MX2008014534A - Microbicidas novedosos. - Google Patents

Microbicidas novedosos.

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MX2008014534A
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MX
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alkyl
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phenyl
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MX2008014534A
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Harald Walter
Paul Anthony Worthington
Daniel Stierli
John J Taylor
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Syngenta Participations Ag
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Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en la cual los substituyentes son como se definieron en la reivindicación I, que son adecuados para su uso como microbicidas. La fórmula (I), en donde X es oxígeno, o azufre; A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo de fenilo; el anillo heterocíclico o el fenilo están substituidos por los grupos R6, R7, y R8; R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, de C1-4, halogenoalquilo de C1-4, halogenoalcoxi de C1-4, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo o C1-4halogenoalcoxi-(C1-4)alquilo, siempre que al menos uno de R6, R7 y R8 no sean hidrógeno; B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes R9. (ver fórmula (I)).

Description

MICROBIOCIDAS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas ciclopropil amidas activas microbiocidamente, en particular activas fungicidamente . La invención se refiere además a los intermediarios utilizados en la preparación de estos compuestos, a composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso en agricultura u horticultura para controlar o prevenir la infestación de plantas por microorganismos fitopatógenos , preferentemente hongos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de N- [2- (2-piridinil) cicloalquil] -carboxamida, y su uso como fungicidas se describen en WO 05/103006 y WO 05/103004. Los derivados de la fenetil-amida del ácido 2, 6-di-cloro-isonicotinico y su uso como pesticidas se describe en JP-09-165-374. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que las ciclopropil amidas novedosas tienen actividad microbiocida . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona asi los compuestos de la fórmula I en donde Ref . : 197657 X es oxigeno, o azufre; A es un anillo heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre, o un anillo de fenilo; el anillo heterociclico o el fenilo están substituidos por los grupos R6, R7 y Rs; R6, R7 y Rs son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, halogenoalquilo de Ci_4, halogenoalcoxi de Ci_4, Ci-4alcoxi (Ci- ) alquilo o Ci-4halogenoalcoxi- (Ci-4) alquilo, siempre que al menos uno de R6, R7 y Rs no sean hidrógeno; if 2f 3 y independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, alquenilo de C2-C6, que · está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra o alquinilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra; cada Ra significan cada uno independientemente entre si halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci~ C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de C1-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6 o -C (Rb) =N (ORc) ; Rb es hidrógeno, o alquilo de Ci-C6; Rc es alquilo de Ci-C6; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, CH2CH=CHR5a, CH2C=CR5b o COR5c; Rsa y Rs son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenalquilo de Ci-C6; alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, COOCi-C6alquilo, COOC3-C6alquenilo, COOC3-C6alquinilo o CN; R5c es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6, halogenalcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C3-C6, halogenoalqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6 o halogenoalquiniloxi de C3-C6; B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Recada substituyente R9 significa independientemente halógeno, ciano, nitro, -C (Rd) =N (ORe) o un grupo -L-Rf; cada Rd son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-C6; cada Re son independientemente entre si alquilo de Ci-Cg," cada L son independientemente entre si un enlace, -O- o -S-; cada Rf son independientemente entre si alquilo de C1-C6, que están substituidos o no substituidos por uno o más substituyentes Rh, cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, bicicloalquilo de C6-Ci4, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, alquenilo de C2-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, alquinilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, fenilo, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, o heteroarilo, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, cada Rh son independientemente entre si halógeno, ciano, nitro, alcoxi de CI-CÉ, halogenoalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6, alqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6 o -C (R1) =N (0RK) ; cada R1 son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-C6; cada Rk son independientemente entre si alquilo de C1-C6; y los tautómeros/isómeros de estos compuestos. Los grupos alquilo que están presentes en las definiciones de los substituyentes pueden ser de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o tere-butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo son derivados de los radicales alquilo mencionados anteriormente. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono o di-insaturados . Los grupos cicloalquilo que están presentes en las definiciones de los substituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Los grupos bicicloalquilo que están presentes en las definiciones de los substituyentes son, dependiendo del tamaño del anillo, biciclo [2.2.2] hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.2.1] octano, biciclo [ 3.2.2 ] nonano, biciclo [4.2.2] decano, biciclo [ .3.2] undecano, adamantano y semejantes . El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, bromo o cloro. Esto también aplica, correspondientemente, al halógeno en combinación con otros significados, tales como halogenoalquilo o halogenoalcoxi . Los grupos halogenoalquilo tienen preferentemente una longitud de cadena desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Halogenoalquilo es, por . ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluortometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluoro-2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2 , 2 , 3 , 3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferentemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo . Los grupos halogenoalquenilo adecuados son grupos alquenilo que están mono o polisubstituidos por halógeno, el halógeno es flúor, cloro, bromo e yodo y en particular flúor y cloro, por ejemplo 2 , 2-difluoro-l-metilvinilo, 3-fluoropropenilo, 3-cloropropenilo, 3-bromopropenilo, 2,3,3-trifluoropropenilo, 2, 3, 3-tricloropropenilo y 4,4,4-trifluorobut-2-en-l-ilo . Los grupos halogenoalquinilo adecuados son, por ejemplo, grupos alquinilo que están mono o polisubstituidos por halógeno, el halógeno es bromo, yodo y en particular flúor y cloro, por ejemplo 3-fluoropropinilo, 3-cloropropinilo, 3-bromopropinilo, 3 , 3 , 3-trifluoropripenilo y 4,4, 4-trifluorobut-2-in-l-ilo. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi ; preferentemente metoxi y etoxi. Halogenoalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi , 1 , 1 , 2 , 2-trifluoroetoxi , 2-fluoroetoxi , 2-cloroetoxi, 2 , 2-difluoroetoxi y 2 , 2 , 2-tricloroetoxi ; preferentemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi . Alquiltio es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o terc-butiltio, preferentemente metiltio y etiltio . Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo . En el contexto de la presente invención "substituido por uno o más substituyentes" en la definición de los substituyentes Ri, R2, R3, R4 y Rf, significan típicamente, dependiendo de la estructura química de los substituyentes Rif R2r 3r F~4r y Rf? monosubstituido hasta substituido nueve veces, preferentemente monosubstituido hasta substituido cinco veces, más preferentemente substituido una sola vez, dos veces o tres veces. En el contexto de la presente invención "substituido por uno o más substituyentes" en la definición del substituyente B, significa típicamente, dependiendo de la estructura química del substituyente B, monosubstituido hasta substituido siete veces, preferentemente monosubstituido hasta substituido cinco veces, más preferentemente, monosubstituido, substituido doblemente o substituido triplemente. En el contexto de la presente invención un "anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre" preferentemente significa pirazolilo (especialmente pirazol-4-ilo) , tiazolilo (especialmente tiazol-5-ilo) , pirrolilo (especialmente pirrol-3-ilo) , 1 , 2 , 3-triazolilo, oxazolilo (especialmente oxazol-5-ilo) , piridilo (especialmente pirid-3-ilo) o 2,3-dihidro- [1, 4] oxatiinilo (especialmente 2,3-dihidro-[ 1 , 4 ] oxatiin-5-ilo) .
En el contexto de la presente invención "heteroarilo" se entiende preferentemente que va a ser un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, aromático, unido por medio de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, tal grupo puede estar interrumpido una vez por oxigeno, una vez por azufre y/o una vez, dos veces o tres veces por nitrógeno. Los grupos unidos por medio de un átomo de carbono son, por ejemplo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-isoxazolilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, 2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-tiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-isotiazolilo, 1, 2, 3-tiazol-4-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1, 3, -tiadiazol-2-ilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 3-piridazinilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazin-2-ilo, 1, 2, 4-triazin-5-ilo, o 1, 2, 4-triazin-6-ilo . Los grupos unidos por medio de un átomo de nitrógeno son, por ejemplo, lH-pirrol-l-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo o 4H-1, 2, 4-triazol-4-ilo. Todos los compuestos de la fórmula I están presentes en al menos dos formas isoméricas diferentes: Ii (cis) e In (trans) : i, ?? La invención cubre la totalidad de estos isómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en diferentes formas tautoméricas . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en donde X es oxigeno y R2 es hidrógeno, existen en las formas tautoméricas Im e IiV: La invención cubre la totalidad de estas formas tautoméricas y las mezclas de las mismas. En un grupo preferido de los compuestos A es un anillo heterociclico de 5 elementos que contiene uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre; el anillo" heterociclico está substituido por los grupos R6, R7 y Rs · Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es Ai en la cual Ri6 es halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C3.-C4, Ci-C4alcoxi-Ci-C4alquilo o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; R17 es alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de Ci-C4, Ci-C4alcoxi-Ci-C4alquilo o Ci~ C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo ; y Ri8 es hidrógeno, halógeno o ciano; o A es A2 en la cual R26 es halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, Ci-C4alcoxi-Ci-C4alquilo o Ci-C halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; y R27 es alquilo ' de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, C1-C4alcoxi-C1-C4alquilo o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; o A es A3 Fi¬ en la cual R36 es halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de. C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, Ci-C4alcoxi-Ci-C4alquilo o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; R37 es alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, Ci-C4alcoxi- Ci-C4alquilo o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; y R38 es hidrógeno, halógeno o ciano; o A es A4 en la cual R46 y R47 independientemente entre si son halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, Ci-C4alcoxi- Ci-C4alquilo o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo . Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es Ai.
Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A2. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A3. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A4. En otro grupo preferido de los compuestos A es un anillo fenilo o un anillo heterociclico de 6 elementos que contiene uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre; el anillo fenilo o el anillo heterociclico está substituido por los grupos R6, R7 y R8. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A5 en la cual R56 es halógeno, halogenoalquilo de Ci~C4, halogenoalcoxi C1-C4 o Ci-C4halogenoalcoxi-Ci-C4alquilo; o A es As en la cual R66 es halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4-alquilo de Ci~C4 o halogenoalcoxi de Ci-C4-alquilo de C1-C4; o A es A7 en la cual R76 es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A5. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A6. Dentro del grupo preferido de los compuestos, de manera adicional preferentemente A es A7. En un grupo preferido particular de los compuestos A es Ai, en donde Ri8 es hidrógeno. En otro grupo preferido particular de los compuestos A es Ai, en donde Ri6 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, preferentemente haloalquilo de C1-C4, Ri7 es alquilo de C1-C4; y Ris es hidrógeno o halógeno, preferentemente hidrógeno. En otro grupo preferido particular de los compuestos A es A2, en donde R26 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; y R27 es alquilo de C1-C4. En todavía otro grupo particular preferido de los compuestos A es A3, en donde R36 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R37 es alquilo de C1-C4; y R38 es hidrógeno o halógeno. En todavía otro grupo preferido particular de los compuestos A es A4, en donde R46 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; y R47 es alquilo de C1-C4. En todavía otro grupo preferido particular de los compuestos A es A4, en donde R46 es halometilo, preferentemente R46 es seleccionado de CF3, CF2H y CFH2; y R47 es alquilo de C1-C4. En todavía otro grupo preferido' particular de los compuestos A es A5, en donde R56 es halógeno o haloalquilo de En todavía otro grupo preferido particular de los compuestos A es A6, en donde R56 es halógeno o haloalquilo de C1-C4. En todavía otro grupo preferido particular de los compuestos A es A7, en donde R76 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4. Una modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde X es oxígeno. Otra modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde X es azufre. Los compuestos, en donde X es hidrógeno, son preferidos . En un grupo preferido de los compuestos R5 es hidrógeno . En un grupo preferido de los compuestos Ri, R2, R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de C1-C6 y halogenoalquilo de Ci-Ce; más preferentemente Ri, R2, R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo de C1-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de C1-C6; más preferentemente Ri, R2, R3 y R independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, o alquilo de Ci-C6. En un grupo preferido de los compuestos Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de i~Cs o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci~C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo . Dentro de la modalidad, preferentemente, Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C^; y R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C^. Dentro de la modalidad, más preferentemente R3 y R4 son hidrógeno. En una modalidad R2, R3 y R4 son hidrógeno. En otra modalidad, Ri ¾/ 3 y R son hidrógeno. Una modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg. Dentro de la modalidad, preferentemente B es un grupo fenilo, que está substituido por uno, dos, ó tres substituyentes Rg; más preferentemente B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno o dos substituyentes Rg. También preferentemente, B es un grupo fenilo, que está substituido por al menos un substituyente R9 en la posición para . En un grupo preferido de los compuestos cada substituyente Rg independientemente entre si significan halógeno, -C (Rd) =N (0Re) o -L-Rf; más preferentemente cada substituyente Rg independientemente entre si representan halógeno o -L-Rf. En un grupo preferido de los compuestos cada L representa independientemente entre si un enlace o -0-. En un grupo preferido de los compuestos cada substituyente Rf independientemente entre si significa alquilo de Ci-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; alquinilo de C2-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos. Dentro de la modalidad, preferentemente de adicional B es Bi. en la cual Ri9a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C 6 , alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9b es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci -C6 , alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Rige es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci -C6 , halogenoalcoxi de Ci-Cg o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9d es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de i~ ^, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci~C 6 , halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Rige es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; siempre que al menos uno de Riga, Ri9b f Ri9cr Ri9d / y Ri9e no sea hidrógeno. En una modalidad de la invención, Ri9b y Ri9d es hidrógeno; y Ri9a , Ri9c y Ri9e independientemente entre si son seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo de C2-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, que está substituido con halógeno; siempre que al menos uno de Ri9a, Ri9c y Ri9e no sean hidrógeno. Otra modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde B es un grupo naftilo o quinolinilo, que está substituido por uno o más substituyentes Rg. Otra modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde B es un grupo naftilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg. Dentro de la modalidad, preferentemente B es un grupo naftilo, el cual está substituido por uno o dos substituyentes Rg. Dentro de la modalidad, en un grupo preferido de compuestos cada substituyente R6 independientemente entre si significan halógeno, -C (Rd) =N (ORe) o -L-Rf; más preferentemente cada substituyente R6 independientemente entre si significan halógeno o -L-Rf. En una modalidad preferida de los compuestos cada L independientemente entre si es un enlace o -0-. En un grupo preferido de los compuestos cada substituyente Rf independientemente entre si significa alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; alquinilo de C2-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos. Otra modalidad de la invención está representada por los compuestos, en donde B es un grupo quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes R9. Dentro de la modalidad, preferentemente B es un grupo quinolinilo, el cual está substituido por uno o dos substituyentes R9. Dentro de la modalidad, en un grupo preferido de los compuestos cada substituyente R6 independientemente entre si significa halógeno, -C (Rd) =N (0Re) o -L-Rf; más preferentemente cada substituyente R6 independientemente entre si significa halógeno o -L-Rf. En un grupo preferido de los compuestos cada L independientemente entre si es un enlace u -O- . En un grupo preferido de los compuestos cada substituyente Rf independientemente entre si significa alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; alquinilo de C2-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de i-Ce, o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos. Los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno y X es oxigeno, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual B, Ri, R2, R3, y R4 son como se definieron bajo la fórmula I; con un compuesto de la fórmula III A-C(=0)-R* (III), en la cual A es como se definió bajo la fórmula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxi de Ci_6, preferentemente cloro, en la presencia de una base tal como trietilamina , la base de Hunig, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina o quinolina, pero preferentemente trietilamina, y en un solvente, tal como éter dietilico, TBME, THF, diclorometano , cloroformo, DMF ¦ o NMP, durante entre 10 minutos y 48 horas, preferentemente 12 hasta 24 horas, y entre 0 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente 20 a 25 °C. Cuando R* es hidroxi, un agente de unión, tal como el hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio, el cloruro del ácido bis- (2-???-3-oxazolidinil) -fosfinico (B0P-C1) , N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1, 1' -carbonil-diimidazol (CDI), pueden ser utilizados. Los intermediarios de la fórmula II en la cual B, Ri, R2, R3 y R son como se definieron bajo la fórmula I, son novedosos y fueron desarrollados específicamente para la preparación de los compuestos de la fórmula I. En consecuencia, también forman parte de la materia objeto de la presente invención. En los intermediarios preferidos de la fórmula II, Ri> ¾/ R3 y 4 independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo de Ci-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6 y halogenoalcoxi de Ci-C6; más preferentemente Ri, R2, R3 y R independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; aún más preferentemente Ri, R2, R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6. En un grupo preferido de los intermediarios de la fórmula II, Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, halogenoalquilo de C1-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de CI-CÉ, halogenoalquilo de Ci-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo; y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C1-C6 o Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo . Dentro de esta modalidad, preferentemente, Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de Ci-C6. Dentro de las modalidades, preferentemente R3 y R4 son hidrógeno. En una modalidad R2, R3 y R4 son hidrógeno. En los intermediarios preferidos de la fórmula II B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes R9. Dentro de la modalidad, preferentemente B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno, dos o tres substituyentes Rg; más preferentemente B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno o dos substituyentes Rg. También preferentemente, en los intermediarios de la fórmula II B es un grupo fenilo, que está substituido por al menos un substituyente R9 en la posición para. En un grupo preferido de intermediarios de la fórmula II el substituyente Rg independientemente entre si significan halógeno, -C (Rd) =N (0Re) o -L-Rf; más preferentemente cada substituyente R9 independientemente entre si significa halógeno o -L-Rf. En un grupo preferido de los compuestos cada L independientemente entre si es un enlace o -0-. En un grupo preferido de los compuestos cada substituyente Rf independientemente entre si significa alquilo de Ci-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; alquinilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6; o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos. Dentro de la modalidad, de manera adicional preferentemente en los intermediarios de la fórmula II B es B1 en la cual Riga es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Rigb es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci~C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Rigc es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Rigd es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9e es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2- e, alcoxi de C1-C6, halogenoalquilo de C1-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; siempre que al menos uno de Riga, Ri9br i9cf Ri9d y Ri9e no es hidrógeno. En una modalidad de la invención, en los intermediarios de la fórmula II, Ri9b y Ri9d es hidrógeno; y Ri9ar Ri9c y Ri9e independientemente entre si son seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, el cual está substituido con halógeno; siempre que al menos uno de Riga Ri9c y Ri9e no sea hidrógeno. En otra modalidad de la invención, en los intermediarios de la fórmula II B es un grupo naftilo o quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes R9.
Los intermediarios de la fórmula II, en la cual B, Ri ¾Í R3 y R4 son como se definieron bajo la fórmula I; pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción (esquemas de reacción 1 y 2) o en analogía con 5 estos esquemas de reacción. Los intermediarios de la fórmula IIB en la cual B está definido bajo la fórmula I (intermediarios de la fórmula I, en la cual Ri, R2í R3 y- R4 son hidrógeno y B está definido bajo la fórmula I) pueden ser preparados por el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1: hidra- Ruta b 8 Q Esquema de reacción 1, ruta a (síntesis selectiva cis) 5 De acuerdo con el procedimiento de Varinder K.
Aggarwal et al, Organic Lett. 2001, Vol. 3, No. 17, 2785-2788, los aldehidos de la fórmula VIII, en donde B es como se definió bajo la fórmula I, se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula VII para dar las tosilhidrazonas de la fórmula VI, en donde B es como se definió bajo la fórmula I. Estos precursores diazo de la fórmula VI pueden ser inducidos para que reaccionen directamente con N-vinilftalimida (V) para dar las ftalimidas de la fórmula IV, en donde B es como se definió bajo la fórmula I, y siguiente a la hidrazinólisis para dar las cis-2-arilciclopropilaminas de la fórmula IIB, en donde B es como se definió bajo la fórmula I . Las reacciones son llevadas a cabo a temperaturas de entre 0-50 °C en un solvente orgánico conveniente tal como metanol, etanol, cloroformo, diclorometano o dioxano. Un intervalo de catalizadores metálicos tales como unos derivados de cobre, paladio, hierro, o rodio pueden ser utilizados para la reacción de ciclopropanación . El catalizador preferido es el acetato de rodio que reacciona con la sal de sodio o litio de la tosilhidrazona y N-vinilftalimida (V) en la presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como el cloruro de benciltrietilamonio para dar las ftalimidas de la fórmula IV. Las ftalimidas de la fórmula IV son convertidas a las aminas de la fórmula IIB con hidrato de hidrazina en un solvente conveniente tal como etanol. Esquema de reacción 1, ruta b: síntesis de los compuestos trans De acuerdo con el procedimiento de A. Burger et al, J. Am. Soc, 70, 2198 (1948), J. of Med Chem. 1962, 5, 1243-1265, las 2-arilciclopropilaminas de la fórmula IIB, en donde B es como se definió bajo la fórmula I, pueden ser preparados con una selectividad trans moderada. Los ciclopropil-ésteres trans/cis (IX), en donde B es como se definió bajo la fórmula I, pueden ser preparados por la ciclopropanación catalizada por un metal de un alquil-diazoacetato de la fórmula N2CHCO2R, en donde R es alquilo de Ci-C6, con una olefina de la fórmula X, en donde B es como se definió bajo la fórmula I. Los solventes adecuados para este proceso incluyen éter, CH2C12 y C1CH2CH2C1, preferentemente éter. Las temperaturas de la reacción varían desde la temperatura ambiente hasta 60 °C, preferentemente 40 °C. Los catalizadores adecuados para la ciclopropanación son Cu(acac)2 o Pd(0Ac)2. Las 2-arilciclopropilaminas trans/cis- ( IIB) son preparadas entonces a partir de los ciclopropil-ésteres trans-cis- ( IX) utilizando una secuencia de 3 etapas: hidrólisis básica del éster (J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994), el arreglo de Curtius, y finalmente la hidrólisis del isocianato (P.A.S. Smith, Org. Reactions, III, 337 1946). Las trans-2-arilciclopropilaminas de la fórmula trans- (IIB) pueden ser purificadas por la recristalización de los D- y L-tartratos correspondientes del 2-propanol acuoso de acuerdo con los métodos conocidos. Los 2-arilciclopropilésteres trans/cis- (IX) pueden ser hidrolizados selectivamente por una modificación del método de H. M. alborsky y L. Plonsker, J. Am. Soc. 83, 2138 (1961) . Alternativamente, los ciclopropil-ésteres trans/cis- (IX) en donde B es como se definió bajo la fórmula I pueden ser preparados por la reacción de diazometano con un cinamato de alquilo de la fórmula XI, en donde B es como se definió bajo la fórmula I, en la presencia de Pd(OAc)2 como se describe por U. Mende et al. THL No. 9,629,632, 1975. Tales ciclopropanaciones con diazometano y los complejos de paladio (II) quirales también son descritos por Scott E. Denmark et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 3375-3389. Las trans-2-arilciclopropilaminas de la fórmula trans-(IIB) pueden ser preparados entonces a partir de los ciclopropil-ésteres trans/cis- ( IX) como se describió anteriormente. Intermediarios de la fórmula IIC en la cual B es como se definió bajo las fórmulas I y (II), Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, o cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, en donde cada Ra independientemente entre si significan halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de ??-?? o ha 1 ogenoa lqu i 11 i o de Ci-Cg R2 es hidrógeno, ciano, nitro, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, o cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, en donde cada Ra independientemente entre si significan halógeno, ciano, nitro, alcoxi de CI-CÉ, halogenoalcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de C 1 - C 6 o halogenoalquiltio de C 1 - C 6 ; R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Ce, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, o cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra; en donde cada Ra independientemente entre si significan halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6 o halogenoalquiltio de Ci-C6; pueden ser preparados por el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 ( (XID (UC) De acuerdo con el esquema de reacción 2, la reacción de los compuestos de la fórmula XVI, en donde Ri, R3, R4 y B son como se definieron bajo la fórmula IIC, con los derivados de alquildiazoacetato de la fórmula XV, en donde R2 es como se definió bajo la fórmula IIC y R' es alquilo de Ci-C6, y la vitamina Bi2a como el catalizador (Y. Chen y X. P. Zhang, J. Org. Chem. 2004, 69, 2431-2435), proporcionan una mezcla diastereomérica de ciclopropilcarboxilatos de la fórmula XIV, en donde Ri, R2, R3, R4 y B son como se definieron bajo la fórmula IIC. Los diastereómeros pueden ser separados ya sea cromatográficamente o, después de la saponificación, por la recristalización de los ácidos carboxilicos correspondientes de la fórmula XIII, en donde Ri, R2, R3, R y B son como se definieron bajo la fórmula IIC. La degradación de Curtius hasta las aminas protegidas con BOC de la fórmula XII, en donde Ri, R2, R3, R4 y B son como se definieron bajo la fórmula IIC, y la desprotección con cloruro de hidrógeno produce los compuestos de la fórmula . IIC en la forma de clorhidratos (véase PCT/US2004/021505 y G. Haufe et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5860-5871) . Los isómeros cis y trans de (XIV) o (XII) pueden ser separados por cromatografía. Las reacciones son llevadas a cabo a temperaturas entre 0-100 °C en un solvente orgánico conveniente tal como metanol, etanol, terc-butanol, trifluoroetanol, cloroformo, diclorometano o dioxano. Otros catalizadores tales como el acetato de cobre pueden ser utilizados como una alternativa a la vitamina Bi2a para la reacción de ciclopropanación . El rearreglo de Curtius de los ácidos carboxílicos de la fórmula XIII hasta las aminas protegidas con BOC de la fórmula XII pueden ser llevados a cabo utilizando la azida de difenilfosforilo con una base conveniente tal como trietilamina seguido por el tratamiento con carbonato de di-terc-butilo (D. Kim y S. M. Winreb, J. Org. Chem. 1978, 43, 125-131) . El grupo protector de BOC puede ser removido por el tratamiento consecutivo de un ácido y una base. Los compuestos de las fórmulas VIII, X, XI o XVI, todos en donde B es un grupo fenilo, que está substituido por uno o más substituyentes R9, ya son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con las referencias mencionadas anteriormente o de acuerdo con los métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de la fórmula III ya son conocidos y están disponibles comercialmente de manera parcial. Los mismos pueden ser preparados análogamente como se describe, por ejemplo, en WO 00/09482, WO 02/38542, O 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 y Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323. Los compuestos de la fórmula VII, V y XV ya son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con las referencias mencionadas anteriormente o de acuerdo con los métodos conocidos en el arte . Los compuestos de la fórmula XVII en donde R9 es como se definió bajo la fórmula I; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7, preferentemente 1 ó 2; Ri es hidrógeno, ciano, alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, o alquilo de C3- e, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, en donde cada Ra independientemente entre si significan halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6 o halogenoalquiltio de Ci-C6; y R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, o cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, en donde cada Ra independientemente entre si significan halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de C1-C6 o halogenoalquiltio de Ci-C6; pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 3 o en analogía con el esquema de reacción 3. Los compuestos de la fórmula XVII corresponden a los compuestos de la fórmula X o XVI, en donde B es un grupo naftilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes R9, con la excepción de los compuestos de acuerdo con la fórmula III, en donde Ri es halógeno. Esquema de reacción 3 De acuerdo con el esquema de reacción 3, los compuestos de la fórmula XVII, en donde R9, n, Ri, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula XVIII, en donde Rg, n, Ri, R3 y R4 son como se definieron bajo la fórmula XVII, o a partir de los compuestos de la fórmula XIX, en donde R9, n, Ri , R3 y R4 son como se def inieron baj o la fórmula XVI I , por la deshidratación del alcohol sobre KHS04 de acuerdo con Charles C . Price et al . J. Org. Chem . (1949) , 14 111- 117 . Los compuestos de la fórmula XX en donde Hal es F o Cl ; pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 4 . Los compuestos de la fórmula XX forman un subgrupo de los compuestos de la fórmula X o XVI . Esquema de reacción 4 : Los monohalógeno-vinilnaftalenos de la fórmula XX, en donde Hal es F o Cl, pueden ser preparados por una vinilación catalizada con paladio de los bromuros de naftilo de la fórmula XXI, en donde Hal es F o Cl, utilizando TBAF como el activador y un donante de vinilo económico y no tóxico, tal como 1, 3, 5-tetrametil-l, 3, 5, 7-tetravinilciclotetrasiloxano, como se publicó por Scott E. Denmark Organic Letters 2006 vol . 8 , No . 1 63-66. Adicionalmente, la síntesis de 6-cloro-2-vinilnaftaleno ya es conocida, véase J. . Chem. Soc. ( 1948) , 70, 4265-4266.
Los compuestos de las fórmulas XIX, XVIII y XXI ya son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con las referencias mencionadas anteriormente o de acuerdo con los métodos conocidos en el arte. Los compuestos de la fórmula XXII o XXIII (XXII) (XXJD) en donde R9 es como se definió bajo la fórmula I; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, preferentemente 1 ó 2; y ¾, R3 y j son como se definieron bajo la fórmula XVI, pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 5 o en analogía con el esquema de reacción 5. Los compuestos de la fórmula XXII y XXIII corresponden a los compuestos de la fórmula X o XVI, en donde B es un grupo quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg. Esquema de reacción 5: De acuerdo con el esquema de reacción 5, los compuestos de las fórmulas XXII y XXIII, en donde R9, n, Rlr R3 y ¾ son como se definieron anteriormente, pueden ser preparados a partir de los compuestos XXIV y XXV, respectivamente por medio de una reacción de Wittig con los compuestos de la fórmula XXVI, en donde R2 es como se definió bajo la fórmula I. Los compuestos de las fórmulas XXIV y XXV ya son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados a partir de los precursores conocidos de acuerdo con los métodos conocidos en el arte. Especialmente algunos 4-quinolincarboxaldehidos monocloro-substituidos y 3-quinolincarboxaldehidos monocloro-substituidos están disponibles comercialmente o ya son conocidos, por ejemplo, los compuestos XXIVa y XXIVj están registrados bajo los siguientes números de registro de CAS. XXIVa xxi b xxivc xxivd CAS 855613-24-0 CAS 491615-11-3 CAS 35839-88-4 CAS 35714-48-8 CAS482583-75-5 Los compuestos de acuerdo con la fórmula ID en donde A y B son como se definieron en R5 son alquilo de C1-4, CH2CH=CHR5a, CH2C= CR5b o COR5c; Rsa y Rsb son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, COO-alquilo de Ci-C4, COO-alquenilo de C3-C6, COO-alquinilo de C3-C6 o CN; R5c es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C]_-C6, halogenoalcoxi de d-C6-alquilo de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C3-C6, halogenoalqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6 o halogenoalquiniloxi de C3-C6; pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6: so ventes aromáticos En los compuestos de la fórmula XXVI B, Rx, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron bajo la fórmula IID. Los compuestos de la fórmula I, en donde X es azufre, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde X es oxigeno, por ejemplo por la reacción con P2S5 en un solvente inerte, tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula III ya son conocidos y están disponibles comercialmente de manera parcial. Los mismos pueden ser preparados de una manera análoga como se describe, por ejemplo, en WO 00/09482, WO 02/38542, O 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/1117 y Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323. Los compuestos de las fórmulas VII, V, XI y XII ya son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con las referencias mencionadas anteriormente o de acuerdo con los métodos conocidos en el arte . Para la preparación de todos los compuestos adicionales de la fórmula I funcionalizados de acuerdo con las definiciones de A, B, X, Ri, R2, R3, R4 y R5, existe un gran número de métodos estándares conocidos adecuados, tales como alquilación, halogenación, acilación, amidación, oximación, oxidación y reducción. La elección de los métodos de preparación que son adecuados depende de las propiedades (reactividad) de los substituyentes en los intermediarios.
Las reacciones para dar los compuestos de la fórmula I son llevadas a cabo ventajosamente en solventes orgánicos inertes apróticos. Tales solventes son hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados , tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como éter dietilico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetilico de dietilenglicol , tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona . Las temperaturas de la reacción están ventajosamente entre -20 °C y +120 °C. En general, las reacciones son ligeramente exotérmicas y, como una regla, las mismas pueden ser llevadas a cabo a temperatura ambiente. Para hacer más breve el tiempo de la reacción, o también para empezar la reacción, la mezcla puede ser calentada brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos de la reacción también pueden hacerse más breves por la adición de algunas gotas de una base como el catalizador de la reacción. Las bases adecuadas son, en particular, las aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] ???-5-eno o lj 5-diazabiciclo- [5. .0] undec-7-eno. Sin embargo, las bases inorgánicas tales como hidruros, .por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio, o carbonatos ácidos tales como carbonato ácido de potasio y carbonato ácido de sodio también pueden ser utilizados como bases. Las bases pueden ser utilizadas tales como o también con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquilamonio . Los compuestos de la fórmula I pueden ser aislados de la manera acostumbrada por concentración y/o por evaporación del solvente y purificados por recristalización o trituración del residuo sólido en solventes en los cuales los mismos no son solubles fácilmente tales como los éteres, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos clorados. Los compuestos I y, en donde sea apropiado, los tautómeros de los mismos, pueden estar presentes en la forma de uno de los isómeros que son posibles o como mezclas de estos, por ejemplo, en la forma de isómeros puros, tales como los antípodas y/o diastereómeros, o como mezclas isoméricas, tales como mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, mezclas diastereoméricas o mezclas de racematos, dependiendo del número, la configuración absoluta relativa de los átomos asimétricos que están presentes en la molécula y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que están presentes en la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas isoméricas que son posibles y se van a entender en cada caso en el sentido como se describió aquí anteriormente y como se describirá posteriormente, aún cuando los detalles estereoquimicos no sean mencionados específicamente en cada caso . Las mezclas diastereoméricas o las mezclas de racematos de los compuestos I, que pueden ser obtenidas dependiendo de cuales materiales de partida y procedimientos hayan sido elegidos, pueden ser separados de una manera conocida en los racematos o diastereomeros puros con base en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo por cristalización, destilación y/o cromatografía fraccionada. Las mezclas de enantiómeros , tales como los racematos, que pueden ser obtenidos de una manera semejante, pueden ser resueltos en los antípodas ópticos por los métodos conocidos, por ejemplo por recristalización a partir de un solvente activo ópticamente, por cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) sobre acetilo celulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, por segmentación con enzimas inmovilizadas, específicas, por medio de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo éteres de corona quirales, en donde solamente un enantiómero está formado como un complejo, o por una conversión en sales diastereoméricas , por ejemplo haciendo reaccionar un racemato de producto final básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxilico, por ejemplo ácido alcanfórico, tartárico, o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo ácido alcanforsulfónico, y separar la mezcla diastereomérica que puede ser obtenida de esta manera, por ejemplo por cristalización fraccionada sobre sus diferentes solubilidades, para dar los diastereómeros, a partir de los cuales el enantiómero deseado puede ser liberado por la acción de los agentes adecuados, por ejemplo agentes básicos. Los diastereómeros o enantiómeros puros pueden ser obtenidos de acuerdo con la invención no solamente por la separación de las mezclas isoméricas adecuadas, sino también por los métodos conocidos generalmente de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo llevando a cabo el proceso de acuerdo con la invención con las materiales de partida de una estereoquímica adecuada. Es ventajoso aislar o sintetizar en cada caso el isómero más efectivo biológicamente, por ejemplo el enantiómero o diastereómero, o la mezcla isomérica, por ejemplo la mezcla enantiomérica o la mezcla diastereomérica, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente. Los compuestos I y, en donde sea apropiado, los tautómeros de los mismos, también pueden ser obtenidos, si es apropiado, en la forma de hidratos y/o pueden incluir otros solventes, por ejemplo aquellos que pueden haber sido utilizados para la cristalización de los compuestos que están presentes en la forma sólida. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención tienen, para propósitos prácticos, un espectro muy ventajoso de actividades para la protección de las plantas útiles contra las enfermedades que son provocadas por microorganismos fitopatógenos, tales como hongos, bacterias o virus. La invención se refiere a un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por los microorganismos fitopatógenos , en donde un compuesto de la fórmula I es aplicado como un ingrediente activo a las plantas, a las partes de las mismas o al sitio de las mismas. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son distinguidos por la excelente actividad a velocidades bajas de aplicación, siendo bien toleradas por las plantas y porque son ambientalmente seguras. Las mismas tienen propiedades curativas, preventivas y sistémicas muy útiles y son utilizados para la protección de numerosas plantas útiles. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados para inhibir o destruir las enfermedades que están presentes en las plantas o en las partes de las plantas (fruta, flores, hojas, tallos, tubérculos, raices) de diferentes cultivos de las plantas útiles, mientras que al mismo tiempo se protegen también aquellas partes de las plantas que crecen más tarde por ejemplo, de los microorganismos fitopatógenos . También es posible utilizar los compuestos de la fórmula I como agentes curativos para el tratamiento del material de propagación de la planta, en particular de las semillas (frutos, tubérculos, granos) y las estacas de las plantas (por ejemplo del arroz) , para la protección contra infecciones fungosas asi como contra los hongos fitopatógenos que están presentes en el suelo. Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser utilizados para el control de los hongos en las áreas relacionadas, por ejemplo en la protección de materiales técnicos, incluyendo la madera y los productos técnicos relacionados con la madera, en el almacenamiento de los alimentos o en el manejo de la higiene. Los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, efectivos contra los hongos fitopatógenos de las siguientes clases: Fungi imperfecti (por ejemplo Botrytis, Puricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternaría), y Basidomicetos (por ejemplo Rhizctonia, Hemileia, Puccinia) . Adicionalmente, los mismos también son efectivos contra las clases de Ascomicetos (por ejemplo Venturia y Erisiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y de las clases de Oomicetos (por ejemplo Phytophthora, Pythium, Plasmopara) . Se ha observado una actividad sobresaliente contra el oidio (Erysiplhe spp.). Además, los compuestos novedosos de la fórmula I son efectivos contra bacterias y virus fitopatógenos (por ejemplo contra Xanthomonas spp., Pseudomonas spp, Erwinia amylovora asi como contra el virus de mosaico del tabaco) . Se ha observado una buena actividad contra la roya de la soya asiática (Phakopsora pachyrhizi) . Dentro del alcance de la invención, las plantas útiles que van a ser protegidas típicamente comprenden las siguientes especies de plantas: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especias relacionadas) ; remolacha (remolacha azucarera y remolacha del forraje); pepitas, drupas y frutas blandas (manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas, fresas, frambuesas y zarzamoras); plantas leguminosas (frijoles, lentejas, habas, soya) ; plantas aceitosas (colza, mostaza, adormidera, olivos, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, semillas de cacao, cacahuates); plantas de pepinos (calabazas, pepinos, melones) ; plantas fibrosas (algodón, lino, cáñamo, yute) ; frutos cítricos (naranjas, limones, uvas, mandarinas); vegetales (espinaca, lechuga, espárrago, col, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, pimentón) ; lauráceas (aguacate, canela, alcanfor) o plantas tales como el tabaco, las nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides, lúpulos, bananas y plantas de caucho natural, asi como plantas ornamentales. El término "plantas útiles" se debe entender que incluyen plantas útiles que se han hecho tolerantes a los herbicidas semejantes a bromoxinilo o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores de ALS, por ejemplo primisulfuron, prosulfuron y trifloxisulfuron, inhibidores de EPSPS ( 5-enol-pirovil-shikimato-3-fosfato-sintasa ) , inhibidores de GS (glutamina sintetasa) o inhibidores de PPO (protoporfirinógeno-oxidasa ) ) como un resultado de los métodos convencionales de cruza o ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha hecho tolerante a las imidazolinonas , por ejemplo imazamox, por los métodos convencionales, cruzamiento (mutagénesis ) es la cañóla del verano de Clearfield® (Cañóla) . Los ejemplos de los cultivos que se han hecho tolerantes a los herbicidas o clases de herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen las variedades del maíz resistentes al glifosato y glufosinato disponibles comercialmente bajo los nombres registrados RoundupReady®, Herculex I® y LybertyLink®. El término "plantas útiles" se va a entender que incluye plantas útiles que han sido transformadas así por el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, tales como las que son conocidas, por ejemplo de las bacterias productoras de toxinas, especialmente aquellas del género Bacillus . El término "plantas útiles" se va a entender que incluyen también las plantas útiles que han sido transformadas asi por el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar substancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, tal como, por ejemplo, las asi llamadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRPs, véase por ejemplo EP-A-0 392 225) . Los ejemplos de tales substancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de sintetizar tales substancias antipatógenas ya son conocidas, por ejemplo, -de EP-A-0 392 225, WO 95/33818, y EP-A-0 353 191. Los métodos de producción de tales plantas transgénicas ya son conocidos generalmente por aquellas personas expertas en el arte y se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente. El término "sitio" de una planta útil como se utiliza aquí, está propuesto para abarcar el lugar sobre el cual están creciendo lasf plantas útiles, en donde los materiales de propagación de las plantas, de las plantas útiles, son sembrados o en donde los materiales de propagación de las plantas, de las plantas útiles, serán colocadas sobre el suelo. Un ejemplo de tal sitio es el campo, sobre el cual las plantas de cultivo están creciendo. El término "material de propagación de la planta" se entiende que denota las partes generadoras de las plantas, tales como las semillas, que pueden ser utilizadas para la multiplicación de estas últimas, y materiales vegetales, tales como retoños o tubérculos, por ejemplo patatas. Los mismos pueden ser mencionados por ejemplo como las semillas (en el sentido estricto), raices, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas y las partes de las plantas. Las plantas germinadas y las plantas jóvenes que van a ser transplantadas después de la germinación o después de que salen del suelo, también pueden ser mencionados. Estas plantas jóvenes pueden ser protegidas antes del trasplante por un tratamiento total o parcial por sumergimiento. Preferentemente el "material de propagación de las plantas" se entiende que denota las semillas. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en una forma no modificada o, preferentemente, junto con los portadores y adyuvantes empleados convencionalmente en el arte de la formulación. Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones para controlar y proteger contra los microorganismos fitopatógenos, que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador inerte, y a un método para controlar o prevenir la infestación de las plantas útiles por los microorganismos fitopatógenos, en donde una composición, que comprende un compuesto de la fórmula I con el ingrediente activo y un portador inerte, es aplicado a las plantas, a las partes de la misma o a los sitios de las mismas. Para este fin, los compuestos de la fórmula I y los portadores inertes son formulados convenientemente de la manera conocida hasta los concentrados emulsionables, pastas para recubrimiento, soluciones diluibles o que se pueden rociar directamente, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos, granulados, y también la encapsulación por ejemplo en substancias poliméricas. Como con el tipo de las composiciones, los métodos de aplicación, tales como rociado, atomización, pulverización, dispersión, recubrimiento o vertido, son elegidos de acuerdo con los objetivos propuestos y las circunstancias prevalecientes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes adicionales tales como estabilizadores, antiespumas, reguladores de la viscosidad, aglutinantes o agentes de pegadura asi como fertilizantes, donantes de micronutrientes u otras formulaciones para obtener efectos especiales. Los portadores y adyuvantes adecuados pueden ser sólidos o líquidos y son substancias útiles en la tecnología de la formulación, por ejemplo substancias minerales naturales o regeneradas, solventes, dispersantes, agentes humectantes, adhesivos, espesantes, aglutinantes o fertilizantes. Tales portadores se describen por ejemplo en WO. 97/33890.
Los compuestos de la fórmula I o las composiciones, que comprenden un compuesto de la fórmula I como el ingrediente activo y un portador inerte, pueden ser aplicados al sitio de la planta o a la planta que va a ser tratada, de manera simultánea o sucesiva con compuestos adicionales. Estos compuestos adicionales pueden ser por ejemplo fertilizantes o donantes de micronutrientes u otras preparaciones con influencia en el crecimiento de las plantas. Los mismos también pueden ser herbicidas selectivos asi como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, moluscocidas o mezclas de varias de estas preparaciones, si se desea junto con portadores adicionales, agentes tensioactivos o adyuvantes promotores de la aplicación, empleados de manera acostumbrada en el arte de la formulación. Un método preferido de aplicación de un compuesto de la fórmula I, o una composición, que comprende un compuesto de la fórmula I como un ingrediente activo y un portador inerte, es la aplicación foliar. La frecuencia de la aplicación y la velocidad de aplicación dependerán del riesgo de infestación por el patógeno correspondiente. Sin embargo, los compuestos de la fórmula I también pueden penetrar la planta a través de las raices por medio del suelo (acción sistémica, por el rociado del sitio de la planta con una formulación liquida, o por la aplicación de los compuestos en la forma sólida al suelo, por ejemplo en la forma granular (aplicación al suelo) . En los cultivos de arroz en agua tales granulados pueden ser aplicados al campo de arroz inundado. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser aplicados a las semillas (recubrimiento) por la impregnación de las semillas o los tubérculos ya sea con una formulación liquida del fungicida o recubriéndolas con una formulación sólida. Una formulación, es decir una composición que comprende el compuesto de la fórmula I y, si se desea, un adyuvante sólido o liquido, es preparado de una manera conocida típicamente por el mezclado y/o molienda íntima del compuesto con extendedores, por ejemplo solventes, portadores sólidos y, opcionalmente, compuestos activos superficialmente (agentes tensioactivos ) . Las formulaciones agroquímicas usualmente contendrán desde 0.1 hasta 99 % en peso, preferentemente desde 0.1 hasta 95 % en peso, del compuesto de la fórmula I, 99.9 hasta 1 % en peso, preferentemente 99.8 hasta 5 % en peso, de un adyuvante sólido o líquido, y desde 0 hasta 25 % en peso, preferentemente desde 0.1 hasta 25 % en peso, de un agente tensioactivo . Aunque se prefiere formular los productos comerciales como concentrados, el usuario normalmente utilizará formulaciones diluidas. La velocidades ventajosas de aplicación son normalmente desde 5 g hasta 2 kg del ingrediente activo (i. a.) por hectárea (ha), preferentemente desde 10 g hasta 1 kg i. a. /ha, más preferentemente desde 20 g hasta 600 g i. a. /ha. Cuando se utilice como el agente de rociado de las semillas, las velocidades de aplicación convenientes son de 10 mg hasta 1 g de la substancia activa por kg de las semillas. La velocidad de aplicación para la acción deseada puede ser determinada por experimentos. La misma depende por ejemplo del tipo de acción, la etapa de desarrollo de la planta útil, y de la aplicación (localización, temporización, método de aplicación) y puede variar, debido a estos parámetros, dentro de limites amplios. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados en métodos de protección de los cultivos de las plantas útiles contra el ataque por los organismos fitopatógenos asi como el tratamiento de los cultivos de las plantas útiles infestadas por organismos fitopatógenos , que comprenden la administración de una combinación de glifosato y al menos un compuesto de la fórmula I a la planta o sitio de la misma, en donde la planta es resistente o sensible al glifosato. Los métodos pueden proporcionar un control mejorado inesperadamente de las enfermedades comparado con la utilización de los compuestos de la fórmula I en la ausencia de glifosato. Los métodos también pueden ser efectivos en el mejoramiento del control de la enfermedad por los compuestos de la fórmula I. Aunque la mezcla de glifosato y de al menos un compuesto de la fórmula I puede incrementar el espectro de la enfermedad controlado, al menos en parte, por el compuesto de la fórmula I, un incremento en la actividad del compuesto de la fórmula I sobre las especies de la enfermedad que ya se sabe que va a ser controlada hasta algún grado por el compuesto de la fórmula I, también puede ser un efecto observado . Los métodos son particularmente efectivos contra los organismos fitopatógenos del reino Fungí, filum Basidomycot, clase Uredinomicetos, subclase Urediniomycetidae y el orden Uredinales (comúnmente referidos como royas) . Las especies de royas que tienen un impacto particularmente grande sobre la agricultura incluyen aquellos de la familia Phakopsoraceae, particularmente aquellos del género Phakopsora , por ejemplo Phakopsora pachyrhizi , que también es referida como la roya de la soya asiática, y aquellos de la familia Pucciniceae, particularmente aquellos del género Puccinia tales como Puccinia graminis, también conocido como la roya de los tallos o la roya negra, que es una enfermedad problemática en los cultivos de los cereales y Puccinia recóndita, también conocida como la roya café. Una modalidad del método es un método de protección de los cultivos de las plantas útiles contra el ataque por un organismo fitopatogénico y/o el tratamiento de los cultivos de las plantas útiles infestadas por un organismo fitopatogénico, el método comprende aplicar simultáneamente glifosato, incluyendo las sales o ésteres de los mismos, y al menos un compuesto de la fórmula I, el cual tiene actividad contra el organismo fitopatogénico con respecto al menos a un miembro seleccionado del grupo que consiste de la planta, una parte de la planta y el sitio de la planta. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, descrito anteriormente también tienen un espectro de actividad ventajoso para el tratamiento y/o prevención de la infección microbiana en un animal. "Animal" puede ser cualquier animal, por ejemplo, un insecto, mamífero, reptil, pez, anfibio, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano. "Tratamiento" significa el uso sobre un animal que tiene una infección microbiana para reducir o hacer más lento o para detener el incremento o dispersión de la infección, o para reducir la infección o para curar la infección. "Prevención" significa el uso sobre un animal que no tiene signos aparentes de infección microbiana para prevenir cualquier infección futura, o para reducir o hacer más lento' el incremento o dispersión de cualquier infección futura. De a'cuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o prevención de la infección microbiana en un animal: También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como un agente farmacéutico. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como un agente antimicrobiano en el tratamiento de un animal. De acuerdo con la presente invención, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede ser utilizada en el tratamiento y/o prevención de la infección antimicrobiana en un animal. Esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para administración oral, tales como una tableta, pastillas, cápsulas duras, suspensiones acuosas, suspensiones aceitosas, polvos dispersables en emulsiones, gránulos dispersables , jarabes y elixires. Alternativamente, esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para aplicación tópica, tal como una solución de rociado, una crema o una loción. Alternativamente, esta composición farmacéutica pede estar en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo por inyección. Alternativamente, esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para administración parenteral, por, ejemplo inyección. Alternativamente, la composición farmacéutica puede estar en una forma inhalada, tal como una solución de rociado en aerosol . Los compuestos de la fórmula I son efectivos contra varias especies microbianas capaces de provocar una infección microbiana en un mamífero. Los ejemplos de tales especies microbianas son aquellas que provocan la Aspergilosis tales como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. Niger; aquellos que provocan la blastomicosis tales como Blastomyces dermatitidis , aquellas que provocan la candidiasis tales como Candida albicans, C. glabrata , C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y C. lusitaniae, aquellos que provocan la Coccidioidomicosis tales como Coccidioides immitis; aquellos que provocan Criptocococis tales como Cryptococcus neoformans; aquellos que provocan histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum y aquellos que provocan Zigomicosis tales como Absidia corymbifera, Rhizomocur pussillus y Rhizopus arrhizus . Los ejemplos adicionales son Fusarium Spp tales como Fusarium oxysporum y Fusarium solani y Scedosporium Spp tales como Scedosporium apiospermum y Scedosporium profilicans. Los ejemplos todavía adicionales son Microsporum Spp, Trichophyton spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium Spp, Paracoccidoides Spp e Histoplasma Spp. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención descrita anteriormente con mayor detalle sin limitarla . Ejemplos de Preparación Ejemplo Pl: preparación de la [2- ( 4-clorofenil ) -ciclopropil ] -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (compuesto No. 1.001): La amina sin refinar Z1.001 del ejemplo P4 se suspende en diclorometano (10 mi) y trietilamina (250 mg, 2.5 mmol) . A esta suspensión se agrega a 0 °C una solución de cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (194 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (2 mi) y se agita durante una hora. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 1:9). Producción: 92 mg (28.2 % del teórico) del isómero cis de la [2- (4-clorofenil) -ciclopropil] -amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto No. 1.001) en la forma de un sólido, p.f. 127 °C. ?? RMN (400MHz, CDCI3) : d 1.06-1.17 (m, 1H, CHH) , 1.44 (c, 1H, CHti) , 2.32-2.38 (c, 1H, C/fAr) , 3.23-3.29 (m, 1H, CH ) , 3.73 (s, 3H, NCH3), 6.08 (s, 1H, NH) , 6.48-6.75 (t, 1H, CHF2) , 7.14-7.17 (d, 2H, Ar-H) , 7.20-7.23 (d, 2H, Ar-H) , 7.70 (s, 1H, pirazol-H) . MS [M+H]+ 326/328. Ejemplo P2 : preparación de la (2- (4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropil ) -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (compuesto No. 1.004): Una solución del cloruro de 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (0.105 g; 0.54 mmol) en diclorometano (2 mi) se agrega por goteo a una solución de la amina del ejemplo P5 (compuesto Z1.004; 2- (4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropilamina; 0.100 g; 0.54 mmol) y trietilamina (0.15 mi; 1.08 mmol) en diclorometano (3 mi). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente, luego se deja en reposo durante 18 h. La mezcla de reacción se lava con HCl 2 M (5 mi) y con NaHC03 saturado (5 mi) y luego se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente produjo 0.15 g de la (2-(4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropil) -amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico en la forma de un sólido amarillo (81 % del teórico) como una mezcla 7:3 de los isómeros cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCI3) : Isómero cis: 1.505 (m; 1H) : 1.925 (ddd; 1H) : 3.625 (m; 1H) : 3.855 (s; 3H) : 6.055 (s amp.; 1H) : 6.605 (t; 1H) : 7.305-7.405 (m; 4H) : 7.805 (s; 1H) . Isómero trans: 1.575 (m; 1H) : 1.675 (ddd; 1H) : 3.325 (m; 1H) : 6.705 (s amp.; 1H) : 6.855 (t; 1H) : 7.305-7.405 (m; 4H) : 7.955 (s; 1H) . Ejemplo P3: Preparación de la N- [ ( IR, 2S ) -2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropil ] -2-trifluorometil-benzamida (compuesto No. 6.004) : Una solución del cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.10 g; 0.54 mmol) en diclorometano (2 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de la amina del ejemplo P5 (compuesto Z1.004; 2- (4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropilamina ; 0.100 g; 0.54 mmol) y trietilamina (0.15 mi; 1.08 m) en diclorometano (3 mi). Se agita durante 1 h a temperatura ambiente luego se deja reposar durante 18 h. El precipitado blanco se retira por filtración, se lava con HC1 2M, NaHC03 saturado y agua y se seca con aire proporcionando el isómero cis puro. 0.065 g (34 %) . 1H RMN (400MHz, CDCI3) : 1.605 (m; 1H) : 1.975 (ddd; 1H) : 3.675 (m; 1H) : 5.405 (s amp.; 1H) : 7.105 -7.655 (m; 8H) : MH+ 358. PF 204-206°.
El material soluble de diclorometano consistió de una mezcla 1:1 de los isómeros cis/trans. Ejemplo P4 : Preparación de la (IR, 2R) -2- (4-cloro-fenil) -ciclopropilamina (Compuesto No. Z1.001): a) Preparación de la 4-clorobenzaldehido tosil hidrazona A una suspensión agitada de la hidrazida de p-toluenosulfonilo (5.0 g, 26.8 mmol) en metanol (20 mi) se agrega por goteo el 4-cloro-benzaldehido (3.3 g, 23.3 mmol). Después de 0 h la mezcla se enfria a 0 °C y el producto se remueve por filtración, se lava con metanol frío (10 mi) y luego se recristaliza a partir de metanol caliente para dar 5.5 g (76.5 % del teórico) de la 4-clorobenzaldehido tosil hidrazona en la forma de un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DIVISO) : d 11.5 (s^uo, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.77 (d, 2H), .7.57 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 2.35 (s, 3H) . b) Preparación de la sal de sodio de la 4-clorobenzaldehido tosil hidrazona Una solución de metóxido de sodio 1M se prepara agregando sodio (423 mg, 18.39 mmol) al metanol anhidro (19 mi) con enfriamiento externo. Una vez que todo el metal se disuelve, se agrega la 4-clorobenzaldehído tosil hidrazona (5.39 g, 17.51 mmol) y la mezcla se agita hasta que el sólido se disuelve. Después de agitación durante unos 15 minutos adicionales a temperatura ambiente, el metanol se remueve bajo presión reducida a temperatura ambiente. Se obtienen 5.73 g de la 4-clorobenzaldehido tosil hidrazona en la forma de un polvo blanco (99 % del teórico). c) Preparación de la 2- [ (IR, 2S) -2- (4-cloro-fenil) - ciclopropil] -isoindol-1, 3-diona Una mezcla de la sal de sodio de la 4- clorobenzaldehido tosil hidrazona (1.67 g, 5.05 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (115 mg, 0.5 mmol), acetato de rodio (20 mg, 0.05 mmol) y N-vinilftalimida (4.32 g, 25.0 mmol) en 1,4-dioxano seco (3 mi) se agita durante un dia bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agrega agua (35 mi) a la mezcla y la fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre a2S04. La evaporación dio el material sin refinar, el cual fue purificado por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 1:1) . Para , dar 392 mg (26.3 % del teórico) de la 2- [2- ( 4-cloro-fenil ) - ciclopropil] -isoindol-1, 3-diona en la forma de un sólido. 1H RMN (400MHz, CDC13) : 7.73-7.62 (m, 4H) , 7.04-7.01 (m, 4H) , 3.08 (td, 1H, CÜN) , 2.50 (c, 1H, CfíPh) , 2.19 (ddd, 1H, CJÍH) , 1.63 (c, 1H, CHH) . MS [M+H]+ 298/300. d) Preparación de la (IR, 2R) -2- ( 4 -cloro-fenil ) -ciclopropilamina (compuesto No. Z1.001): Una mezcla de la 2- [ 2- ( 4-cloro-fenil ) -ciclopropil ] -isoindol-1 , 3-diona (320 mg, 1.07 mmol) e hidrato de hidrazina (0.5 mi) en etanol (8 mi) se agita durante 0.5 horas a 50 °C. La solución se evapora a presión reducida. Se utiliza la amina resultante (compuesto Z1.001) en el ejemplo Pl sin purificación adicional. Ejemplo P5: Preparación de la 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropilamina (compuesto no. Z1.004): a) Preparación del éster etílico del ácido 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropano carboxílico La vitamina B12a (1.00 g; 0.723 mmol) se disuelve en trifluoroetanol seco (70 mi) y se agregan l-cloro-4- ( 1- fluoro-vinil) -benceno (6.50 g; 41.5 mmol) y diazoacetato de etilo (6.30 g; 50 mmol; 90 % de pureza) . La solución se agita, bajo reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después de enfriamiento el solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita utilizando hexano/acetato de etilo 1:1. Se obtienen 6.9 g del éster etílico del ácido 2- (4- (4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropano carboxílico en la forma de un aceité (81 % del teórico) como una mezcla 7:3 de los isómeros cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDC13) : isómero cis: 1.055 (t; 3H) : 1.825 (ddd; 1H) : 1.955 (ddd; 1H) : 2.575' (ddd; 1H) : 3.955 (m; 2H) : 7.205-7.455 (m; 4H) . Isómero trans: 1.305 (t; 3H) : 1.605 (ddd; 1H) : 2.175 (ddd; 1H) : 2.305 (ddd; 1H) : 4.255 (m; 2H) : 7.205-7.425 (m; 4H) . bj Preparación del ácido 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropancarboxí lico El éster del ejemplo P5a (6.90 g; 28 mmol) se agrega por goteo a una solución agitada de KOH en metanol (0.956 M; 300 mi; 0.28 m) con enfriamiento de hielo/agua.
Luego se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se mezcla con agua fría y se extrae con diclorometano. La porción acuosa se acidifica con HC1 concentrado con enfriamiento con hielo y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos se secan (MgS04) y se evaporan. Se obtienen 5.10 g del ácido 2- (4-clorofenil ) -2-f luoro-ciclopropancarboxí lico en la forma de un sólido amarillo (85 % del teórico) como una mezcla 7:3 de los isómeros cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDC13) : isómero cis 1.855-2.005 (m; 2H) : 2.555 (ddd; 1H) : 7.20-7.405 (m, 4H) . Isómero trans: 1.675 (ddd; 1H) : 2.125 (ddd, 1H) : 2.305 (ddd; 1H) : 7.205-7.405 (m; 4H) . c) Preparación del éster terc-butilico del ácido (2- (4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropil ) carbámico El ácido carboxilico del ejemplo P5b) (5.09 g, 23.7 mmol) se disuelve en una mezcla de ciclohexano (150 mi) y terc-butanol (17.70 g, 0.237 m) . Se agregan trietilamina (2.86 g; 0.0284 m) y azida de difenilfosforilo (0.30 g; 0.0262 m) y la solución se agita bajo reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Después de enfriamiento, se agrega el carbonato de di-terc-butilo (7.86 g; 0.0359 m) y la mezcla se agita bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento la mezcla se diluye con acetato de etilo (200 mi) y se lava con una solución de ácido cítrico al 5 % (50 mi) seguido por una solución de NaHC03 saturada. El extracto se seca (MgS04) y se evapora. El residuo aceitoso se tritura con pentano (50 mi) y el sólido blanco se retira por filtración y se recristaliza a partir de hexano. Se obtienen 4.3 g del éster terc-butí lico del ácido ( 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropil ) -carbámico en la forma de un sólido blanco (63 % del teórico) como una mezcla de isómeros cis/trans. XH RMN (400MHz, CDC13) : isómero cis 1.325 (S; 9H) : 1.425 (m; 1H) : 1.805 (ddd; 1H) : 3.305 (m; 1H) ; 4.255 (s amp.; 1H) : 7.305-7.405 (m; 4H) . Isómero trans: 1.405 (m; 1H) : 1.505 (s; 9H) : 2.975 (m; 1H) : 4.955 (s amp.; 1H) : 7.305-7.405 (m; 4H) . dj Preparación de la 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropilamina (compuesto No. Z1.004) El éster terc-butí lico del ácido (2-(4-clorofenil) -2-fluoro-ciclopropil) -carbámico del ejemplo P5c) (1.00 g; 3.5 mmol) se disuelve en metanol (10 mi) y se agrega una solución saturada de HC1 en etanol (10 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h luego se evapora dejando un sólido blanco. Luego se agrega agua (50 mi) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se hace alcalina con NaOH 2M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se secan (MgS04) y se evaporan. Se obtienen 0.60 g de la 2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoro-ciclopropilamina en la forma de un aceite amarillo (92 % del teórico) como una mezcla 7:3 de los isómeros cis/trans. XH RMN (400MHz, CDCI3) : isómero cis 1.155 (ddd; 1H) : 1.605 (ddd; 1H) : 3.105 (ddd; 1H) : 7.305-7.455 (m; 4H) . Isómero trans: 1.275 (ddd; 1H) : 1.405 (m; 1H) : 2.575 (ddd; 1H) : 7.105-7.305 (m; 4H) . Tablas 1 a 8: Compuestos de la fórmula IA La invención es ilustrada además por los compuestos individuales preferidos de la fórmula (IA) listados posteriormente en las tablas 1 a 8. Los datos de caracterización se proporcionan en la tabla 18.
Cada una de las tablas 1 a 8, que siguen la tabla Y posterior, comprenden 254 compuestos de la fórmula (IA) en la cual Ri, R2, R3, R , R9a, Rgb y Rgc tienen los valores dados en la tabla Y y A tiene el valor dado en las tablas 1 a 8 relevantes. Asi, la tabla 1 corresponde a la tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el valor dado bajo el encabezado de la tabla 1, la tabla 2 corresponde a la tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el valor dado bajo el encabezado de la tabla 2, y asi mismo para las tablas 3 a 8. Tabla Y: R2 Comp . R4 R» No. CH2 CH3 CH3 H H 4-OCF3 H H Y.060 Y.061 F CH3 H H 4-OCF3 H H Y.062 CN CH3 H H 4-OCF3 H H Y.063 H CH2CH3 H H 4-OCF3 H H Y.064 CH3 CH¾CH3 H H 4-OCF3 H H Y.065 F CH2 CH3 H H 4-OCF3 H H Y.066 CN CH2 CH3 H H 4-OCF3 H H Y.067 H H F H 4-OCF3 H H Y.068 CH3 H F H 4-OCF3 H H Y.069 F H F H 4-OCF3 H H Y.070 H CH3 F H 4-OCF3 H H Y.071 CH3 CH3 F H 4-OCF3 H H Y.072 F CH3 F H 4-OCF3 H H Y.073 H H F F 4-OCF3 H H Y.074 CH, H F F 4-OCF3 H H Y.075 F H F F 4-OCF3 H H Y.076 H CH3 F F 4-OCF3 H H Y.077 CH3 CH3 F F 4-OCF3 H H Y.078 F CH3 F F 4-OCF3 H H Y.079 H H H H 4-F H H Y.080 F H H H 4-F H H Y.081 H CH3 H H 4-F H H Y.082 F CH3 H H 4-F H H Y.083 H CHj CH3 H H 4-F H H Comp. Ri R2 R3 R R9, R» R* No. Y.08 H H F H 4-F H H Y.085 F H F H 4-F H H Y.086 H CH3 F H 4-F H H Y.087 F CH3 F H 4-F H H Y.088 H H F F 4-F H H Y.089 F H F F 4-F H H F CH3 F F '4-F H H Y.090 Y.091 H H H H 4-pjHCl-fenilo H H Y.092 CH3 H H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.093 CHj CH3 H H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.094 F H H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.095 CN H H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.096 H CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.097 CH3 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H 1 Y.098 CH2 CH3 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.099 F CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.100 CN CH3 H H 4-p-Cl-fenilo . H H Y.101 H CH2 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.102 CH3 CH2 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.103 F CH2 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.104 CN CH2 CHs H H 4-p-Cl-fenilo H H Y.105 H H F H 4-p-Cl-fenilo H H Y.106 CH3 H F H 4-p-Cl-fenilo H H Y.107 F H F H 4-p-Cl-fenilo H H Comp . Ri R2 R3 R4 Rga R_b ¾¡ No. Y.156 CN CH2CH3 H H 4-CI 2-CI H Y.157 H H F H 4-CI 2-CI H Y.158 CH3 H F H 4-CI 2-CI H Y.159 F H F H 4-CI 2-CI H Y.160 H CH3 F H 4-CI 2-CI H Y.161 CH3 CH3 F H 4-CI 2-CI H Y.162 F CH3 F H 4-CI 2-CI H Y.163 H H F F 4-CI 2-CI H Y.164 CH3 H F F 4-CI 2-CI H Y.165 F H F F 4-CI 2-CI H Y.166 H CH3 F F 4-CI 2-CI H Y.167 CH3 CH3 F F 4-CI 2-CI H Y.168 F CH3 F F 4-CI 2-CI H Y.169 H H H H 4-F 2-F H Y.170 CH3 H H H 4-F 2-F H Y.171 CH¾ CH3 H H H 4-F 2-F H Y.172 F H H H 4-F 2-F H Y.173 CN H H H 4-F 2-F H Y.174 H CH3 H H 4-F 2-F H Y.175 CH3 CH3 H H 4-F 2-F H Y.176 CH2 CH3 CH3 H H 4-F 2-F H Y.177 F CH3 H H 4-F 2-F H Y.178 CN CH3 H H 4-F 2-F H Y.1 9 H CH¾ CH3 H H 4-F 2-F H Comp . R_ R3 R R» R«* R* No. CH3 CH2 CH3 H H 4-F 2-F H Y.180 Y.181 F CH¾ CH3 H H 4-F 2-F H Y.182 CN CH2 CH3 H H 4-F 2-F H Y.183 H H F H 4-F 2-F H Y.18 CH3 H F H 4-F 2-F H Y.185 F H F H 4-F 2-F H Y.186 H CH3 F H 4-F 2-F H Y.187 CH3 CH3 F H 4-F 2-F H Y.188 F CH3 F H 4-F 2-F H Y.189 H H F F 4-F 2-F H Y.190 CH3 H F F 4-F 2-F H Y.191 F H F F 4-F 2-F H Y.192 H CH3 F F 4-F 2-F H Y.193 CH3 CH3 F F 4-F 2-F H Y.194 F CH3 F F 4-F 2-F H Y.195 H ' H H H 4-CI 2-F H Y.196 CH3 H H H 4-CI 2-F H Y.197 CH2 CH3 H H H 4-CI 2-F H Y.198 F H H H 4-CI 2-F H Y.199 CN H H H 4-CI 2-F H Y.200 H CH3 H H 4-CI 2-F H Y.201 CH3 CH3 H H 4-CI 2-F H Y.202 CH CH3 CH3 H H 4-CI 2-F H Y.203 F CH3 H H 4-CI 2-F H Comp . i R2 R3 R4 R9. No. Y.228 CH2 CH3 CH3 H H 4-F 2-CI H Y.229 F CH3 H H 4-F 2-CI H Y.230 CN CH3 H H 4-F 2-CI H Y.231 H CH¾CH3 H H 4-F 2-CI H Y.232 CH3 CH2 CH3 H H 4-F 2-CI H Y.233 F CH¾ CH3 H H 4-F 2-CI H Y.234 CN CH¡ CH3 H H 4-F 2-CI H Y.235 H H F H 4-F 2-CI H Y.236 CH3 H F H 4-F 2-CI H Y.237 F H F H 4-F 2-CI H Y.238 H CH3 F H 4-F 2-CI H Y.239 CH3 CH3 F H 4-F 2-CI H Y.240 F CH3 F H 4-F 2-CI H Y.241 H H F F 4-F 2-CI H Y.242 CH3 H F F 4-F 2-CI H Y.243 F H F F 4-F 2-CI H Y.244 H CH3 F F 4-F 2-CI H Y.245 CH3 CH3 F F 4-F 2-CI H Y.246 F CH3 F F 4-F 2-CI H Y.247 H H H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.248 F H H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.249 H CH3 H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.250 F CH3 H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.251 H H F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Comp . Ri R2 Ra RA Re. Rflb Rse No. Y.252 F H F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.253 H CH3 F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.254 F CH3 F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.255 H H F F 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.256 H CH3 F F 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Y.257 ' H H H H 4-Br 2-CI H Y.258 H H H H 4-Br 2-CI 6-CI Y.259 H H H H 4-CI 2-CI 6-CI Y.260 H H H H 4- -CF3-fenilo 2-CI 6-CI Y.261 H H H H 4-p-CF3~fenilo 2-CI H Y.262 H H H H 4-(3, ,4,-Cl2>-fenilo 2-CI H Y.263 H H H H 4-<3\4'-a2)-£enilo 2-CI 6-CI Y.264 H H H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI 6-CI Y.265 H H H H 4-(CH3) 2-CI 6-(CH3) Y.266 H H H H 4-(CH3) 2-CH3 6-(CH3) Y.267 H H H H 4-C=CC(CH3)3 2-CI H Y.268 H H H H 4-C=CC(CH3)3 2-CI 6-CI Y.269 H H H H 4-C=CCH(CH2)2 2-CI H Y.270 H H H H 4-C=CCH(CH2)2 2-CI 6-CI Y.271 H H H H 4-CH=N-OCH3 2-CI H Y.272 H H H H 4-CH=N-OCH3 2-CI 6-CI Y.273 H H H H 4-C(CH3)=N-OCH3 2-CI H Y.274 H H H H 4-C(CH3)=N-OCH3 2-CI 6-CI La tabla 1 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA), en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y Ri, R2, R3, R4, R9a? R9b y R9c son como se definieron en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 1.001 tiene la siguiente estructura.
La tabla; 2 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, R9b y R9c son como se definieron en la tabla Y. La tabla 3 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde A es CF CH3 en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, ?¾ y ^9c son como se definieron en la tabla Y. La tabla 4 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, R9b y R9C son como se definieron en la tabla Y. La tabla 5 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, ¾ y f^9c son como se definieron en la tabla Y. La tabla 6 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde- A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, ^9b y R9c son como se definieron en la tabla Y. La tabla 7 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R , Rga, R9b y R9c son como se definieron en la tabla Y. tabla 8 proporciona 274 compuestos de la fórmula (IA) en donde en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo amida, y Ri, R2, R3, R4, Rga, 9b y 9c son como se definieron en la tabla Y. Tablas 9 a 16: Compuestos de la fórmula IB La invención es ilustrada además por los compuestos individuales preferidos de la fórmula (IB) listados posteriormente en las tablas 9 a 16. Los datos de caracterización están dados en la tabla 18.
Cada una de las tablas 9 a 16, que siguen a la tabla W posterior, comprenden 872 compuestos de la fórmula (IB) en la cual B, Ri, R2, R3, y R tienen los valores dados en la tabla W y A tiene el valor dado en las tablas 9 a 16 relevantes. Asi, la tabla 9 corresponde a la tabla W cuando W es 9 y A tiene el valor dado bajo el encabezado de la tabla 9, la tabla 10 corresponde a la tabla W cuando W es 10 y A tiene el valor dado bajo el encabezado de la tabla 10, y asi mismo para las tablas 11 a 16.
Compuesto B R2 Ra R4 » R» No. W.010 B, CN CH3 H H 2-CI H W.011 B, H CH2 CH3 H H 2-CI H W.012 B, CH3 CH2 CH3 H H 2-CI H W.013 B, F CH2 CH3 H H 2-CI H W.014 B, CN CH CH3 H H 2-CI H W.015 B, H H F H 2-CI H W.016 B, CH3 H F H 2-CI H W.017 B, F H F H 2-CI H W.018 B, H CH3 F H 2-CI H W.019 B, CH3 CH3 F H 2-CI H W.020 B, F CH3 F H 2-CI H W.021 B, H H F F 2-CI H W.022 B, H H CH3 CH3 2-CI H W.023 B, F H CH3 CH3 2-CI H W.024 B, H CH3 CH3 CH3 2-CI H W.025 B. CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI H W.026 B, F CH3 CH3 CH3 2-CI H W.027 B, H H H H 4-CI H W.028 B, CH3 H H H 4-CI H W.029 B, CH2 CH3 H H H 4-CI H W.030 B, F H H H 4-CI H W.031 B, CN H H H 4-CI H W.032 B, H CH3 H H 4-CI H W.033 B, CH3 CH3 H H 4-CI H Compuesto B Ri R, R3 R. R» R» No. W.202 B, F CH3 F H e-p-Cl-£enilo H W.203 B, H H F F 8-p-a-fenilo H W.204 B, H H CH3 CH3 8-p-CL-fenilo H W.205 B, F H CH3 CH3 8- d-fenilo H W.206 Bi · H CH3 CH3 CH3 &Tra-f¾nilo H W.207 B, CH3 CH3 CH3 CH3 8-p-Cl-íenilo H W.208 B. F CH3 CH3 CH3 8-p-a-Eemlo H W.209 B, H H H H 2-CI 4-CI W.210 B, CH3 H H H 2-CI 4-CI W.211 B, CH2 CH3 H H H 2-CI 4-CI W.212 B, F H H H 2-CI 4-CI W.213 B, CN H H H 2-CI 4-CI W.214 B, H CH3 H H 2-CI 4-CI W.215 B, CH3 CH3 H H 2-CI 4-CI W.216 Bi CH CH3 CH3 H H 2-CI 4-CI W.217 B, F CH3 H H 2-CI 4-CI W.218 B, CN CH3 H H 2-CI 4-CI W.219 B, H CH CH3 H H 2-CI 4-CI W.220 B, CH3 CH2 CH3 H H 2-CI 4-CI W.221 B, F CH2 CH3 H H 2-CI 4-CI W.222 B, CN CH2 CH3 H H 2-CI 4-CI W.223 B, H H F H 2-CI 4-CI W.224 B, CH3 H F H 2-CI 4-CI W.225 B, F H F H 2-CI 4-CI Compuesto B Rt R2 R3 R4 R* R» No. W.226 B, H CH3 F H 2-CI 4-CI W.227 B, CH3 CH3 F H 2-CI 4-CI W.228 B, F CH3 F H 2-CI 4-CI W.229 B, H H F F 2-CI 4-CI W.230 B, H H CH3 CH3 2-CI 4-CI W.231 B, F H CH3 CH3 2-CI 4-CI W.232 B, H CH3 CH3 CH3 2-CI 4-CI W.233 B, CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 4-CI W.234 B, F CH3 CH3 CH3 2-CI 4-CI W.235 B, H H H H 2rp 3 £em2o 4-CI W.236 B, CH3 H H H 2-p-Q-fendlD 4-CI W.237 B, CH2 CH3 H H H Z-p-CL-fenoLlo 4-CI W.238 B, F H H H 2-p-a-farilo 4-CI W.239 B, CN H H H 2-p-CL-faiLlo 4-CI W.240 B, H CH3 H H 2-T Q-fenilo 4-CI W.241 B, CH3 CH3 H H 4-CI W.242 B, CHj CH3 CH3 H H 2-p-Cl-£enilo 4-CI W.243 B, F CH3 H H 2-TrQ-fenilo 4-CI W.244 Bi CN CH3 H H 2-p-CL-femlo 4-CI W.245 Bi H CH2 CH3 H H 2-p l-f¾nilo 4-CI W.246 B, CH3 CHj CH3 H H 2-p-a-íenilo 4-CI W.247 B, F CH¾ CH3 H H 2-p-a-Eenilo 4-CI W.248 B, CN C 2 CH3 H H 2-p^a-femlo 4-CI W.249 B, H H F H 2-TrQ-^eralo 4-CI Compuesto B Ri R2 R3 R4 R9. Rgb No. W.250 B, CH3 H F H 2-p-Q-fenilo 4-CI W.251 B, F H F H 2-p-Cl-fenilo 4-CI W.252 B, H CH3 F H 2-p-Q-fienilo 4-CI W.253 B, CH3 CH3 F H 2-TrQ-feraJuD 4-CI 254 B, F CH3 F H 2-p-a-fenilo 4-CI W.255 B, H H F F 2-p-Q-fenilo 4-CI W.256 B, H H CH3 CH3 2-p-Cl-£enilo 4-CI W.257 Bz H H H H 6-CI H W.258 B. CH3 H H H 6-CI H W.259 Bz CH2 CH3 H H H 6-CI H W.260 B2 F H H H 6-CI H W.261 ¾ CN H H H 6-CI H W.262 Bz H CH3 H H 6-CI H W.263 Bz CH3 CH3 H H 6-CI H W.264 ¾ CH CH3 CH3 H H 6-CI H W.265 ¾ F CH3 H H 6-CI H W.266 Bz CN CH3 H H 6-CI H W.267 Bz H CH CH3 H H 6-CI H W.268 Bz CH3 CHz CH3 H H 6-CI H W.269 Bz F CHz CH3 H H 6-CI H W.270 Bz C CH2 CH3 H H 6-CI H W.271 Bz H H F H 6-CI H W.272 Bz CH3 H F H 6-CI H W.273 ¾ F H F H 6-CI H Compuesto B Ri R» R3 R« Re» R» No. W.274 H CH3 F H 6-CI H W.275 CH3 CH3 F H 6-CI H W.276 B2 F CH3 F H 6-CI H W.277 H H F F 6-CI H W.278 H H CH3 CH3 6-CI H W.279 F H CH3 CH3 6-CI H W.280 B2 H CH3 CH3 CH3 6-CI H W.281 CH3 CH3 CH3 CH3 6-CI H W.282 F CH3 CH3 CH3 6-CI H W.283 B_ H H H H 6-OCF3 H W.284 CH3 H H H 6-OCF3 H W.285 CH2 CH3 H H H 6-OCF3 H W.286 F H H H 6-OCF3 H W.287 CN H H H 6-OCF3 H W.288 H CH3 H H 6-OCF3 H W.289 ¾ CH3 CH3 H H 6-OCF3 H W.290 B. CH2 CH3 CH3 H H 6-OCF3 H W.291 Ba F CH3 H H 6-OCF3 H W.292 B. CN CH3 H H 6-OCF3 H W.293 B* H CH2 CH3 H H 6-OCF3 H W.294 B* CH3 CH2 CH3 H H 6-OCF3 H W.295 ¾ F CH2 CH3 H H 6-OCF3 H W.296 CN CH2 CH3 H H 6-OCF3 H W.297 B2 H H F H 6-OCF3 H Compuesto B Ri R2 R3 R4 » » No. W.298 ¾ CH3 H F H 6-OCF3 H W.299 F H F H 6-OCF3 H W.300 H CH3 F H 6-OCF3 H W.301 CH3 CH3 F H 6-OCF3 H W.302 F CH3 F H 6-OCF3 H W.303 H H F F 6-OCF3 H W.304 H H CH3 CH3 6-OCF3 H W.305 F H CH3 CH3 6-OCF3 H W.306 H CH3 CH3 CH3 6-OCF3 H W.307 CH3 CH3 CH3 CH3 6-OCF3 H W.308 F CH3 CH3 CH3 6-OCF3 H W.309 H H H H 6-CF3 H W.310 CH3 H H H 6-CF3 H W.311 CH2 CH3 H H H 6-CF3 H W.312 F H H H 6-CF3 H W.313 CN H H H 6-CF3 H W.314 H CH3 H H 6-CF3 H W.315 CH3 CH3 H H 6-CF3 H W.316 CH2CH3 CH3 H H 6-CF3 H W.317 F CH3 H H 6-CF3 H W.318 CN CH3 H H 6-CF3 H W.319 H CH2 CH3 H H 6-CF3 H W.320 CH3 CH2 CH3 H H 6-CF3 H W.321 B2 F CH CH3 H H 6-CF3 H Compuesto B R3 R« * » No. W.322 CN CHj CH3 H H 6-CF3 H W.323 H H F H 6-CF3 H W.324 ¾ CH3 H F H 6-CF3 H W.325 B2 F H F H 6-CF3 H W.326 B2 H CH3 F H 6-CF3 H W.327 B_ CH3 CH3 F H 6-CF3 H W.328 ¾ F CH3 F H 6-CF3 H W.329 B_ H H F F 6-CF3 H W.330 B2 H H CH3 CH3 6-CF3 H W.331 ¾ F H CH3 CH3 6-CF3 H W.332 H CH3 CH3 CH3 6-CF3 H W.333 B. CH3 CH3 CH3 CH3 6-CF3 H W.334 Ba F CH3 CH3 CH3 6-CF3 H W.335 Ba H H H H 6-p-Q-femlo H W.336 Ba CH3 H H H 6-p-Cl-£enilo H W.337 ¾ CH2 CH3 H H H 6-p-Q-fenilo H W.338 Bz F H H H 6- -Q-^Eem D H W.339 Bi CN H H H 6-irQ-fenilo H W.340 B2 H CH3 H H o-p-Cl-ÉEmlo H W.341 Bt CH3 CH3 H H 6-p-CL-fenilo H W.342 B2 CH2 CH3 CH3 H H 6-p-d-fenilo H W.343 B2 F CH3 H H o-p-Cb-fienilo H W.344 ¾ CN CH3 H H 6-p-QHEenilo H W.345 H CH2 CH3 H H 6-^-Q--fenilo H i R2 Compuesto B Ra R R* » No. W.490 ¾ F CH3 CH3 CH3 8-Cl H W.491 B3 H H H H 2-C! 5-CI W.492 B3 CH3 H H H 2-CI 5-CI W.493 B_ CH2 CH3 H H H 2-CI 5-CI .494 B3 F H H H 2-ci 5-CI W.495 B3 CN H H H 2-CI 5-CI W.496 B3 H CH3 H H 2-CI 5-CI W.497 Bs CH3 CH3 H H 2-CI 5-CI W.498 B3 CH2 CH3 CH3 H H 2-CI 5-CI W.499 &3 F CH3 H H 2-CI 5-CI W.500 B3 CN CH3 H H 2-CI 5-CI W.501 B3 H CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.502 B3 CH3 CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.503 B, F CH CH3 H H 2-CI 5-CI W.504 B3 CN CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.505 ¾ H H F H 2-CI 5-CI W.506 B3 CH3 H F H 2-CI 5-CI W.507 B3 F H F H 2-CI 5-CI W.508 ¾ H CH3 F H 2-CI 5-CI W.509 ¾ CH3 CH3 F H 2-CI 5-CI W.510 B3 F CH3 F H 2-CI 5-CI W.511 B, H H F F 2-CI 5-CI W.512 B3 H H CH3 CH3 2-CI 5-CI W.513 B3 F H CH3 CH3 2-CI 5-CI Compuesto B R3 R« » R¾ No. W.514 ¾ H CH3 CH3 CH3 2-CI 5-CI W.515 B3 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 5-CI W.516 Bs F CH3 CH3 CH3 2-CI 6-CI W.517 Bs H H H H 2-CI 6-CI W.518 B3 CH3 H H H 2-CI 6-CI W.519 B3 CH2 CH3 H H H 2-CI 6-CI W.520 B3 F H H H 2-CI 6-CI W.521 B, CN H H H 2-CI 6-CI W.522 Bs H CH3 H H 2-CI 6-CI W.523 B3 CH3 CH3 H H 2-CI 6-CI W.524 ¾ CH¾ CH3 CH3 H H 2-CI 6-CI W.525 B3 F CH3 H H 2-CI 6-CI W.526 ¾ CN CH3 H H 2-CI 6-CI W.527 Ba H CHg CH3 H H 2-CI 6-CI W.528 B, CH3 CH2 CH3 H H 2-CI 6-CI W.529 Ba F CH¾ CH3 H H 2-CI 6-CI W.530 Bj CN CHg CH3 H H 2-CI 6-CI W.531 ¾ H H F H 2-CI 6-CI W.532 j CH3 H F H 2-CI 6-CI W.533 B3 F H F H 2-CI 6-CI W.534 B3 H CH3 F H 2-CI 6-CI W.535 B3 CH3 CH3 F H 2-CI 6-CI W.536 ¾ F CH3 F H 2-CI 6-CI W.537 B3 H H F F 2-CI 6-CI Compuesto B R2 R3 Rgb No. W.586 ¼ H CH3 F H 2-CI 8-CI W.587 B3 CH3 CH3 F H 2-CI 8-CI W.588 B3 F CH3 F H 2-CI 8-CI W.589 B3 H H F F 2-CI 8-CI W.590 B3 H H CH3 CH3 2-CI 8-CI W.591 B3 F H CH3 CH3 2-CI 8-CI W.592 B3 H CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI W.593 B3 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI W.594 B3 F CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI W.595 B3 H H H H 6-p-Q-fentlo 2-CI W.596 B3 CH3 H H H 6-p-d-feniljo 2-CI W.597 CH¾ CH3 H H H 6-p-Q-fenilo 2-CI W.598 B3 F H H H 6-p-Q-íenilo 2-CI W.599 ¾ CN H H H 6-p-Q-£enilo 2-CI W.600 B3 H CH3 H H 6-p-Q-femlo 2-CI W.601 ¾ CH3 CH3 H H OTrClHEenLLo 2-CI W.602 B3 CH2 CH3 CH3 H H 6-p-Q-fenilo 2-CI W.603 83 F CH3 H H 6-p- HEenilo 2-CI W.604 B, CN CH3 H H &-p-Q-fenilo 2-CI W.605 B3 H CH¾ CH3 H H 6-p-Cl-fenilD 2-CI W.606 B3 CH3 CH¾ CH3 H H 6-p-Q-femlo 2-CI W.607 B3 F CH¾ CH3 H H ó-p-Q-fenilo 2-CI W.608 B3 CN CH2 CH3 H H 6-^-Q-íenilo 2-CI W.609 83 H H F H 6-p-Q-fenilo 2-CI Compuesto B R2 R3 R« R » R» No. W.610 B, CH3 H F H órrCL-f erólo 2-CI W.611 B3 F H F H 6-p-Q-Eemlo 2-CI ¾ 6-p-CL-fenilo W.612 H CH3 F H 2-CI 6--p-Q-fenilo W.613 CH3 CH3 F H 2-CI W.6U ¾ F CH3 F H ( p-Gríesúlo 2-CI W.615 B3 H H F F 6-T -Q-fenilo 2-CI W.616 B3 H H CH3 CH3 6-p-QHIémlo 2-CI W.617 B. H H H H 2-CI H W.618 B4 CH3 H H H 2-CI H W.619 B« CH¾ CH3 H H H 2-CI H W.620 B4 F H H H 2-CI H W.621 B« CN H H H 2-CI H W.622 B4 H CH3 H H 2-CI H W.623 B4 CH3 CH3 H H 2-CI H W.624 B4 CH¾ CH3 CH3 H H 2-CI H W.625 B4 F CH3 H H 2-CI H W.626 B4 CN CH3 H H 2-CI H W.627 B4 H CH¾ CH3 H H 2-CI H W.628 B4 CH3 CH CH3 • H H 2-CI H W.629 B4 F CH2 CH3 H H 2-CI H W.630 B4 CN CH2 CH3 H H 2-CI H W.631 B4 H H F H 2-CI H W.632 B CH3 H F H 2-CI H W.633 B4 F H F H 2-CI H Compuesto B Ri R2 Rs R« e» RM> No. W.634 B4 H CH3 F H 2-CI H W.635 B CH3 ' CH3 F H 2-CI H W.636 B« F CH3 F H 2-CI H W.637 B« H H F F 2-CI H W.638 B H H CH3 CH3 2-CI H W.639 B F H CH3 CH3 2-CI H W.640 B4 H CH3 CH3 CH3 2-CI H W.641 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI H W.642 B4 F CH3 CH3 CH3 2-CI H W.643 B H H H H 4-CI H W.644 B4 CH3 H H H 4-CI H W.645 B4 CH2 CH3 H H H 4-CI H W.646 B4 F H H H 4-CI H W.647 B4 CN H H H 4-CI H W.648 B4 H CH3 H H 4-CI H W.649 B4 CH3 CH3 H H 4-CI H W.650 B„ CHj CH3 CH3 H H 4-CI H W.651 B F CH3 H H 4-CI H W.652 B4 CN CH3 H H 4-CI H W.653 B4 H CH¾ CH3 H H 4-CI H W.654 B4 CH3 CH2 CH3 H H 4-CI H W.655 B4 F CH2 CH3 H H 4-CI H W.656 B4 CN CH2 CH3 H H 4-CI H W.657 B4 H H F H 4-CI H Compuesto B Ri R2 R3 R4 R¾ R» No. W.682 B, CN CHj CH3 H H 6-CI H W.683 B, H H F H 6-CI H W.684 B CH3 H F H 6-CI H W.685 B, F H F H 6-CI H W.686 B« H CH3 F H 6-CI H W.687 B« CH3 CH3 F H 6-CI H W.688 B F CH3 F H 6-CI H W.689 B H H F F 6-CI H W.690 B4 H H CH3 CH3 6-CI H W.691 B F H CH3 CH3 6-CI H W.692 B4 H CH3 CH3 CH3 6-CI H W.693 B CH3 CH3 CH3 CH3 6-CI H W.694 B4 F CH3 CH3 CH3 6-CI H W.695 B4 H H H H 7-CI H W.696 B4 CH3 H H H 7-CI H W.697 B CH2 CH3 H H H 7-CI H W.698 B4 F H H H 7-CI H W.699 B CN H H H 7-CI H W.700 B4 H CH3 H H 7-CI H W.701 B4 CH3 CH3 H H 7-CI H W.702 B CH2 CH3 CH3 H H 7-CI H W.703 B4 F CH3 H H 7-CI H W.704 B4 CN CH3 H H 7-CI H W.705 B4 H CH¾ CH3 H H 7-CI H Compuesto B Ri Rs R4 R9l No. W.706 B4 CH3 CH¾ CH3 H H 7-CI H W.707 B4 F CH CH3 H H 7-CI H W.708 B« CN CH2 CH3 H H 7-CI H W.709 B H H F H 7-CI H W.710 B4 CH3 H F H 7-CI H W.711 B4 F H F H 7-CI H W.712 B4 H CH3 F H 7-CI H W.713 B4 CH3 CH3 . F H 7-CI H W.714 B F CH3 F H 7-CI H W.715 B H H F F 7-CI H W.716 B H H CH3 CH3 7-CI H W.717 B4 F H CH3 CH3 7-CI H W.718 B4 H CH3 CH3 CH3 7-CI H W.719 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 7-CI H W.720 B4 F CH3 CH3 CH3 7-CI H W.721 B4 H H H H 8-CI H W.722 B CH3 H H H 8-CI H W.723 B4 CH2 CH3 H H H 8-CI H W.724 B4 F H H H 8-CI H W.725 B4 CN H H H 8-CI H W.726 B4 H CH3 H H 8-CI H W.727 B4 CH3 CH3 H H 8-CI H W.728 B4 CH2 CH3 CH3 H H 8-CI H W.729 B4 F CH3 H H 8-CI H Compuesto B R2 i R Rgb No. W.730 B4 CN CH3 H H 8-CI H W.731 B4 H CH¾CH3 H H 8-CI H W.732 B4 CH3 CH¾ CH3 H H 8-CI H W.733 B4 F CH2 CH3 H H 8-CI H W.734 B4 CN CH2 CH3 H H 8-CI H W.735 B4 H H F H 8-CI H W.736 B4 CH3 H F H 8-CI H W.737 B4 F H F H 8-CI H W.738 B4 • H CH3 F H 8-CI H W.739 B4 CH3 CH3 F H 8-CI H W.740 B4 F CH3 F H 8-CI H W.741 B4 H H F F 8-CI H W.742 B4 H H CH3 CH3 8-CI H W.743 B4 F H CH3 CH3 8-CI H W.744 B4 H CH3 CH3 CH3 8-CI H W.745 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 8-CI H W.746 B4 F CH3 CH3 CH3 8-CI H W.747 B4 H H H H 2-CI 5-CI W.748 B4 CH3 H H H 2-CI 5-CI W.749 B4 CH2 CH3 H H H 2-CI 5-CI W.750 B4 F H H H 2-CI 5-CI W.751 B4 CN H H H 2-CI 5-CI W.752 B4 H CH3 H H 2-CI 5-CI W.753 B CH3 CH3 H H 2-CI 5-CI Compuesto B Ri Rj R4 R , Rob No. W.754 B, CH2 CH3 CH3 H H 2-CI 5-CI W.755 B, F CH3 H H 2-CI 5-CI W.756 B4 CN CH3 H H 2-CI 5-CI W.757 B4 H CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.758 B4 CH3 CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.759 B F CH¾ CH3 H H 2-CI 5-CI W.760 B4 CN CH2 CH3 H H 2-CI 5-CI W.761 B4 H H F H 2-CI 5-CI W.762 B4 CH3 H F H 2-CI 5-CI W.763 B F H F H 2-CI 5-CI W.764 B H CH3 F H 2-CI 5-CI W.765 B4 CH3 CH3 F H 2-CI 5-CI W.766 B4 F CH3 F H 2-CI 5-CI W.767 B4 H H F F 2-CI 5-CI W.768 B4 H H CH3 CH3 2-CI 5-CI W.769 B4 F H CH3 CH3 2-CI 5-CI W.770 B4 H CH3 CH3 CH3 2-CI 5-CI W.771 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 5-CI W.772 B4 F CH3 CH3 CH3 2-CI 6-CI W.773 B H H H H 2-CI 6-CI W.774 B CH3 H H H 2-CI 6-CI W.775 B4 CH2 CH3 H H H 2-CI 6-CI W.776 B4 F H H H 2-CI 6-CI W.777 B CN H H H 2-CI 6-CI Compuesto B Ri R2 R3 R4 R*. » No. W.778 B, H CH3 H H 2-CI 6-CI W.779 B, CH3 CH3 H H 2-CI 6-CÍ W.780 B4 CH2 CH$ CH3 H H 2-CI 6-CI W.781 B4 F CH3 H H 2-CI 6-CI W.782 B CN CH3 H H 2-CI 6-CI W.783 B H CHg CH3 H H 2-CI 6-CI W.784 B4 CH3 CH2CH3 H H 2-CI 6-CI W.785 B4 F CH2 CH3 H H 2-CI 6-CI W.786 B4 CN CH2 CH3 H H 2-CI 6-CI W.787 B4 H H F H 2-CI 6-CI W.788 B4 CH3 H F H 2-CI 6-CI W.789 B4 F H F H 2-CI 6-CI W.790 B4 H CH3 F H 2-CI 6-CI W.791 B CH3 CH3 F H 2-CI 6-CI W.792 B4 F CH3 F H 2-CI 6-CI W.793 B4 H H F F 2-CI 6-CI W.794 B H H CH3 CH3 2-CI 6-CI W.795 B4 F H CH3 CH3 2-CI 6-CI W.796 B H CH3 CH3 CH3 2-CI 6-CI W.797 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 6-CI W.798 B4 F CH3 CH3 CH3 2-CI 6-CI W.799 B4 H H H H 2-CI 7-CI W.800 B4 CH3 H H H 2-CI 7-CI W.801 B CH2 CH3 H H H 2-CI 7-CI Compuesto B Rt R. R3 R« R» R» No. W.826 B« CH3 H H H 2-CI 8-CI W.827 B4 CH2 CH3 H H H 2-CI 8-CI W.828 B F H H H 2-CI 8-CI W.829 B4 CN H H H 2-Cl 8-CI W.830 B4 H CH3 H H 2-CI 8-CI W.831 B4 CH3 CH3 H H 2-CI 8-CI W.832 B4 CH2 CH3 CH3 H H 2-CI 8-CI W.833 B4 F CH3 H H 2-CI 8-CI W.834 B4 CN CH3 H H 2-CI 8-CI W.835 B H CH2 CH3 H H 2-CI 8-CI W.836 B4 CH3 CHg CH3 H H 2-CI 8-CI W.837 B F CH2 CH3 H H 2-CI 8-CI W.838 B4 CN CH2 CH3 H H 2-CI 8-CI W.839 B4 H H F H 2-CI 8-CI W.840 B* CH3 H F H 2-CI 8-CI W.841 B4 F H F H 2-CI 8-CI W.842 B4 H CH3 F H 2-CI 8-CI 243 B CH3 CH3 F H 2-CI 8-CI W.844 B4 F CH3 F H 2-CI 8-CI W.845 B4 H H F F 2-CI 8-CI W.846 B4 H H CH3 CH3 2-CI 8-CI W.847 B4 F H CH3 CH3 2-CI 8-CI W.848 B4 H CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI W.849 B4 CH3 CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI Compuesto B Ri Ra R4 Rsa » No. W.850 B4 F CH3 CH3 CH3 2-CI 8-CI W.851 B« H H H H 6-p-Q-fenilo 2-CI W.852 B« CH3 H H H 6-p-CL-feixilo 2-CI W.853 B, CH2 CH3 H H H 6-irCl-fenilo 2-CI W.254 B4 F H H H 6-p-Q-fenilo 2-CI W.855 B CN H H H 6-p-Q-femlo 2-CI W.856 B« H CH3 H H 6-p-CL-feraJjo 2-CI W.857 B4 CH3 CH3 H H 6-p-Cl-fenilo 2-CI W.858 B CH¾ CH3 CH3 H H ó-p-Cl-fenilo 2-CI W.859 B F CH3 H H o- Kl-fenilQ 2-CI W.860 B4 CN CH3 H H 6-p- L-f súlO 2-CI W.861 B4 H CH2 CH3 H H o-p-Cl- femlo 2-CI W.862 B4 CH3 CH¾ CH3 H H 6-prCL-feiLLo 2-CI W.863 B4 F CH2 CH3 H H 6-p-Cl-fenilo 2-CI W.864 B4 CN CH2 CH3 H H 6-p-CL-fenilo 2-CI W.865 B4 H H F H o-p-Q-fenilo 2-CI W.866 B4 CH3 H F H o-iKl-íenilo 2-CI W.867 B F H F H fr^rQ-feralo 2-CI W.868 B H CH3 F H 6-p-CL-fenilo 2-CI W.869 B4 CH3 CH3 F H &-frCL-fenilo 2-CI W.870 B F CH3 F H o-p-GL—fenilD 2-CI W.871 B4 H H F F 6-p-d-f éralo 2-CI W.872 B4 H H CH3 CH3 6-p-CL-feralo 2-CI La tabla 9 proporciona 872 compuestos de la fórmula donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Ri ¾Í ^3r ? ? R9a y R¾ son como se definieron en la tabla W. Por ejemplo, el compuesto 9.001 tiene la siguiente estructura : La tabla 10 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Rir R2, R3, R- R9a y R9b son como se definieron en la tabla W. La tabla 11 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las líneas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Rif R3 R R9a y R9 son como se definieron en la tabla W. La tabla 12 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las líneas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Ri R?Í P-3r R-i R9a y 9b son como se definieron . en la tabla W. La tabla 13 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las líneas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Rír R2, R3, R4, R9a y Rgb son como se definieron en la tabla W.
La tabla 14 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Rl R2, R3, R ^9a y R9b son como se definieron en la tabla W. La tabla 15 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Ri, R2, R3, R4, Rga y ¾9b son como se definieron en la tabla W. La tabla 16 proporciona 872 compuestos de la fórmula (IB) en donde A es en donde las lineas de trazos interrumpidos indican el punto de fijación del grupo A al grupo de amida, y B, Ri ¾Í R4, R9a y R9b son como se definieron en la tabla W.
Tabla 17: Compuestos de la fórmula IIA Son ilustrativos de los compuestos de la fórmula (IIA) los compuestos listados en la tabla 17 posterior. Los datos de caracterización para estos compuestos están dados en la tabla 18.
Tabla 17: Corp. Ri R2 R3 R4 R* No. Z1.001 H H H H 4-CI H H Z1.002 CH3 H H H 4-CI H H Z1.003 CH2 CH3 H H H 4-CI H H 21.004 F H H H 4-CI H H Z1.005 CN H H H 4-CI H H Z1.006 H CH3 H H 4-CI H H Z1.007 CH3 CH3 H H 4-CI H H Z1.008 CH2 CH3 CH3 H H 4-CI H H Z1.009 F CH3 H H 4-CI H H Z1.010 CN CH3 H H 4-CI H H Z1.011 H CH2 CH3 H H 4-CI H H Z1.012 CH3 CH2 CH3 H H 4-CI H H Z1.013 F CH2 CH3 H H 4-CI H H Z1.014 CN CH¾ CH3 H H 4-CI H H Z1.015 H H F H 4-CI H H Z1.016 CH3 H F H 4-CI H H Comp . Ri R2 R3 R» Rge No. Z1.017 F H F H 4-CI H H Z1.018 H CH3 F H 4-CI H H Z1.019 CH3 CH3 F H 4-CI H H Z1.020 F CH3 F H 4-CI H H Z1.021 H H F F 4-CI H H Z1.022 CH3 H F F 4-CI H H Z1.023 F H F F 4-CI H H Z1.024 H CH3 F F 4-CI H H Z1.025 CH3 CH3 F F 4-CI H H Z1.026 F CH3 F F 4-CI H H Z1.027 H H H H 4-CF3 H H Z1.028 CH3 H H H 4-CF3 H H Z1.029 CH2 CH3 H H H 4-CF3 H H F H H H 4-CF3 H H Z1.030 Z1.031 CN H H H 4-CF3 H H Z1.032 H CH3 H H 4-CF3 H H Z1.033 CH3 CH3 H H 4-CF3 H H Z1.034 CH¾ CH3 CH3 H H 4-CF3 H H Z1.035 F CH3 H H 4-CF3 H H Z1.036 CN CH3 H H 4-CF3 H H Z1.037 H CH¾ CH3 H H 4-CF3 H H Z1.038 CH3 CH¾ CH3 H H 4-CF3 H H Z1.039 F CH2 CH3 H H 4-CF3 H H Z1.040 CN CH¾ CH3 H H 4-CF3 H H Comp. Ri R, R3 R4 * No. Z1.065 F CH2 CH3 H H 4-OCF3 H H Z1.066 CN CH¾ CH3 H H 4-OCF3 H H Z1.067 H H F H 4-OCF3 H H Z1.068 CH3 H F H 4-OCF3 H H Z1.069 F H F H 4-OCF3 H H Z1.070 H CH3 F H 4-OCF3 H H Z1.071 CH3 CH3 F H 4-OCF3 H H Z1.072 F CH3 F H 4-OCF3 H H Z1.073 H H F F 4-OCF3 H H Z1.074 CH3 H F F 4-OCF3 H H Z1.075 F H F F 4-OCF3 H H Z1.076 H CH3 F F 4-OCF3 H H Z1.077 CH3 CH3 F F 4-OCF3 H H Z1.078 F CH3 F F 4-OCF3 H H Z1.079 H H H H 4-F H H Z1.080 F H H H 4-F H H Z1.081 H CH3 H H 4-F H H Z1.082 F CH3 H H 4-F H H Z1.083 H CH2 CH3 H H 4-F H H Z1.084 H H F H 4-F H H Z1.085 F H F H 4-F H H Z1.086 H CH3 F H 4-F H H Z1.087 F CH3 F H 4-F H H Z1.088 H H F F 4-F H H Comp. Ri R2 R3 R« R». R» jc No. Z1.089 F H F F 4-F H H F CH3 F F 4-F H H Z1.090 Z1.091 H H H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.092 CH3 H H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.093 CH2 CH3 H H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.094 F H H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.095 CN H H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.096 H CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.097 CH3 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.098 CH2 CH3 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.099 F CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.100 CN CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.101 H CH2 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.102 CH, CH¾ CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.103 F CH¾ CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.104 CN CH2 CH3 H H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.105 H H F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.106 CH3 H F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.107 F H F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.108 H CH3 F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.109 CH3 CH3 F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.110 F CH3 F H 4-p-Cl-fenilo H H Z1.111 H H F F 4-p-Cl-f enilo H H Z1.112 CH3 H F F 4-p-Cl-fenilo H H Comp. Ri R2 R3 R4 R* R» Roe No. Z1.113 F H F F 4-p-Cl-fenilo H H 21.114 H CH3 F F 4-p-Cl-fenilo H H Z1.115 CH3 CH3 F F 4-p-Cl-fenilo H H 21.116 F CH3 F F 4-p-Cl-fenilo H H Z1.117 H H H H 4-C3CC(CH3)3 H H 21.118 CH3 H H H 4-C5CC(CH3)3 H H 21.119 CH2 CH3 H H H 4-C=CC(CH3)3 H H F H H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.120 21.121 CN H H H 4-C=CC(CH3)a H H 21.122 H CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.123 CH3 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.124 CH2 CH3 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.125 F CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.126 CN CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.127 H CH2 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.128 CH3 CH2 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.129 F CH2 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.130 CN CH2 CH3 H H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.131 H H F H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.132 H CH3 F H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.133 CH3 CH3 F H 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.134 F ' CH3 F H 4-C=CC(CH3)3 H H 21.135 H H F F 4-C=CC(CH3)3 H H 21.136 CH3 H F F 4-C=CC(CH3)3 H H Comp. Ri R2 Ra R« R* R» R* No. Z1.137 F H F F 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.138 H CH3 F F 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.139 CH3 CH3 F F 4-CsCC(CH3)3 H H Z1.140 F CH3 F F 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.141 H H H H 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.142 CH3 H H H 4-C=CC(CH3)3 H H Z1.143 H H H H 4-CI 2-CI H Z1.144 CH3 H H H 4-CI 2-CI H Z1.145 CH¾ CH3 H H H 4-CI 2-CI H Z1.1 6 F H H H 4-CI 2-CI H Z1.147 CN H H H 4-CI 2-CI H Z1.148 H CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.149 CH3 CH3 H H 4-CI 2-CI H CH2 CH3 CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.150 Z1.151 F CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.152 CN CH3 H H 4-CI 2-Ci H Z1.153 H CH¾ CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.154 CH3 CH2 CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.155 F CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.156 CN CH2 CH3 H H 4-CI 2-CI H Z1.157 H H F H 4-CI 2-CI H Z1.158 CH3 H F H 4-CI 2-CI H Z1.159 F H F H 4-CI 2-CI H Z1.160 H CH3 F H 4-CI 2-CI H « R» Comp . Rs* No. Z1.209 H H F H 4-CI 2-F H CH3 H F H 4-CI 2-F H Z1.210 Z1.211 F H F H 4-CI 2-F H Z1.212 H CH3 F H 4-CI 2-F H 21.213 CH3 CH3 F H 4-CI 2-F H Z1.214 F CH3 F H 4-CI 2-F H Z1.215 H H F F 4-CI 2-F H Z1.216 CH3 H F F 4-CI 2-F H Z1.217 F H F F 4-CI 2-F H Z1.218 H CH3 F F 4-CI 2-F H Z1.219 CH3 CH3 F F 4-CI 2-F H Z1.220 F CH3 F F 4-CI 2-F H Z1.221 H H H H 4-F 2-CI H Z1.222 H H H H 2-CI H H Z1.223 CH2 CH3 H H H 4-F 2-CI H Z1.224 F H H H 4-F 2-CI H Z1.225 CN H H H 4-F 2-CI H Z1.226 H CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.227 CH3 CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.228 CH2 CH3 CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.229 F CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.230 CN CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.231 H CH2 CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.232 CH3 CH¾ CH3 H H 4-F 2-CI H Comp. Rt R2 R3 R« Rsa » R9C No. Z1.233 F CH2 CH3 H H 4-F 2-CI H Z1.234 CN CH2 CH3 H H 4-F 2-C! ' H Z1.235 H H F H 4-F 2-CI H .
Z1.236 CH3 H F H 4-F 2-CI H Z1.237 F H F H 4-F 2-CI H Z1.238 H CH3 F H 4-F 2-CI H Z1.239 CH3 CH3 F H 4-F 2-CI H Z1.240 F CH3 F H 4-F 2-CI H Z1.241 H H F F 4-F 2-CI H Z1.242 CH3 H F F 4-F 2-CI H Z1.243 F H F F 4-F 2-CI H Z1.244 H CH3 F F 4-F 2-CI H Z1.245 CH3 CH3 F F 4-F 2-CI H Z1.246 F CH3 F F 4-F 2-CI H Z1.247 H H H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.248 F H H H 4-p-Cl-fenilo 2-Ci H Z1.249 H CH3 H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.250 F CH3 H H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.251 H H F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.252 F H F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.253 H CH3 F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.254 F CH3 F H 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.255 H H F F 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Z1.256 H CH3 F F 4-p-Cl-fenilo 2-CI H Tabla 18: Datos de caracterización La tabla 18 muestra el punto de fusión seleccionado y los datos de RMN seleccionados para los compuestos de las tablas 1 a 17. Se utiliza CDC13 como el solvente para las mediciones de RMN, a menos que se establezca de otra manera. Si está presente una mezcla de los solventes, esto está indicado como, por ejemplo: CDCl3/ d6-DMSO) . No se hace ningún intento para listar todos los datos de caracterización en todos los casos. En la tabla 18 y en toda la descripción que sigue, las temperaturas están dadas en grados Celsius; "RMN" significa el espectro de resonancia magnética nuclear; MS significa espectro de masa; es el por ciento en peso, a menos que las concentraciones correspondientes estén indicadas en otras unidades. Las siguientes abreviaturas son utilizadas de principio a fin de esta descripción: punto de fusión p.e. punto de ebullición s singlete amp. = amplio d doblete dd doblete de dobletes t triplete c = cuarteto m multiplete ppm = partes por millón Compuesto Datos de IH-RMN (multiplicidad/número de Hs) MS [M+H]+ p.f. ("0C) No. 1.001 (cis) 1.06-1.17 (m, 1H, CH ), 1.44 (c, 1H, CHH), 326/328 127 2.32-2.38 (c, 1H, CHAi), 3.23-3.29 (m, 1H, CHN), 3.73 (s, 3H, NCH3), 6.08 (s, 1H, NH), 6.48-6.75 (t, 1H, CHF2), 7.14-7.17 (d, 2H, Ar-H), 7.20-7.23 (d, 2H, Ar-H), 7.70 (s, 1H, pirazol-H). 1.004 isómero cis: 1.506 (m; 1H): 1.928 (ddd; 1H): cis/trans = 7.3 3.628 (m; 1H): 3.858 (s; 3H): 6.058 (s amp.; 1H): 6.608 (t; 1H): 7.308-7.408 (m; 4H): 7.808 (s; 1H). Isómero trans: 1.578 (m; 1H): 1.678 (ddd; 1H): 3.328 (m; 1H): 6.708 (s amp.; 1H): 6.858 (t; 1H): 7.308-7.408 (m; 4H): 7.958 (s; 1H). 1.079 (cis) 1.058 (m; 1H): 1.428 (m; 1H): 2.378 (m; 1H): 310 3.258 (m; 1H): 3.858 (s; 3H): 6.008 (s amp.; 1H): 6.578 (t; 1H): 6.578 (t; 1H): 6.978-7.228 (m; 4H): 7.778 (s; 1H) Ejemplos de formulación para los compuestos de la fórmula I: Ejemplo F-1.1 hasta F-1.2. Concentrados emulsionables Componentes F-1.1 F1.2 Compuesto de las tablas 1 a 16 25 % 50 % Dodecilbencensulfonato de calcio 5 % 6 % Eter de polietilenglicol de aceite de ricino (36 moles de las unidades de etilenoxi) 5 % - Eter glicólico de tributilfenolpolietileno (30 mol de las unidades de etilenoxi) - 4 % Ciclohexanona - 20 % Mezcla de xileno 65 % 20 % Las emulsiones de cualquier concentración deseada pueden ser preparadas por la disolución de tales concentrados con agua. Ejemplo F-2: Concentrado emulsionable Las emulsiones de cualquier concentración deseada pueden ser preparadas por la dilución de tales concentrados con agua. Ejemplos F-3.1 hasta F-3.4: Soluciones Componentes F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4 Compuesto de las tablas 1 a 16 80 % 10 % 5 % 95 % Eter monometílico de propilenglicol 20 % - - - Polietilenglicol (masa molecular relativa 400 unidades de 70 % masa atómica) N-metilpirrolid-2-ona - 20 % - Aceite de coco epoxidado - - 1 % 5 % bencina (Punto de ebullición: 160-190°) - - 94 % - Las soluciones son adecuadas para su uso en la forma de microgotas. Ejemplos F-4.1 hasta F-4.4: Granulados El compuesto novedoso se disuelve en diclorometano, la solución es rociada sobre el portador y el solvente es removido entonces por destilación bajo vacio. Ejemplos F-5.1 y F-5.2: Polvos Los polvos listos para su uso son obtenidos mezclando intimamente todos los componentes.
Ejemplos F-6.1 hasta F-6.3: Polvos humectables Todos los componentes son mezclados y la mezcla es molida completamente en un molino adecuado para dar los polvos humectables que pueden ser diluidos con agua hasta las suspensiones de cualquier concentración deseada. Ejemplo F7 : Concentrado que puede fluir para el tratamiento de las semillas El ingrediente activo finamente molido se mezcla íntimamente con los adyuvantes, proporcionando un concentrado de la suspensión a partir del cual se pueden obtener las suspensiones de cualquier disolución deseada, por la dilución con agua. Utilizando tales diluciones, las plantas vivas así como el material de propagación de la planta pueden ser tratados y protegidos contra la infestación por los microorganismos, por rociado, vertido o sumergimiento. Ejemplos biológicos: Acciones fungicidas Ejemplo de B-l: Acción contra Podosphaera leucotricha/manzana (moho pulverulento sobre la manzana) Las plantas salidas de una manzana de 5 semanas de edad cv. Mcintosh son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Un día después de la aplicación las plantas de manzana son inoculadas por la agitación de las plantas infectadas con el moho pulverulento de la manzana arriba de las plantas de prueba. Después de un período de incubación de 12 días a 22 °C y 60 % de h.r. bajo un régimen de iluminación de 14/10 horas (luz/oscuridad) se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-2 : Acción contra Verituria inaeguails/manzana (Roña sobre la manzana) Las plantas salidas de una manzana de 4 semanas de edad de cv. cintosh son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Un día después de la aplicación, las plantas de manzana son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (4 x 105 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 4 días a 21 °C y 95 % de h.r., las plantas son colocadas durante 4 dias a 21 °C y 60 % de h.r. en un invernadero. Después de otro periodo de incubación de 4 dias a 21 °C y 95 % de h.r., se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-3. Acción contra Erysiphe graminis/cebada (Moho pulverulento sobre la cebada) Las plantas de la cebada de una semana de edad cv. Express son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Un día después de la aplicación, las plantas de cebada son inoculadas por la agitación de las plantas infectadas con el moho pulverulento arriba de las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 6 dias a 20 °C/18 °C (dia/noche) 60 % de h.r. en un invernadero, se evaluó la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena- actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-4: Acción contra Botrytis cinérea/manzana (Botrytis sobre las frutas del manzano) En una fruta de manzana cv. Golden Delicious se perforan 3 orificios y cada uno se llena con gotas de 30 µ? del compuesto de prueba formulados (0.02 % del ingrediente activo) . Dos horas después de la aplicación, se colocan con una pipeta 50 mi de la suspensión de esporas de B. cinérea (4 x 105 conidios/ml) sobre los sitios de aplicación. Después de un periodo de incubación de 7 días a 22 °C en una cámara de crecimiento, se evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-5: Acción contra Botrytis cinerea/uva (Botrytis sobre las uvas) Las plantas que salen de las uvas de 5 semanas de edad cv. Gutedel son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Dos días después de la aplicación las plantas de uva son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (1 x 106 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 4 dias a 21 °C y' 95 % de h.r., en un invernadero, se evaluó la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-6: Acción contra Botrytis cinérea/tomate (Botrytis sobre los tomates) Las plantas de tomate de 4 semanas de edad cv. Roter Gnom son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Dos días después de la aplicación las plantas de tomate son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (1 x 105 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de. un periodo de incubación de 4 días a 20 °C y 95 % de h.r., en un invernadero, se evaluó la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-7 : acción contra Pyrenophora teres/cebada (Manchas en red en la cebada) Las plantas de la cebada de 1 semana de edad cv. Express son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Dos días después de la aplicación las plantas de cebada son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (3 x 104 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 2 días a 20 °C y 95 % de h.r., las plantas son mantenidas durante 2 días a 20 °C y 60 % de h.r. en un invernadero. La incidencia de la enfermedad es evaluada 4 días después de la inoculación. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-8: Acción contra Septoria tritici/trigo (manchas de septoria sobre las hojas del trigo) Las plantas de trigo de 2 semanas de edad cv. Riband son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Un día después de la aplicación, las plantas de trigo son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (10 x 105 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 1 día a 23 °C y 95 % de h.r., las plantas son mantenidas durante 16 días a 23 °C y 60 % de h.r. en un invernadero. La incidencia de la enfermedad es evaluada 18 dias después de la inoculación. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-9: Acción contra Uncinula necator/ va . (moho pulverulento sobre la uva) Las plantas que salen de las uvas de 5 semanas de edad cv. Gutedel son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Un día después de la aplicación las plantas de uva son inoculadas por la agitación de las plantas infectadas con el moho pulverulento de la uva arriba de las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 7 días a 26 °C y 60 % de h.r., bajo un régimen de luz de 14/10 horas (luz/oscuridad) se evalúa la indecencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Ejemplo B-10: Acción contra Alternaría solani/tomate (marchitamiento inicial de los tomates) Las plantas del tomate de 4 semanas de edad cv. Roter Gnom son tratadas con el compuesto de prueba formulado (0.02 % del ingrediente activo) en una cámara de rociado. Dos días después de la aplicación las plantas de tomate son inoculadas por el rociado de una suspensión de esporas (2 x 105 conidios/ml) sobre las plantas de prueba. Después de un periodo de incubación de 3 días a 20 °C y 95 % de h.r., en una cámara de crecimiento, se evaluó la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143, 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 y 6.222 muestran una buena actividad en esta prueba (< 20 % de infestación) . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: X es oxigeno, o azufre; A es un anillo heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre, o un anillo de fenilo; el anillo heterociclico o el fenilo están substituidos por los grupos R6, R7 y Rs; R6, R7 y Rs son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, halogenoalquilo de C1-4, halogenoalcoxi de C1-4, Ci_4alcoxi (C1-4) alquilo o Ci-4halogenoalcoxi- (C1-4) alquilo, siempre que al menos uno de R6, R7 y Rs no sean hidrógeno; Ri 2/ R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra, cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra , alquenilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra o alquinilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Ra ; cada Ra significan cada uno independientemente entre si halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6 o -C ( Rb ) =N (0RC) ; Rb es hidrógeno, o alquilo de C1-C6; Rc es alquilo de Ci -C6 ; n es 0, 1/ 2, 3 ó 4 ; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4 , CH2CH=CHR5a , CH2C=CR5b o COR5 c ; sa y sb son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C6, halogenalquilo de C 1-C6; alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, COOCi-C6alquilo, COOC3-C6alquenilo, COOC3-C6alquinilo o CN; R5 c es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 , halogenalquilo de Ci -C 6 , alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci -C6 , halogenalcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci -C6 , alquiltio de Ci -C6 , halogenoalquiltio de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C3-CÉ, halogenoalqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6 o halogenoalquiniloxi de C3-C6; B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg ; cada substituyente R9 significa independientemente entre si representa halógeno, ciano, nitro, -C (Rd) = (0Re) o un grupo -L-Rf; cada Rd es independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-C6; cada Re es independientemente entre si alquilo de C1-C6; cada L es independientemente entre si un enlace, -0- o -S-; cada Rf es independientemente entre si alquilo de Ci-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, cicloalquilo de C3-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, bicicloalquilo de C6-C14, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, alquenilo de C2-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, alquinilo de C2-C6, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, fenilo, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, o heteroarilo, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes Rh, cada Rh es independientemente entre si halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, halogenoalquiltio de Ci-C6, alqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6 o -C (R1) =N (0Rk) ; cada R1 es independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-C6; cada Rk es independientemente entre si alquilo de Ci-C6; y los tautómeros/isómeros de estos compuestos.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo heterocíclico de 5 elementos que contiene de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; el anillo heterocíclico está substituido por los grupos R6, R7 y Rs.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo fenilo o un anillo heterocíclico de 6 elementos que contiene de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; el anillo fenilo o el anillo heterocíclico están substituido por los grupos R6, R7 y Rs.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un grupo fenilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es Bi en la cual Ri9a es hidrógeno, . halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9b es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 , halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9c es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 , alquinilo de C2-C6 , alcoxi de Ci-C6 , halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9d es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 , alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; Ri9e es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 , halogenoalcoxi de C1-C6 o fenilo, el cual está substituido o no substituido por uno o más halógenos; siempre que al menos uno de Ri9a, Ri9t> r i9c, i9d y Rige no sea hidrógeno.
  8. 8 . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque Rigb y Ri9d es hidrógeno; y Ri9a , Ri9c y Ri9e independientemente entre si son seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalcoxi de Ci-C6 o fenilo, que está substituido con halógeno; siempre que al menos uno de Riga/ Ri9c y Ri9e no sea hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un grupo naftilo o quinolinilo, el cual está substituido por uno o más substituyentes Rg .
  10. 10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2, R3 y R independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo de C1-C6, el cual está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de C1-C6 y halogenoalcoxi de Ci-C6.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo de i~ ¿, que está substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de Ci-C6.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4 independientemente entre si significan hidrógeno, halógeno, o alquilo de Ci-C6.
  13. 13. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; y R2, R3 y R4 son hidrógeno.
  14. 14. Un método para controlar o prevenir la infestación de las plantas útiles para los microorganismos fitopatógenos, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una composición, que comprende este compuesto como el ingrediente activo, es aplicado a las plantas, a las partes de la misma o al sitio de las mismas.
  15. 15. Una composición para controlar y proteger contra microorganismos fitopatógenos, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y un portador inerte.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula II caracterizado porque Ri, R2, R3, R4 y B son como se definieron de conformidad con la fórmula I en la reivindicación 1.
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