラブディス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）のような線虫などはまた、科学的アプローチにて用いられうる。農学的に重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、ウシおよびブタであるのに対し、例えば、ネコおよびイヌは、経済的に重要な動物として考えられうる。好ましくは。対象／患者／個体は、哺乳類である；より好ましくは、対象／患者／個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、モンキー、エイプ、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタなど）である；さらに好ましくは、対象／患者／個体は、ヒトである。
本明細書に用いられる、用語「用量」または「投与量」は、個体が１回で摂取または投与される活性成分の量を示す。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の４０ｍｇ用量は、１日２回投与計画の場合には、個体が４０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を１日２回、例えば、朝４０ｍｇおよび夜４０ｍｇを摂取する状況を示す。４０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の用量は、２個またはそれ以上の投与単位、例えば、錠剤形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の２個の２０ｍｇ投与単位またはカプセル形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の２個の２０ｍｇ投与単位に分割されうる。
本明細書に用いられる、「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、生理条件下または加溶媒分解により、特定の化合物にまたはかかる化合物の医薬上許容される塩に変換されうる化合物である。
本明細書に用いられる、「医薬的に活性な代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝作用を介してもたらされる薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物の代謝物は、当該分野にて周知の通常の技法を用いて同定されてもよく、その活性は、試験、例えば、本明細書に記載される試験を用いて決定されてもよい。
本明細書に用いられる、「医薬的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的に、またはその他に望ましくないことのない、塩を意味する。本発明において用いるための化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有していてもよく、そのため、多数の無機もしくは有機塩基、または無機もしくは有機酸と反応して、医薬的に許容される塩を形成しうる。医薬的に許容される塩の例として、本発明の化合物と、鉱酸または有機酸あるいは無機塩基との反応により調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、モノヒドロリン酸塩、ジヒドロリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩（propiolate）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオン酸塩、ヘキシン１,６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グルコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。
本明細書に用いられる、「医薬的に許容される担体」は、医薬生成物を処方するのに用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤などの非ＡＰＩ（ＡＰＩはActive Pharmaceutical Ingredient）物質を示す。該物質は、一般的に、合衆国食品医薬品局および欧州医療機関により推奨されるものを含む、確立された政府基準にしたがってヒトに投与するには安全である。
当業者が理解するように、置換基のリストの特定の可変基は、反復的であり（同じ置換基について別の名称があり）、そのリストの他の語に対する総称であり、および／または他の語との関連で部分的に重複する。本発明の化合物において、当業者であれば、置換基は多数の位置で残りの分子と結合してもよく、好ましい位置は実施例に示されていると認識する。
本明細書に上記されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、非対称炭素原子を含有するため、ラセミ体および光学活性な形態で存在しうる。したがって、所望の異性体またはエナンチオマー、ラセミ体、互変異性体およびジアステレオマーはまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物によって包含される。本発明の方法には、すべてのかかる異性体およびその混合物の使用が含まれる。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者に周知であり、さらに、追加の実施例に記載されている。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはそれらの任意の混合物の任意の単離されたラセミ体または光学活性な形態を包含する。一つの態様において、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓ−フェニルシクロプロピルアミンのようにシクロプロピル環周辺にｔｒａｎｓ配置を有する。一つの態様において、本発明の化合物は、ｃｉｓ−フェニルシクロプロピルアミンのようにシクロプロピル環周辺にｃｉｓ配置を有する。好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物はｔｒａｎｓ配置を有する。より好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、シクロプロピル環周辺にｔｒａｎｓ配置を有する（−）−立体異性体である。
典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、全体重に基づいて、一日当たり約０.０１μｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの量で効果的である。活性成分は一回で投与されてもよく、または所定の間隔で投与するために、多数のより少ない用量に分割されてもよい。各投与の適当な投与単位は、例えば、約１μｇないし約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇないし約１０００ｍｇでありうる。さらにより好ましくは、活性成分の投与量は、１日当たり約５μｇないし約１００ｍｇである。これらの用量は、特定の化合物の薬物動態的パラメーターおよび他のＡＤＭＥ特性ならびに特定疾患の治療における化合物の効果に依存する。
上記の投与量の範囲は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図とするものでないと理解されるべきである。各活性化合物について治療上の有効量は、限定されるものではないが、用いられる化合物の活性、患者の体内での活性化合物の安定性、緩和される病態の重篤度、治療される患者の総重量、投与経路、体による活性化合物の吸収、分布および排出の容易性、治療される患者の年齢および感受性などを含む、種々の因子で変化し得、そのことは当業者に明らかであろう。投与量は種々の因子として経時的に調整されうる。
経口デリバリーについて、活性化合物は、医薬的に許容される担体、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、ガムトラガカント）、賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギン酸塩、プリモゲルおよびトウモロコシデンプン）、および甘味剤またはフレーバー剤（例えば、グルコース、シュークロース、サッカリン、サリチル酸メチルおよびペパーミント）を含む、処方物に配合されうる。該処方物は、密封ゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態にて経口デリバリーされうる。カプセルおよび錠剤は任意の通常の技法にて調製されうる。カプセルおよび錠剤はまた、当該分野にて周知の種々のコーティングで被覆され、カプセルおよび錠剤のフレーバー、味、色および形状が修飾されうる。さらに、液体担体、例えば、脂肪油はまた、カプセルに含まれうる。
適当な経口処方物はまた、懸濁液、シロップ、チューインガム、ウェハー、エリキシルなどの形態でありうる。所望により、特定の形態のフレーバー、味、色および形状を修飾するための通常の物質も含まれうる。さらに、嚥下できない患者にて腸栄養管で都合よく投与するために、活性化合物は、許容される脂溶性植物、例えば、オリーブ油、トウモロコシ油およびサフラワー油に溶解しうる。
活性成分はまた、溶液または懸濁液の形態にて、または使用前に溶液または懸濁液の形態に変換可能な凍結乾燥形態にて非経口投与されうる。かかる処方物において、希釈剤または医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水および生理食塩水が用いられうる。他の通常の溶媒、ｐＨ緩衝液、安定化剤、抗菌剤、界面活性化剤および酸化防止剤はすべて配合されうる。例えば、有用な成分には、塩化ナトリウム、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などが含まれる。非経口処方物は、通常の溶液、例えば、バイアルおよびアンプルにて保存されうる。
局所投与経路には、鼻、頬、粘膜、直腸または膣投与が含まれる。局所投与について、活性化合物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、散剤、ペースト、スプレー、懸濁液、滴剤およびエアロゾルに処方されうる。したがって、１種またはそれ以上の増粘剤、保湿剤および安定化剤は、処方物中に含まれうる。かかる物質の例として、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ペトロラクタム、蜜蝋または鉱油、ラノリン、スクアレンなどが挙げられる。局所投与の特定の形態は経皮パッチによりデリバリーされる。経皮パッチの調製方法は、例えば、Brownら (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229に開示されており、それは本明細書によって引用される。
活性化合物を徐放するための皮下移植はまた、適当な投与経路でありうる。これは、任意の適当な処方物中の活性化合物を皮下空間に、例えば、腹部前壁の下方に移植するための外科的方法を必要とする。例えば、Wilsonら(1984) J. Clin. Psych. 45:242-247を参照のこと。ヒドロゲルが活性化合物の徐放用の担体として用いられうる。ヒドロゲルは、一般的に、当該分野にて周知である。それらは典型的には高分子量の生体適合性ポリマーをネットワークに架橋することで製造され、それは水中で膨潤し、ゲル様物質を形成する。好ましくは、ヒドロゲルは生物分解性または生体吸収可能である。本発明の目的のためには、ポリエチレングリコール、コラーゲンまたはポリ（グリコール−コ−Ｌ−乳酸）から製造されたヒドロゲルが有用でありうる。例えば、Phillipsら(1984) J. Pharmaceut. Sci., 73:1718-1720を参照のこと。
活性成分はまた、水可溶性で非免疫原性の非ペプチド高分子量ポリマーにコンジュゲートして、ポリマーコンジュゲートを形成しうる。例えば、活性化合物は、ポリエチレングリコールと共有結合して、コンジュゲートを形成する。典型的には、かかるコンジュゲートは、溶解性、安定性の改善、および毒性および免疫原性の減少を示す。したがって、患者に投与した場合、コンジュゲート中の活性化合物は体内での半減期が長く、より大きな効能を示しうる。一般には、Burnham（1994） Am. J. Hosp. Pharm. 15：210-218を参照のこと。ＰＥＧ化蛋白が、現在、他の治療的使用に代わり、蛋白置換療法にて用いられている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））がＢ型肝炎を治療するのに臨床的に用いられる。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））が重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤ）を治療するのに用いられる。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））が急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療するのに用いられる。ポリマーと活性化合物および／またはポリマーそれ自体との間の共有結合は生理的条件下で加水分解により分解可能であることが好ましい。「プロドラッグ」として知られるかかるコンジュゲートは体内で活性化合物を容易に放出しうる。活性化合物の制御放出はまた、活性成分を当該分野にて一般に知られるマイクロカプセル、ナノカプセルまたはヒドロゲルに配合することで達成されうる。本発明の化合物の他の医薬上許容されるプロドラッグには、限定されるものではないが、エステル、カルボネート、チオカルボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッチ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩および硫酸エステルが含まれる。
リポソームはまた、本発明の活性化合物の担体として用いられうる。リポソームは、種々の脂質、例えば、コレステロール、リン脂質、脂肪酸およびその誘導体からできているミセルである。種々の修飾脂質も用いられうる。リポソームは、活性化合物の毒性を低下させ、そして、その安定性を増大させうる。その中に活性成分を含有するリポソーム懸濁液の調製方法は当該分野にて一般に知られている。例えば、米国特許第４,５２２,８１１号 ；Prescott, Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York、N. Y.（1976）を参照のこと。
該活性化合物はまた、同じ症状を相乗的に治療または予防するか、あるいはできる限り本発明の活性化合物の作用に干渉しないか、悪影響を及ぼさないように、治療される患者の別の疾患または症状に効果的である、もう一つ別の活性物質と組み合わせて投与されうる。かかる他の活性剤には、限定されるものではないが、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗血栓剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗癌剤、高血圧症剤などが含まれる。
本発明の化合物および方法と組み合わせて用いられうる抗悪性腫瘍薬の例として、一般的に、そして、必要に応じて、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗悪性腫瘍薬酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤および造血成長因子が挙げられる。抗悪性腫瘍薬のクラスの例として、アントラサイクリン系、ビンカ剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン（diynene）およびポドフィロトキシンが挙げられる。それらのクラムの特に有用なメンバーには、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン（leurosidine）、ビンデシン、ロウロシンｒユーロシン（leurosine）、パクリタキセルなどが含まれる。他の有用な抗悪性腫瘍薬には、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシチビン（gemcitibine）、イホスファミド（ifosamide）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが含まれる。
一般的合成経路の記載
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１、２および３に記載の一般的経路にしたがってまたはそれに類似のもので合成されうる。当業者が知っている他の経路、ならびに他の試薬および中間体はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物に到達するために用いられうる。
Figure 0006054868
商業的に入手可能な式（１）で示されるニトロスチレンを、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウム ｔｅｒｔ−ブチレートを用いるシクロプロパン化に供した。次いで、式（２）で示される生じたｔｒａｎｓ−ニトロシクロプロピル誘導体（（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ）に相当する個々のジアステレオ異性体が用いられうるが、ｔｒａｎｓ（（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ））混合物である）のニトロ基を、塩酸中亜鉛を用いて還元し、式（３）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体を得た。還元剤として三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能な式（４）で示されるアルデヒドでの後の還元的アルキル化は、本発明の対象である、式（５）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体を形成する。
Figure 0006054868
商業的に入手可能な式（６）で示されるアルデヒドを、０℃にてテトラヒドロフラン中でトリエチルホスホノアセテートおよびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてホーナー・ワズワース・エモンズ反応に供し、式（７）で示されるエチルアクリレート誘導体を得、溶媒としてジメチルスルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムを用いてシクロプロパン化に供して、式（８）で示される（ｔｒａｎｓ）−エチル シクロプロパンカルボキシレート誘導体（（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ）に相当する個々のジアステレオ異性体が用いられうるけれども、ｔｒａｎｓ（（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ））混合物である）をもたらした。ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて、式（９）で示される対応する（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボン酸誘導体への加水分解を行った。アセトン中でのクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンとの第１の反応ならびに水中でのナトリウムアジドとの後の反応は、式（１０）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボニルアジド誘導体を形成する。ｔｅｒｔ−ブタノールとの反応は、式（１１）で示されるｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体を形成する。溶媒としてアセトニトリルおよび水、塩基として炭酸カリウムおよび触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる、商業的に入手可能な式（１２）で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体との反応は、式（１３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体を形成する。
溶媒としてジエチルエーテルを用い、ジエチルエーテル中ＨＣｌ ２Ｍを用いるＢｏｃ基の脱保護は、式（９）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の対応する塩酸塩を形成する。還元剤として三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる商業的に入手可能な式（４）で示されるアルデヒドとの還元的アルキル化は、本発明の対象である式（５）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体を形成する。
塩基として水素化ナトリウムおよび溶媒としてＤＭＦを用いる、式（１３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体と商業的に入手可能な式（１４）で示されるハロゲン化アルキルとのアルキル化は、式（１５）で示されるｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体を形成する。溶媒としてジエチルエーテルを用い、ジエチルエーテル中ＨＣｌ ２Ｍを用いる、Ｂｏｃ基の脱保護は、上記に定義される本発明の対象である、式（５）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の対応する塩酸塩を形成する。
Figure 0006054868
商業的に入手可能な式（１７）で示されるハロゲン化アルキル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを用いて、商業的に入手可能な式（１６）で示されるアルデヒドのアルキル化は、式（１８）で示されるアルデヒド誘導体を形成する。０℃にてテトラヒドロフラン中でトリエチルホスフィノアセテートおよびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、式（１９）で示されるエチルアクリレート誘導体をもたらし、溶媒としてジメチルスルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムを用いてシクロプロパン化に供して、式（２０）で示される（ｔｒａｎｓ）−エチル シクロプロパンカルボキシレート誘導体をもたらす。ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて、式（２１）で示される対応する（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボン酸誘導体への加水分解を行った。アセトン中でのクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンとの第１の反応ならびに水中でのナトリウムアジドでの後の反応は、式（２２）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボニルアジド誘導体を形成する。ｔｅｒｔ−ブタノールとの反応は、式（２３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体を形成する。溶媒としてジエチルエーテルを用い、ジエチルエーテル中ＨＣｌ ２Ｍを用いる、Ｂｏｃ基の脱保護は、式（２４）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の対応する塩酸塩を形成する。
還元剤として三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる式（４）で示される商業的に入手可能なアルデヒドとの還元的アルキル化は、本発明の対象でもある、式（２５）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体を形成する。
あるいは、塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる式（２４）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体と商業的に入手可能な式（１４）で示されるハロゲン化アルキルとのアルキル化はまた、上記に定義される本発明の対象である、式（２５）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体を形成する。
当業者に周知のように、式（５）および（２５）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体はまた、それぞれ、周知の反応（すなわち、環化）によって、式（３）および（２４）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体から得られうる。
光学的に純粋なまたは鏡像異性的に豊富な化合物は、合成法の種々の段階で単離され、そして、次の工程において用いられうる。
実施例
以下の実施例化合物における構造に対応する名称を生成するために用いられるプログラムは、ChemBioDraw Ultra 11.0.1.であった。該プログラムは、入力構造の配置により分子を（１Ｓ，２Ｒ）配置として命名し、用語「ｔｒａｎｓ」は、プログラムによって特定された用語（１Ｓ，２Ｒ）の代わりに置き換えられている。以下の実施例化合物について示された構造は、フェニルシクロプロピルアミンコアのシクロプロピル炭素原子周辺の１つの特定の立体化学配置（１Ｓ，２Ｒ）を有するものとして示される。特に明記しない限り、実施例において合成された化合物は、配置（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）の両方を有する混合物である、すなわち、それらは、シクロプロピル環系上の置換基に対して「ｔｒａｎｓ」である。これは、出発物質として用いられるシクロプロピル誘導体が「ｔｒａｎｓ」であるからである。ｃｉｓ配置の出発物質または個々のジアステレオマーが出発物質として用いられ得、そのすべてが商業的または合成的のいずれかで入手可能であると考えられている。したがって、本発明は、シクロプロピル環周辺の特有の立体化学配置、例えば、ｔｒａｎｓ（（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ））およびｃｉｓ（（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ））を有する、実施例の化合物を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物に関する。好ましいシクロプロピル環周辺の立体化学配置は、ｔｒａｎｓである。
実施例の化合物はまた、塩形態で合成または提供されうる。当業者は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物および実施例の化合物の塩形態を製造および／または塩形態を改良することができる。ある場合において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物および実施例は、遊離塩基に比べて塩形態としてより安定でありうる。
本明細書に記載の合成スキームに関して、以下の中間体（および類似の中間体またはその誘導体）は、以下の製法を用いて製造されうる。
中間体Ａ：１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン
Figure 0006054868
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．６２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。１０分後、１−（ベンジルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液をカニューレで移して、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）にかけて注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した；有機層を食塩水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、残ったオレンジ色の油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して精製し、０．１６ｇの１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン［Ｒｆ＝０．５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の固形物、収率２６％］を得た。
中間体Ｂ：Ｔｒａｎｓ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン
Figure 0006054868
 Ｚｎ末（１．９７ｇ、３０ｍｏｌ）を、勢いよく撹拌した１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン（中間体Ａ、０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（１１ｍＬの２．７Ｎ水性溶液、３０ｍｍｏｌ）中溶液に３０分かけて少しずつ加えた。１７時間後、混合物をセライト層に通して濾過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄しながら、１０ｍＬの水を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して精製し、０．５０ｇの（ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン［Ｒｆ＝０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色の固形物、収率７０％］を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、２５０ＭＨｚ、δ）：７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）；５．０３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；０．９８−０．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
中間体Ｃ：（Ｅ）−エチル ３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート
Figure 0006054868
 トリエチルホスホノアセテート（２６．６ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）を、−５℃でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．５ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物にゆっくりと滴加し、２０分間撹拌し、次いで、６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−５℃でゆっくりと滴加し、３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の液体として（Ｅ）−エチル ３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（２０ｇ、７２．９％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に移す。
中間体Ｄ：（Ｔｒａｎｓ）−エチル−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0006054868
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２０．８ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（４ｇ、１７０．６ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中懸濁液に少しずつ加えて、透明溶液が得られるまで１時間撹拌した。（Ｅ）−エチル ３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（中間体Ｃ、２０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を加え、４時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（７００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の液体として（ｔｒａｎｓ）−エチル−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１０ｇ、４７％）を得た。
中間体Ｅ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
Figure 0006054868
 ＮａＯＨ ４Ｎ溶液（６０ｍＬ）を、（ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｄ、１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を氷水（２５０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡褐色の固形物として（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩（５ｇ、５５．８％）を得た。
中間体Ｆ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド
Figure 0006054868
 クロロギ酸エチル（５．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を、−５℃で（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩（中間体Ｅ、５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に加え、次いで、反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（２．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下蒸発させた。粗残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色のゴム状液状物として（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（２．５ｇ、４５．５％）を得た。
中間体Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート
Figure 0006054868
 （ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｆ、２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。終了後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出することによってフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、淡黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（１．１ｇ、３７．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｑ，１Ｈ），１．２３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
中間体Ｈ：（Ｅ）−エチル ３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
Figure 0006054868
 トリエチルホスホノアセテート（１３．１ｇ、０．０５８９ｍｏｌ）の溶液を、−５℃でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５９ｇ、０．０５８９ｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にゆっくりと加え（滴加し）、同温度で３０〜４５分間撹拌し、次いで、４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、−５℃で１５分かけてゆっくりと滴加し、同温度で３０分間反応混合物を撹拌した。反応終了をＴＬＣによって確認した後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡緑色の液状物として粗（Ｅ）−エチル ３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（１０ｇ、７２％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に移す。
中間体Ｉ：（Ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0006054868
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．１９ｇ、０．０２３６ｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（０．４４ｇ、０．０２３６ｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中懸濁液を２０分かけて少しずつゆっくりと加え、透明溶液が形成されるまで１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（中間体Ｈ、５ｇ、０．０１９６８）の乾ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応終了をＴＬＣによって確認した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、氷水（２ｘ１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、緑色の液状物として（ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（４ｇ、７５．９％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移す。
中間体Ｊ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 0006054868
 ＮａＯＨ ４Ｎ（２０ｍＬ）を、（ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｉ、４ｇ、０．０１４９ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣによって確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ ４Ｎ溶液で酸性化し、形成された固形物を濾過し、乾燥し、白色の固形物として（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．５９ｇ、７２％）を得た。
中間体Ｋ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニルアジド
Figure 0006054868
 クロロギ酸エチル（１．９ｍＬ）を、−２０℃で（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｊ、４ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５１ｍＬ、０．０１９９ｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中溶液に加え、同温度で１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（１．３ｇ、０．０１９９ｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了をＴＬＣによって確認した後、溶媒を蒸発させて、粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（４ｇ）を得た。粗残渣をさらに精製することなく次の工程に移す。
中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート
Figure 0006054868
 （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル） シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｋ、４ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。反応終了をＴＬＣによって確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：９８）で溶出することによってカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、白色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（２．５ｇ、４８％ 全２工程）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．０７−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ）；４．８５（ｂｒ，１Ｈ）；７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｍ：エチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006054868
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（２８０ｍｇ、０．００７ｍｏｌ）を、０℃でエチル ５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に加え、１０分間撹拌し、次いで、ジｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（１．６５ｇ、０．００７６ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、冷水（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：３）を用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、白色の固形物としてエチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、５６．２％）を得た。
中間体Ｎ：Ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート
Figure 0006054868
 ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、０．００８７ｍｏｌ）を、０℃でエチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（中間体Ｍ、９００ｍｇ、０．００３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（８：２）を用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、白色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル （５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、５４．２％）を得た。
中間体Ｏ：Ｔｅｒｔ−ブチル （５−ホルミル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート
Figure 0006054868
 ＭｎＯ２（５００ｍｇ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル （５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（中間体Ｎ、４５０ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に加え、１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル （５−ホルミル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（２５０ｍｇ）を得た。該粗製物をさらに精製することなく次の工程に移す。
中間体Ｐ：４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006054868
 炭酸カリウム（６７８ｇ、４．９１ｍｏｌ）を、０℃で４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）中溶液に加え、次いで、臭化ベンジル（２１４ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（３Ｌ）に注ぎ、固形物を濾過し、乾燥し、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３０ｇ、６６％）を得た。
中間体Ｑ：（Ｅ）−エチル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート
Figure 0006054868
 トリエチル ホスホノアセテート（２５９ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を、−５℃でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｇ、１．２９ｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２Ｌ）中溶液にゆっくりと滴加し、３０〜４５分間撹拌した。次いで、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ｐ、２３０ｇ、１．０８ｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液を、−１０℃で１５分かけてゆっくりと滴加し、３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗（Ｅ）−エチル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（２９０ｇ、９５％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
中間体Ｒ：（Ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0006054868
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２２４ｇ、１．０２ｍｏｌ）を、室温で２０分かけてＮａＨ（４０．８ｇ、１．０２ｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（２Ｌ）中懸濁液に少しずつ加え、透明溶液を形成するまで１時間撹拌した。（Ｅ）−エチル ３−（４−（ベンジルオキシ） フェニル） アクリレート（中間体Ｑ、２４０ｇ、０．８５ｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（２Ｌ）中溶液を滴加し、室温で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、氷水（１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色の固形物として（Ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４２ｇ、５８．６％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
中間体Ｓ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 0006054868
 ４Ｎ ＮａＯＨ溶液（４Ｌ）を、０℃で（ｔｒａｎｓ）−エチル ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｒ、２５０ｇ、０．８４４ｍｏｌ）のメタノール（１．２Ｌ）中溶液に加え、室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色の固形物として（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９０ｇ、８４％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
中間体Ｔ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド
Figure 0006054868
 クロロギ酸エチル（１４３ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を、−２０℃で（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｓ、１９０ｇ、０．７０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２９ｍＬ、１．６３ｍｏｌ）のアセトン（２．８Ｌ）中溶液に加え、１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（１３８ｇ、２．１ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、水（２Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（１７８ｇ、８５．９％）を得た。
中間体Ｕ：Ｔｅｒｔ−ブチル （（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート
Figure 0006054868
 （ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｔ、１７８ｇ、０．６４ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．６Ｌ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させて、粗残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４：９６）を用いて（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーに供して精製し、オフホワイト色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル （（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（７８ｇ、３７．８％）を得た。
中間体Ｖ：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン 塩酸塩
Figure 0006054868
 ジオキサン中ＨＣｌ（３９０ｍｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル （（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（中間体Ｕ、７８ｇ、０．２３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７８０ｍＬ）中溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）、次いで、ヘキサン（１Ｌ）でトリチュレートし、オフホワイト色の固形物として（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（５５ｇ、８７％）を得た。
中間体Ｗ：エチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート
Figure 0006054868
 Ｐ２Ｓ５（２８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、３０分かけてエチル ２−アミノ−２−オキソアセテート（３０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に滴加し、９０℃で３時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２ｘ２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ-４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、（１：９） ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、白色の固形物としてエチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（１８ｇ、５２．９％）を得た。
中間体Ｘ：２−（エトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0006054868
 ブロモピルビン酸（２２．７ｇ、１３５．３３ｍｍｏｌ）を、エチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（中間体Ｗ、１８ｇ、１３５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に加え、５時間還流した。終了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。水層を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−（エトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸（粗１３ｇ）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
中間体Ｙ：エチル ５−（アジドカルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006054868
 クロロギ酸エチル（９．８ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）を、−２０℃で２−（エトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸（中間体Ｘ、１３ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．７９ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ）のアセトン（１３０ｍＬ）中溶液に加え、１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（５．４ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、粗残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の液状物としてエチル ５−（アジドカルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（粗１１ｇ）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
中間体Ｚ：エチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006054868
 エチル ５−（アジドカルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体Ｙ、１１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間還流した。終了後、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：９８）で溶出する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物としてエチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−カルボキシレート（４ｇ、３０．２３％）を得た。
中間体ＡＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル （２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート
Figure 0006054868
 ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分かけてエチル ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体Ｚ、４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に滴加し、室温で１６時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、固形残渣を氷水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）で溶出する、ＳｉＯ２を用いるカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物としてＴｅｒｔ−ブチル （２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート（２．９ｇ、８４．８％）を得た。
中間体ＡＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル （２−ホルミルチアゾール−５−イル）カルバメート
Figure 0006054868
 ＭｎＯ２（１．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｒｔ−ブチル （２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート（中間体ＡＡ、７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、Ｔｅｒｔ−ブチル （２−ホルミルチアゾール−５−イル）カルバメート（粗５００ｍｇ）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
実施例１〜２４に記載の化合物は、ラセミ体、すなわち、ｔｒａｎｓラセミ体に相当するエナンチオマーの５０：５０混合物である。
実施例１：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006054868
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８３ｍｇ、４．１６６ｍｍｏｌ）を、０℃で（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（中間体Ｂ、５００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン−５−アルバルデヒド（２５６ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液にゆっくりと加え、２０時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ-４（２３７ｍｇ、６．２４９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、３時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を氷水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ-４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣をプレップＨＰＬＣに供して精製し、白色の固形物として５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｑ，１Ｈ），０．９０（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．３
以下の実施例は、実施例１について記載の製法および対応する出発物質を用いて合成された。
実施例２：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩
Figure 0006054868
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｑ，１Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），８．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３５１．９
以下の化合物は、スキーム１および２に記載の方法または当業者に周知の他の合成経路にしたがって合成されうる。
実施例３：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006054868
実施例４：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例５：３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール
Figure 0006054868
実施例６：３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール
Figure 0006054868
実施例７：４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール
Figure 0006054868
実施例８：４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール
Figure 0006054868
実施例９：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン
Figure 0006054868
実施例１０：５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 該化合物は、スキーム１もしくははスキーム３、または当業者に周知の他の合成経路にしたがって合成されうる。
スキーム１製法
工程１：
Ｔｅｒｔ−ブチル （５−ホルミル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（中間体Ｏ、２２０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴｒａｎｓ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体Ｂ、２５０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）の乾ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に加え、室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に加え、ＮａＢＨ４（１１６ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：９９）を用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、淡緑色の液状物としてｔｅｒｔ−ブチル （５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（７０ｍｇ、１５．３％）を得た。
工程２：
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル （５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に加え、１８時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８−７．０（ｍ，６Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３３７．１
スキーム３製法
該化合物は、工程１における中間体Ｖを中間体Ｂの代わりに用いることを除いて、スキーム１製法に記載の方法と同一の方法にしたがって合成されうる。
以下の化合物は、スキーム３製法および対応する商業的に入手可能なハロゲン化アルキルを用いて実施例１０について記載の方法にしたがって合成され、適当な中間体Ｐ誘導体が得られうる。
実施例１１：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，６Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：３５３．３
実施例１２：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：３５３．３
実施例１３：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３７３．０
実施例１４：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：３６９．０
実施例１５：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．８４−７．０２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，４Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３７１．０
以下の化合物は、スキーム１、２および３に記載の方法にしたがって合成されうる。あるいは、当業者に周知なように、以下の化合物はまた、周知の反応（すなわち、複素環形成または環化）によって、式（３）および（２４）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体それぞれから得られうる。
実施例１６：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例１７：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例１８：Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006054868
実施例１９：４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール
Figure 0006054868
実施例２０：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例２１：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例２２：２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン
Figure 0006054868
実施例２３：４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例２４：２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン
Figure 0006054868
実施例２５：３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン
Figure 0006054868
実施例２６：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例２７：３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
Figure 0006054868
実施例２８：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン
Figure 0006054868
実施例２９：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006054868
実施例３０：６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン
Figure 0006054868
実施例３１：５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン
Figure 0006054868
実施例３２：２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006054868
実施例３３：６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン
Figure 0006054868
実施例３４：３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン
Figure 0006054868
実施例３５：鏡像異性的に豊富なまたは光学活性な化合物の調製
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンは、実施例１０に記載の製法にしたがって合成されうる。あるいは、鏡像異性的に豊富なまたは純粋な中間体は、調製され、次いで、例えば、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの対応する（−）−または（＋）−エナンチオマーを合成するために次の反応において用いられうる。
工程１
Ｒ−（−）−マンデル酸（２２．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（中間体Ｖ）（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ（６：４）の混合物（６５０ｍＬ）中溶液に加え、１時間還流した。透明溶液の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。形成された固形沈殿物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、オフホワイト色の固形物としてｔｒａｎｓ ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（エナンチオマー−（−））（１４ｇ、４６．６％）を得た。
工程２
Ｔｅｒｔ−ブチル （５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（１４１ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（エナンチオマー（−））（１４５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３ｘ１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：９９）を用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に供して精製し、淡緑色液状物としてｔｅｒｔ−ブチル （５−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（エナンチオマー−（−））（１００ｍｇ、３７．７％）を得た。
工程３
（−） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル カルバメート（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、１８時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として（−）−５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、５２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ：７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｑ，６Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３３７．１
ＨＰＬＣ純度：９６．０２％
キラルＨＰＬＣ純度：９５．１２％
比旋光度［α］Ｄ ２７．２（ｃ＝ＤＭＳＯ中０．５％）：−３７．７６°
対応するエナンチオマー−（＋）は、工程１においてＳ−（＋）−マンデル酸を用いることを除いて、同一製法にしたがって合成されうる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ：７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｑ，６Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３３７．１
ＨＰＬＣ純度：９８．１６％
キラルＨＰＬＣ純度：９８．３４％
比旋光度［α］Ｄ ２６．９ （Ｃ＝ＤＭＳＯ中０．５％）：＋３７．７６°
キラル再結晶化のための塩には、Ｓ−（＋）−マンデル酸、
Ｄ−（−）−酒石酸、
Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、または
Ｒ−（−）−マンデル酸が含まれる。
以下の化合物は、本明細書にて提供される合成の記載および当業者の技術にしたがって調製されうる、ここで、絶対配置は、示された構造において特定されるとおりである：
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006054868
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ａｃｅｔアミド
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0006054868
実施例３６：（ｔｒａｎｓ）ラセミＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン化合物の単一エナンチオマーの単離
キラルＨＰＬＣ：本発明の化合物または中間体のキラル分離を行うための条件は、以下と同様でありうる：
キラルプレパラティブＨＰＬＣによる分離：すべての注射は、例えば、ＥｔＯＨ、ｎ−ペンタンおよびＨＦＩＰＡ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）の混合物に溶解された約１５ｍｇのＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミン化合物から調製される。光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミン化合物（例えば、（−）−５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン）は、例えば、１８ｍＬ／分で７０／３０ ヘキサン／ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡで溶出する周囲温度のＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＩＡ（２５０Ｘ２０ｍｍ ＩＤ）５μｍで分離されうる。キラル分離からの溶液は、減圧濃縮され（１５ｐｓｉ、３５℃）、分割されたエナンチオマーが得られうる。
鏡像体過剰率（ｅｅ）の分析決定：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ ２５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、周囲温度にて１ｍＬ／分で８０／２０ ヘキサン／ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡ、２３０ｎｍでのＵＶ分析を伴う。エナンチオマーは、１１．３５および１６．５１分で溶出し、各々、＞９０％の鏡像体過剰率を有する。
分析純度：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １００ｘ２．１ｍｍ ＩＤ、１．７μｍ、周囲温度にて０．４ｍＬ／分で勾配Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（Ｔ／％Ｂ、０／３０、４／８０、６／８０、６．１／３０）中０．０２５％ＴＦＡ、２２９ｎｍでのＵＶ分析を伴う。１．６４分で溶出し、各々、＞９５．０％純度を有する。理論に制約されることなく、混合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物に相当するラセミ体は、個々のエナンチオマーまたは他のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーに分割されうると考えられている。したがって、当業者は、本明細書の開示を考慮して、エナンチオマーを分離するための標準的有機化学技法を用いて本明細書に記載のエナンチオマーのラセミ体または混合物からエナンチオマーを単離または精製しうる。
エナンチオマー１、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）光学立体異性体は、以下のように特徴付けられる：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ：７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｑ，６Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３３７．１；ＨＰＬＣ純度：９６．０２％；キラルＨＰＬＣ純度：９５．１８％；比旋光度［α］Ｄ ２７．２（ｃ＝ＤＭＳＯ中０．５％）：−３７．７６°。
エナンチオマー２、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（＋）光学立体異性体は、以下のように特徴付けられる：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ：７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｑ，６Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３３７．１；ＨＰＬＣ純度：９８．１６％；キラルＨＰＬＣ純度：９８．３４％；比旋光度［α］Ｄ ２６．９（ｃ＝ＤＭＳＯ中０．５％）：＋３７．７６°。
光学活性決定実験を、約２６．９および２７．２の温度および化合物濃度（０．５％）および最適な溶媒、例えば、（ＤＭＳＯ）でＪａｓｃｏ−Ｐ−１０３０旋光計を用いて行った。
実施例３７：本発明の光学活性な化合物についての動力学的パラメーターの決定
ＬＳＤ１デメチラーゼ阻害の動力学的パラメーターは、ペルオキシダーゼ共役反応方法を用いて得られた。該アッセイにおいて、デメチラーゼ反応は、５０ｍＭリン酸ナトリウムを含有する緩衝液（ｐＨ＝７．４）中にＬＳＤ１タンパク質（３１ｎＭまたは１０ｎＭのいずれか）（ＢＰＳ）、３１．２５μＭ Ｈ３−Ｋ４ｍｅ２ペプチド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、増大する濃度の試験化合物（例えば、５−（（（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの光学活性な立体異性体または光学活性なＮ−置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−シクロプロピルアミン化合物）および５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄならびに０，１Ｕ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を同時に混合することによって開始された。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．７％であり、すべてのアッセイウェルで一定であった。
Ｈ２Ｏ２の生成によるＡｍｐｌｅｘ（登録商標） Ｒｅｄ試薬のレゾルフィンへの変換は、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００、Ｔｅｃａｎ）を用いて蛍光（５４０ｎｍでの励起、５９０ｎｍでの発光）によって継続して観測された。１μＭ Ｈ２Ｏ２の溶液を用いて、蛍光シグナルを測定し、温度を２５℃に保った。
動力学的パラメーターは、Ｓｚｅｗｃｚｕｋら（（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６，６８９２−６９０２）に記載の方法にしたがって得られた。
簡潔には、試験化合物の存在下で得られたプログレス曲線に当てはめて、以下の方程式：
Figure 0006054868
 に基づいてｋｏｂｓ（ｋ）を得た。
次いで、ｋｏｂｓ値を用いて、以下の方程式（ＫｉｔｚおよびＷｉｌｓｏｎ分析）：
Figure 0006054868
 ［式中：Ｋｍ＝２４μＭである］
にしたがって運動定数を得た。
ＭＡＯについての運動阻害定数の決定は、以下の改良を伴うＬＳＤ１についてのプロトコールと同一のプロトコールにしたがって行われた：
ＭＡＯ−Ａについては、タンパク質（Ｓｉｇｍａ Ｍ７３１６）を１，８ｎｇ／μｌで保持し、６４μＭのキヌラミン（Ｓｉｇｍａ）を基質として用いた。かかる場合、Ｋｍは６４μＭであった。
ＭＡＯ−Ｂについては、タンパク質（Ｓｉｇｍａ Ｍ７４４１）を１．８〜３．６ｎｇ／μｌで保持し、５０μＭキヌラミン（Ｓｉｇｍａ）を基質として用いた。かかる場合、Ｋｍは３２μＭであった。
両方のＭＡＯアッセイについては、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５４％であった。
セレギリン（Selegine）塩酸塩およびラサギリンメシレートを、それぞれ、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＣａｒｂｏｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．Ｌｔｄから得た。
表１で得られた値を算出するために、これらの試験を用いた。
Figure 0006054868
本明細書に記載の結果は、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）立体異性体が、強力なＬＳＤ１およびＭＡＯＢの高選択的阻害剤であることを示す。選択指数ｋｉｎａｃｔ／ＫＩによって判断されるように、ＬＳＤ１、ＭＡＯ−Ａ、およびＭＡＯ−Ｂに対する５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）立体異性体の選択性は、化合物がＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの両方に対して選択性が高いことを示す。特に、ＭＡＯ−Ｂ／ＭＡＯ−Ａに対する５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（−）立体異性体の選択指数は約２２５３であるため、それぞれ１２０および＜３２５である、ラサギリンおよびセレギリンの換算値よりも有利である。ＭＡＯ−Ｂ／ＭＡＯ−Ａに対する５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（＋）立体異性体の選択指数は約１９２である。さらに、ラサギリンおよびセレギリンのような他の不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、これらのアッセイにおいてＬＳＤ１に対して活性ではない。特に、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ａに対するｋｉｎａｃｔ／ＫＩの比率は、（−）立体異性体については、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの（＋）立体異性体と比べて１００倍以上大きかった。したがって、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物を含む、光学活性なＮ−置換されたアリール−またはヘテロアリール−ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミン化合物（シクロプロピル部分の置換基はｔｒａｎｓ配置である）、ならびに式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物が、ＬＳＤ１阻害ならびにＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの阻害に対して予期せぬ選択性を有することを予想外に見出した。
実施例３８：生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＬＳＤ１を阻害するそれらの能力について試験されうる。本発明の化合物のＬＳＤ１の阻害能は、以下のように試験されうる。ヒト組換えＬＳＤ１タンパク質を、BPS Bioscience Inc.から購入した。ＬＳＤ１酵素活性および／または対象とする本発明者らの阻害剤（複数可）によるその阻害率を観測するために、ジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチド（Millipore）を基質として選択した。好気条件下、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄペルオキシド／ペルオキシダーゼ共役アッセイキット（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いて、触媒プロセス中に産生されるＨ２Ｏ２の放出を測定することによってデメチラーゼ活性を推測した。
簡潔には、定量のＬＳＤ１を、種々の濃度の阻害剤（例えば、阻害剤の強さに応じて、０ないし７５μＭ）の不在下および／または存在下において、１５分間氷上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Biomol International）を、阻害対照として用いた。実験中、各濃度の阻害剤について２回試験した。阻害剤と相互作用する酵素を取り除いた後、１２．５μＭのジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチドを各反応物に加え、実験を暗所で３７℃にて３０分間（または例えば、１時間）続けた。５０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４バッファー中で酵素反応を開始した。インキュベートの終わりに、供給業者（Invitrogen）が行う勧告にしたがって、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬および西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）溶液を反応物に加え、暗所で室温にて５分間（あるいは例えば、３０分間）よく合わせた。１μＭ Ｈ２Ｏ２溶液を、キット効果の対照として用いた。アッセイにおけるＨ２Ｏ２の存在によるＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬のレゾルフィンへの変換を、マイクロプレートリーダー（Infinite 200, Tecan）を用いて蛍光（５４０ｎｍでの励起、５９０ｎｍでの発光）によって観測した。阻害剤の不在下および／または存在下において産生されるＨ２Ｏ２の濃度を測定するために、任意の単位を用いた。
ＬＳＤ１のデメチラーゼ活性の最大値は、阻害剤の不在下において得られ、ＬＳＤ１の不在下においてバックグランド蛍光について補正された。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ５０）は、最大活性の半分で推測された。
以下の表２に示される結果は、多数の実施例化合物についてのＬＳＤ１阻害研究の結果を示す。Ｐａｒｎａｔｅ（２−ｔｒａｎｓ フェニルシクロプロピルアミン）は、酵素調製物に依存して約１５〜３５μＭのＫｉ（ＩＣ５０）を有することが見出された。研究は、本発明の化合物が予期せぬ強力なＬＳＤ１阻害を有することを示す。
実施例３９：生物学的アッセイ−ＬＳＤ１に対する本発明の化合物の選択性を決定するためのモノアミンオキシダーゼアッセイ
ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを、Sigma Aldrichから購入した。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性および／または目的とする阻害剤（複数可）によるそれらの阻害率を観測するために、蛍光ベース（阻害剤）スクリーニングアッセイを開始した。３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミン二臭化水素酸塩、Sigma Aldrich）、非蛍光化合物を基質として選択した。キヌラミンは、ＭＡＯの両方の活性に対する非特異的基質である。ＭＡＯ活性によって酸化的脱アミノ化に供されているうちに、キヌラミンは、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）、生じた蛍光生成物に変換される。
キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの変換を測定することによって、モノアミンオキシダーゼ活性を推測した。最終容量１００μＬの９６ウェルの透明底ブラックプレート（Corning）でアッセイを行った。アッセイバッファーは、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５であった。同一の実験中に各実験を３回行った。
簡潔には、一定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａについては０．２５μｇおよびＭＡＯ−Ｂについては０．５μｇ）を、種々の濃度の阻害剤（例えば、阻害剤の強さに応じて、０〜５０μＭ）の不在下および／または存在下において、反応バッファー中で１５分間氷上にてインキュベートした。トラニルシプロミン（Biomol International）を、阻害対照として用いた。
阻害剤と相互作用する酵素（複数可）を取り除いた後、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａアッセイそれぞれについて、６０ないし９０μＭのキヌラミンを各反応物に加え、反応を暗所で３７℃にて１時間続けた。５０μＬ（ｖ／ｖ）のＮａＯＨ ２Ｎを加えて、基質の酸化的脱アミノ化を停止した。マキヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの変換を、イクロプレートリーダー（Infinite 200, Tecan）を用いて蛍光（３２０ｎｍでの励起、３６０ｎｍでの発光）によって観測した。阻害剤の不在下および／または存在下において産生されるＨ２Ｏ２の濃度を測定するために、任意の単位を用いた。
酸化的脱アミノ化活性の最大値は、阻害剤の不在下において、キヌラミン脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって得られ、ＭＡＯ酵素の不在下においてバックグラウンド蛍光について補正された。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ５０）は、Ｖｍａｘ／２で決定された。
Figure 0006054868
表２において報告されたＫｉ値の範囲は、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１についてのものである−Ｉ＝１μＭ〜４０μＭ；ＩＩ＝０．１μＭ〜１μＭ；ＩＩＩ＝０．００１μＭ〜０．１μＭ。
一般的には、実施例の化合物がＬＳＤ１のＫｉ値より大きいＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢのＫｉ（ＩＣ５０）値を有することが見出されたが、ＬＳＤ１のＫｉ値は０．６μＭよりも低かった。
したがって、本発明の化合物は、予期せぬ強力なＬＳＤ１阻害剤であって、予期せぬことに、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに比べてＬＳＤ１に対して選択的であるかまたは該化合物は、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル化合物阻害剤である。
実施例のいくつかの化合物は、抗増殖性／細胞毒性作用について試験され、ＨＣＴ−１１６を含む癌細胞株に対して低いマイクロモル範囲のマイクロモル単位の活性を有することが見出された。
ＬＳＤ１についての以前の報告は、細胞増殖および成長に関与していることを見出した。いくつかの研究では、癌の治療標的としてＬＳＤ１が関与していた。Ｈｕａｎｇら（２００７） ＰＮＡＳ １０４：８０２３−８０２８は、ＬＳＤ１のポリアミン阻害剤が、癌細胞、特に結腸直腸癌において異常に鎮静化された遺伝子の再発現を適度に引き起こすことを見出した（Ｈｕａｎｇら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００９） Ｄｅｃ １；１５（２３）：７２１７−２８．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｎｏｖ ２４．ＰＭＩＤ：１９９３４２８４）。Ｓｃｏｕｍａｎｎｅら（（２００７） Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｙ ２５；２８２（２１）：１５４７１−５）は、ＬＳＤ１の欠損が、Ｇ２／Ｍにおける部分的細胞周期の停止をもたらし、ＤＮＡ損傷によって誘発される成長抑制に対して細胞を過敏にすることを見出した。Ｋａｈｌら（（２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（２３）：１１３４１−７．）は、ＬＳＤ１発現が、前立腺癌の悪性度と相関していることを見出した。Ｍｅｔｚｇｅｒらは、ｓｉＲＮＡおよびパルギリンによるＬＳＤ１修飾は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節し、前立腺、精巣癌、および脳腫瘍のようなＡＲが役割を担う癌の治療可能性を有しうることを報告した。Ｌｅｅら（（２００６） Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７）は、トラニルシプロミンが、いくつかの癌株においてＥｇｒ−１遺伝子発現を活性化することを報告した。多くの文章において、Ｅｇｒ−１が腫瘍抑制遺伝子であるという報告が相次いでいる（例えば、Ｃａｌｏｇｅｒｏら（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ４：１を参照のこと、ＥＧＲ−１の外因的発現が、原発性癌細胞株において成長の停止をもたらし、最終的には細胞死に至った；Ｌｕｃｅｒｎａら（２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６，６７０８−６７１３は、Ｅｇｒ−１の持続発現が抗血管新生効果をもたらし、いくつかのモデルにおいて腫瘍成長を抑制することを示す；Ｆｅｒｒａｒｏら（（２００５） Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｒ ２０；２３（９）：１９２１−６）は、Ｅｇｒ−１が、再発の危険性がより高い肺癌患者においてダウンレギュレートされ、より治療抵抗性でありうることを報告した。したがって、ＬＳＤ１の阻害を介してＥｇｒ−１発現を増加させることは、いくつかの癌についての治療的アプローチである。近年の研究ではまた、脳腫瘍においてＬＳＤ１が関与している（Ｓｃｈｕｌｔｅら（２００９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｍａｒ １；６９（５）：２０６５−７１）。他の研究では、乳癌においてＬＳＤ１が関与している（Ｌｉｍｓら．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００９ Ｄｅｃ ３０．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ＰＭＩＤ：２００４２６３８）。
したがって、多数の証拠は、多数の癌におけるＬＳＤ１に関与するものであり、ＬＳＤ１が癌の治療標的であることを示唆している。本発明者らは、癌のようなＬＳＤ１が治療標的として関与している疾患を治療するために用いられうる一群のＬＳＤ１阻害剤を発見した。したがって、本発明のフェニルシクロプロピルアミン化合物は、かかる疾患を治療するために用いられうる。
近年の研究ではまた、ウイルス感染および再活性化においてＬＳＤ１が関与していた。特に、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の薬理学的阻害剤およびＬＳＤ１のｓｉＲＮＡノックダウンがウイルス感染性の低下および潜伏後の再活性化の低下をもたらすことが示された（Ｌｉａｎｇら（２００９） Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１３１２−１３１７）。そのため、本発明の化合物が、ウイルス感染を治療または予防するのに用いられうると考えられている。さらに、本発明の化合物が、潜伏後のウイルス再活性化を治療または予防しうると考えられている。
したがって、理論に制約されることなく、本発明者らは、腫瘍学および他の疾患および／またはＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂにおける生物学的に関連する標的である、ＬＳＤ１に対して予期せぬ効能および選択性を有する、新規クラスのシクロプロパンアミン誘導体を含有するＬＳＤ１阻害剤を同定した。
本明細書に記載のすべての刊行物および特許出願は、本発明の関連する分野における当業者のレベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が引用されるように明確かつ個々に示される範囲と同じ範囲まで本明細書によって引用される。刊行物および特許出願の単なる言及は、それらが本願の先行技術であるとの要件を必ずしも構成するものではない。
前述の発明は、理解を明確にするために説明および実施例によってある程度詳細に記載されているが、特定の変更および修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施されうることは明らかであろう。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006054868
     ［式中：
    （Ａ）は、フェニルであり；
    （Ｂ）は、フェニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記−Ｏ−ＣＨ２−フェニルに含まれるフェニル部分は、ｎ個の置換基（Ｒ２）を有しており；
    （Ｄ）は、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルであり、ここで、前記チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルは、１個の置換基（Ｒ１）を有しており、さらに、前記チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルは、環炭素原子を介して残りの分子に共有結合しており；
    （Ｒ１）は、−ＮＨ２ であり；
    （Ｒ２）は、各々独立して、ヒドロキシル、ハロ、またはハロアルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２、３または４である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. （Ｂ）が、０、１または２個の置換基（Ｒ２）を有する、請求項１記載の化合物。
  3. （Ｄ）がオキサジアゾリルであり、前記オキサジアゾリルが１個の置換基（Ｒ１）を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. （Ｒ２）が、独立して、ハロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. シクロプロピル部分の置換基がｔｒａｎｓ配置にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、
    ５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
    ５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
    ４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
    ４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
    ５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
    ５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
    ４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
    ２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
    ４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
    ３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
    ２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン
    から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記化合物が、５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 前記化合物が、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 前記化合物が、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 前記化合物が、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 前記化合物が、５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 前記化合物が光学活性な立体異性体である、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が（−）立体異性体である、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が（＋）立体異性体である、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. 前記化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 前記化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. 医薬として用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 神経疾患または神経障害の治療または予防に用いるための請求項１８記載の医薬組成物。
  21. 神経疾患または神経障害の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 前記化合物または前記医薬組成物に含まれる化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２０記載の医薬組成物または請求項２１記載の使用。
  23. 前記化合物または前記医薬組成物に含まれる化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２０記載の医薬組成物または請求項２１記載の使用。
  24. 前記化合物または前記医薬組成物に含まれる化合物が、（−） ５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２０記載の医薬組成物または請求項２１記載の使用。
  25. 前記神経疾患または神経障害が、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される、請求項２０および２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記神経疾患または神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病またはパーキンソン病から選択される、請求項２０および２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  27. 癌の治療または予防に用いるための、請求項１８記載の医薬組成物。
  28. 癌の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  29. 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される、請求項２７記載の医薬組成物または請求項２８記載の使用。
  30. ウイルス感染の治療または予防に用いるための、請求項１８記載の医薬組成物。
  31. ウイルス感染の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. 前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルス感染またはＨＩＶ感染である、請求項３０記載の医薬組成物または請求項３１記載の使用。
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