CN1950326A - 托莫西汀的光学拆分和重新利用方法 - Google Patents

托莫西汀的光学拆分和重新利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于在提高反应产率和/或光学纯度的反应条件下外消旋托莫西汀的光学拆分方法。本发明也提供一种(S)－(+)－对映体差向异构化的方法。本发明还提供将光学拆分所得的对映体转化为阿托西汀或其药学可接受盐。

Description

托莫西汀的光学拆分和重新利用方法
相关申请的交叉引用
此申请要求保护2004.6.28申请的美国临时专利申请60/583,641、2004.9.14申请的60/609,716、2004.10.25申请的60/622,065、2005.2.11申请的60/652,330、2004.6.28申请的60/583,644、2005.2.11申请的60/652,332、2004.6.28申请的60/583,643、2005.2.11申请的60/652,331、2005.3.30申请的60/666,666、2005.4.26申请的60/675,369、2005.6.9申请的申请号未知(代理人标签号12670/46803)、和2005.6.14申请的申请号未知(代理人标签号12670/47001)的利益，其所有内容通过引用结合到本文。
发明领域
本发明涉及外消旋的托莫西汀的光学拆分方法。本发明也涉及(S)-(+)-托莫西汀的重新利用的方法。
发明背景
盐酸阿托西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。它以STRATTETA为商品名推向市场，用于治疗注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)，并且有效剂量规格是10mg、18mg、25mg、40mg和60mg。它是白色到几乎白色的固体，水中溶解度为27.8mg/ml。
阿托西汀，化学名为(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有下列结构：
Figure A20058001341400051
阿托西汀作为托莫西汀的(R)-(-)对映体，是芳基氧基苯基丙胺。其作用是外消旋混合物的两倍并且比美国专利No.4,018,895(Eli Lilly和Co.申请)、EP 0 052 492(Eli Lilly和Co.)和EP 0 721 777(Eli Lilly和Co.)公开的(+)-对映体高九倍。
合成3-芳基氧基-3-苯基丙胺的一些方法在本领域是已知的。例如，授予Eli Lilly和Co.的美国专利No.4,018,895公开了一种N-受保护的-3-卤素-3-苯基丙胺被酚脂肪族亲核置换，然后进行脱保护。Aldrich-Boranes，Inc.拥有的美国专利No.4,868,344涉及3-羟基-3-苯基丙基卤化物和酚之间的Mitsunobu反应，然后胺化所得的3-芳基氧基-3-苯基丙基卤化物。依据Eli Lilly和Co.拥有的美国专利6,541,668和WO 00/58262和Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT的WO 94/00416公开的方法也可合成托莫西汀。这些专利公开了一种在强碱性条件下用3-羟基-3-苯基丙胺对芳基卤化物进行芳香族亲核置换。WO 00/58262公开的亲核的芳香置换方法包含一些功能基团互变步骤后N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与一种受保护的2-氟苯甲醛反应以制造托莫西汀。
将外消旋托莫西汀光学拆分为(R)-(-)-托莫西汀(阿托西汀)和(S)-(+)-托莫西汀在本领域是已知的。常用技术包括(S)-(+)-苦杏仁酸非对映异构的加成盐的手性层析法和分部结晶。因为前者较贵而不适合大规模合成，优选后者用于商业生产。
欧洲专利No.0 052 492公开的方法中用(S)-(+)-苦杏仁酸制得(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐，解决了由N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺制备外消旋托莫西汀。这种方法产生约18％的低产率。这种方法效率低并且还需要可能对环境有害的溶剂，例如二乙醚和二氯甲烷。Eli Lilly和Co.拥有的美国专利6,541,668公开了一种改进的步骤较少的拆分方法。这种方法也生产约18％(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐(由N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺制备)。然而，(R)-(-)-托莫西汀产品的光学纯度没有公开。
低产率意味着在所用的溶剂中，大量外消旋托莫西汀可能作为不需要的(S)-(+)-托莫西汀没有被回收。Eli Lilly和Co.拥有的美国专利4,777,291公开一种利用在四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中烷基碱金属或烷基酰胺碱金属优选四氢呋喃中丁基锂，从(S)-(+)-托莫西汀到外消旋托莫西汀的消旋化方法。这种方法需要危险的溶剂和不适合大规模商业合成的碱。此外，此发明公开的、同时本领域技术人员也了解的一点是，在这种方法中需要无水的介质。
用于与托莫西汀不同的3-芳基氧基-3-苯基丙胺的与烷基碱金属或烷基酰胺碱金属不同的差向异构碱在本领域是已知的。例如，WO00/64855(Eli Lilly和Co.)公开一种包括一种在非质子高双极性溶剂中用带有钾平衡离子的碱将(S)-氟西汀消旋为消旋氟西汀的方法。
在本领域需要能用于大规模商业生产的以较高产率外消旋托莫西汀的光学拆分的另外方法。此外，也需要更有效率的使不需要的托莫西汀(S)-(+)-对映体差向异构化的方法。
发明概述
本发明提供一种用于在提高反应产率和/或光学纯度的反应条件下外消旋托莫西汀的光学拆分方法。本发明也提供一种不需要的(S)-(+)-对映体差向异构化的方法。
因此，一方面，本发明提供一种用于外消旋托莫西汀的光学拆分的方法，包括：
a)提供一种托莫西汀外消旋体、C1-4醇、芳香族溶剂和(S)-(+)-苦杏仁酸的混合物，
b)加热这种混合物到约60℃-约80℃；和
c)使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐从反应混合物中结晶。
另一方面，本发明提供一种用于外消旋托莫西汀的光学拆分的方法，包括：
a)在温度为约40℃-约60℃，混合碱性水溶液中的(S)-(+)-苦杏仁酸、托莫西汀外消旋体、芳香族溶剂和醋酸以获得一种混合物；
b)保持这种混合物至少一个小时以获得(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐；和
c)从反应混合物中回收(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。
再一方面，本发明提供一种用于通过差向异构化重新利用(S)-(+)-托莫西汀的方法。这种方法包括：
a)提供一种(S)-(+)-托莫西汀、非质子双极性溶剂和带有高度离子化平衡离子的碱的混合物，
b)加热这种混合物到温度约80℃-约150℃；和
c)保持这种混合物至少3小时以获得外消旋托莫西汀。
依据上面描述的方法，或依据任何本领域已知方法，这种外消旋体可进一步光学拆分为所需的(R)-(-)-托莫西汀，例如，使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐从反应混合物中结晶。
另外的一方面，本发明包括通过把上面制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐转变为阿托西汀或其药学上可接受的盐从而制备阿托西汀或其药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐优选盐酸阿托西汀。
发明详述
本文所用术语“芳香族的溶剂”是指C6-10芳香族的烃，例如但不限于，苯酚、二甲苯或甲苯。
本发明提供用于外消旋托莫西汀光学拆分的方法，所述外消旋托莫西汀例如，依据美国专利No.6,541,66描述的方法，在预计可提高反应产率和/或光学纯度的反应条件下从现有技术方法中获得。
相信本发明的这些方法比现有技术有一些优点：它们不需要蒸馏甲苯，这在美国专利No.6,541,668公开的方法中是必须的；它们避免了可能对环境有害的无水的介质和溶剂，这在欧洲专利0 052 492和美国专利No.4,777,291公开的方法中是需要的。应用更多环境上相容的物质相信会促进大规模商业化生产。
在一个实施方案中，本发明提供的方法包括混合外消旋托莫西汀、C1-4醇和芳香族溶剂。C1-4醇优选甲醇。优选的芳香族溶剂是甲苯。优选每1g托莫西汀外消旋体与约0.1ml C1-4醇结合。然后(S)-(+)-苦杏仁酸加入到外消旋托莫西汀溶剂混合物中。把这种混合物加热到约60℃-约80℃，使其溶解。这种混合物优选加热到约65℃-约70℃。所有固体溶解后，优选通过在约-5℃-约20℃的温度下结晶回收(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。更优选在约0℃的温度下回收(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于在双相系统中光学拆分外消旋托莫西汀的方法。这种方法包括在醋酸和芳香族溶剂优选甲苯存在情况下托莫西汀外消旋体与(S)-(+)-苦杏仁酸水溶液和碱结合。这种碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙和氢氧化铵中的任何一种。更优选这种碱是氢氧化钠。然后把混合物加热到温度为约40℃-约60℃直到发生溶解，然后冷却到温度为约-5℃-约20℃，并保持足够时间使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐产生结晶。优选混合物冷却到温度为约0℃。
在另一个实施方案中，从包含芳香族溶剂和C1-4醇的溶液中使得到的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐重结晶。优选把混合物加热到温度为约60℃-约80℃，更优选加热到温度为约65℃-约70℃，直到所有固体溶解。然后把得到的溶液冷却到温度为约-5℃-约20℃，在这时(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐重结晶。更优选，把溶液冷却到约0℃。优选每1g(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐中加入约0.6ml C1-4醇。C1-4醇优选甲醇。芳香族溶剂优选甲苯。
依据本发明的方法由N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐的收率预计至少约为35％。
通过本领域已知的技术例如过滤可从反应混合物中分离(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。产物可以用有机溶剂洗涤。然后优选在减压下将产物干燥。
本发明进一步提供一种用于重新利用托莫西汀外消旋体光学拆分后得到的不需要的(S)-(+)-托莫西汀使之成为需要的(R)-(-)-对映体的方法。这种方法包括通过将(S)-(+)-托莫西汀与非质子双极性溶剂和带有高度离子化平衡离子结合，然后加热这种混合物，从而使(S)-(+)-托莫西汀外消旋化。优选混合物加热到温度为约80℃-约150℃，最优选混合物加热到温度为约85℃-约90℃。优选每mol(S)-(+)-托莫西汀中溶剂和碱各加入至少2mol。优选非质子双极性溶剂选自DMF、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和二甲基亚砜(DMSO)。非质子双极性溶剂最优选DMSO。碱优选KOH。
反应后观察混合物的旋光变化。当混合物的光学旋光性减少到0.00时反应完全。反应持续时间约是3小时。然后加入有机溶剂和水形成2相系统，相分离后，从有机相回收外消旋托莫西汀，优选从经浓缩的有机相中回收。
本发明提供的方法可以描述如下：
可以浓缩包含外消旋托莫西汀的光学拆分后残留的(S)-(+)-托莫西汀的溶剂混合物(“母液”)，优选在真空下，以便减少反应时间。术语“真空”，作为本领域普遍所知的，是指压力少于一个大气压。
依据上面描述的方法或依据任何其它的本领域已知的方法，通过回收法制备的外消旋托莫西汀光学上拆分产生(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。
通过不需要的(S)-(+)-对映体差向异构化，阿托西汀收率增加，并且在制备托莫西汀过程中浪费的试剂的数量大大减少。
在进一步实施方案中，上面制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐转变成阿托西汀或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐优选盐酸盐。
盐酸阿托西汀可通过向(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐和有机溶剂的混合物中加入碱制备，然后加入HCl，以获得盐酸阿托西汀。
而且，本发明提供一种用于制备包含R-(-)-托莫西汀(阿托西汀)或其药学上可接受的盐的药用组合物的方法，该方法包括使R-(-)-托莫西汀(阿托西汀)或其药学上可接受的盐接触一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例
非手性HPLC分析
仪器：HPLC Hewlett Packard VWD检测器HP1100
柱子：YMC ODS-AQ250mm×4.6mm(内径)cod。AQ-303
流动相：NaH2PO40.02M PH3缓冲液-乙腈梯度洗脱
流速：1.5ml/min
温度：40℃
波长：215nm
手性HPLC分析
仪器：HPLC Hewlett Packard VWD检测器HP1100
柱子：CHIRACEL OD-R纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)250mm×4.60mm×10mm(Daicel Chemicals cat.N°DAIC14625)
流动相：KPF6100Mm/乙腈-60/40
流速：O.8ml/min
温度：35℃
波长：UV，215nm
实施例1
(R，S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀合成)
1100g(14.1mol)二甲基亚砜、200g(1.21mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺、221g(3.63mol)KOH(批量工业级，92.1％检测)在110℃下加热搅拌，然后通过真空蒸馏浓缩混合物直到除去约130g溶剂为止。等混合物降到80℃，然后加入400g(3.63mol)2-氟甲苯。混合物加热回流(145℃-147℃)一小时，然后使其冷却到90℃。加入1000ml水和1000ml甲苯。混合物搅拌数分钟，这时各相分离。用2×200ml甲苯萃取水相。收集有机相并用3×200ml水洗涤。最后有机相重量：1700g。托莫西汀含量：16.83％(重量比)(HPLC检测)。
收率：92.7％。
实施例2
(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐(托莫西汀光学拆分)
按实施例1描述制备的外消旋托莫西汀粗品的甲苯溶液(376.13g，1.081ml，通过HPLC检测)在真空中浓缩以除去水。用2025ml甲苯和26ml甲醇吸收残余物。在25℃向得到的溶液中加入94g(0.618mol)(S)-(+)-苦杏仁酸。加热到60℃-70℃使所有固体溶解，然后苦杏仁酸盐粗品冷却结晶。在5℃-10℃过滤分离固体，用约300ml甲苯洗涤并真空干燥。重量：178g。托莫西汀含量：63.2％(重量比)(HPLC检测)。收率：43.15％。苦杏仁酸盐粗品(R)-(-)-托莫西汀对映体的比例：R/S约是95/5(通过手性HPLC)。
从489ml甲苯和49ml甲醇中重结晶163g得到的苦杏仁酸盐粗品如下：加热到65℃-70℃使盐溶解，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐冷却结晶，在5℃-10℃过滤分离，用约2×90ml甲苯洗涤并真空干燥。重量：153g。托莫西汀含量：63.97％(重量比)(HPLC检测)。收率：38.7％(来源于外消旋托莫西汀)。(R)-(-)-托莫西汀(阿托西汀)对映体的比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例3
(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐(托莫西汀光学拆分)
在25℃往26.5g外消旋托莫西汀粗品(0.104mol，通过HPLC检测)的甲苯溶液(来源于实施例2)中加入1.6ml甲醇和9.6g(0.063mol)(S)-(+)-苦杏仁酸。加热到65℃-70℃使所有固体溶解，苦杏仁酸盐粗品冷却结晶。在5℃-10℃过滤分离盐，用约30ml甲苯洗涤并真空干燥。重量：16.4g。托莫西汀含量：64.35％(重量比)(HPLC检测)。收率：40％(来源于外消旋托莫西汀)。苦杏仁酸盐粗品(R)-(-)-托莫西汀对映体的比例：R/S约是97/3(通过手性HPLC)。
实施例4
(R)-(-)-托莫西(S)-(+)-苦杏仁酸盐(托莫西汀光学拆分)
往(S)-(+)-苦杏仁酸(10.72g；0.070mol)的水混悬液(10ml)中加入9.86g(0.0739mol)30％的氢氧化钠水溶液并把混合物加热到50-60℃直到完全溶解。所得的澄清水溶液滴加到外消旋托莫西汀醋酸盐粗品的甲苯溶液中，外消旋托莫西汀醋酸盐粗品的甲苯溶液通过往外消旋托莫西汀粗品(30g，0.117mol，通过HPLC检测)的甲苯溶液中加入冰醋酸(7.40g；0.123mol)获得，外消旋托莫西汀粗品的甲苯溶液按实施例1描述制备。在加入过程中，温度上升到35℃；然后把双相系统在剧烈搅拌下加热到40℃然后自然冷却到20℃。然后把所得的混悬液在20℃搅拌一小时，过滤并用甲苯(30ml每次)洗涤两次。在50℃真空干燥固体。(R)-(-)-托莫西汀苦杏仁酸盐18.24g；对映体的比例：R/S 97∶3(通过手性HPLC)。收率：38.1％。
实施例5
外消旋化不需要的对映体
用约50ml2％的氢氧化钠水溶液洗涤来源于光学拆分(实施例2-4)的约310ml甲苯溶剂混合物(“母液”)，然后在真空下浓缩。油状的残余物重72.6g并包含51.29g(0.20mol)托莫西汀(HPLC检测)。往浓缩物中加入550g(7.03mol)DMSO和36.7g(0.60mol)KOH(批量工业级，92.1％检测)并在85℃和90℃之间加热混合物直到混合物的光学的旋光性减为0.00(3小时)。停止加热，加入300ml水和300ml甲苯。混合物搅拌数分钟，然后相分离。用50ml甲苯萃取水相。收集有机相并用3×80ml水洗涤洗涤，然后在真空下浓缩。残余物重：64.23g。托莫西汀含量：49.07g(0.19mol)(HPLC检测)。
用392ml甲苯和2.9ml甲醇溶解残余物，然后在25℃往得到的溶液中加入17.15g(0.115mol)(S)-(+)-苦杏仁酸。加热到65℃-70℃使所有固体溶解。冷却溶液，苦杏仁酸盐粗品结晶，在5℃-10℃过滤分离，用约2×40ml甲苯洗涤并真空干燥。重量：33.6g。托莫西汀含量：62.9％(重量比)(HPLC检测)。收率：41.2％。苦杏仁酸盐粗品(R)-(-)-托莫西汀对映体的比例：R/S约是95/5(通过手性HPLC)。
实施例6
盐酸(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(盐酸阿托西汀)
45g(0.110mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在搅拌下与225ml甲苯和225ml水混合。依靠温和加热保持温度在约40℃，加入21g(约0.16mol)30％的氢氧化钠水溶液。然后相分离。用100ml1％的氢氧化钠水溶液洗涤有机相，然后用滤纸过滤并在真空中浓缩产生29.67g包含26.8g托莫西汀(通过HPLC检测)的油状物。
在搅拌下23.5g油状物溶解于211ml乙酸乙酯中，然后依靠冰水浴冷却保持温度在12℃与18℃之间；往溶液中鼓入HCl气体直到石蕊试纸呈酸性反应。然后盐酸盐结晶。得到的混悬液在约15℃搅拌一小时，然后通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥。盐酸托莫西汀含量：通过HPLC检测＞99％。重量：24.3g(0.0832mol)。收率：95％。盐酸阿托西汀对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
这样就通过参考具体的优选实施方案和说明性的实施例描述了本发明，那些本领域技术人员可领会本发明描述和说明的修改没有背离说明书中公开的本发明的精神和范围。所列实施例用于帮助理解本发明但不是用于并且不应被解释为以任何方式限制它的范围。实施例不包括传统方法的详细描述。这些方法为本领域普通技术人员所知并在大量出版物中有描述。在这里提到的所有参考以它们的整体结合到本文中。

Claims (28)

1.一种制备(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐的方法，包括：
a)提供托莫西汀外消旋体、C1-4醇、芳香族溶剂和(S)-(+)-苦杏仁酸的混合物，
b)加热这种混合物到约60℃-约80℃；和
c)使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐从反应混合物中结晶。
2.权利要求1的方法，其中在步骤b)中混合物加热到约65℃-约70℃。
3.权利要求1的方法，其中(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在温度为约-5℃-约20℃结晶。
4.权利要求13的方法，其中(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在温度为约0℃结晶。
5.权利要求11的方法，还包括在步骤c)中得到的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐的重结晶。
6.权利要求5的方法，其中(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在芳香族溶剂和C1-4醇的溶液中重结晶。
7.权利要求1和6中任一项的方法，其中C1-4醇是甲醇。
8.权利要求1和6中任一项的方法，其中芳香族溶剂是甲苯。
9.一种制备(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐的的方法，包括：
a)在温度为约40℃-约60℃，混合碱性水溶液中的(S)-(+)-苦杏仁酸、托莫西汀外消旋体、芳香族溶剂和醋酸，以获得一种混合物；
b)保持这种混合物至少一个小时以获得(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐；和
c)从反应混合物中回收(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐。
10.权利要求9的方法，其中芳香族溶剂是甲苯。
11.权利要求9的方法，其中碱性水溶液含有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙或氢氧化铵。
12.权利要求11的方法，其中碱性水溶液含有氢氧化钠。
13.权利要求9的方法，其中在步骤b)中混合物保持温度为约-5℃-约20℃。
14.权利要求13的方法，其中所述的混合物保持温度为约0℃。
15.一种用于制备外消旋托莫西汀的方法，包括：
a)提供一种(S)-(+)-托莫西汀、非质子双极性溶剂和带有高度离子化平衡离子的碱的混合物，
b)加热这种混合物到温度约80℃-约150℃；和
c)保持这种混合物至少3小时以获得外消旋托莫西汀。
16.权利要求13的方法，包括向步骤c)的混合物中加入(S)-(+)-苦杏仁酸然后使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐从所得的混合物中结晶。
17.权利要求15的方法，其中(S)-(+)-托莫西汀用碱洗涤并在步骤a)之前浓缩。
18.权利要求15的方法，其中在步骤b)中混合物加热到温度为约85℃-约90℃。
19.权利要求15的方法，其中非质子双极性溶剂选自DMF、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和DMSO。
20.权利要求19的方法，其中非质子双极性溶剂是DMSO。
21.权利要求15的方法，其中在步骤a)中的碱是氢氧化钾。
22.一种制备阿托西汀或其药学上可接受的盐的方法，包括：
a)提供托莫西汀外消旋体、C1-4醇、芳香族溶剂和(S)-(+)-苦杏仁酸的混合物；
b)加热这种混合物到约60℃-约80℃；
c)使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐从反应混合物中结晶；和
d)将得到的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐转变为阿托西汀或其药学上可接受的盐。
23.一种制备阿托西汀或其药学上可接受的盐的方法，包括：
a)在温度为约40℃-约60℃，混合碱性水溶液中的(S)-(+)-苦杏仁酸、托莫西汀外消旋体、芳香族溶剂和醋酸，以获得一种混合物；
b)保持这种混合物至少一个小时以获得(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐；
c)从反应混合物中回收(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐；和
d)将得到的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐转变为阿托西汀或其药学上可接受的盐。
24.权利要求22和23中任一项的方法，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。
25.依据权利要求1-14中任一项制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在制备阿托西汀中的用途。
26.依据权利要求1-14中任一项制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在制备盐酸阿托西汀中的用途。
27.依据权利要求1-14中任一项制备的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-苦杏仁酸盐在制备包含盐酸阿托西汀的药用组合物中的用途。
28.一种用于制备包含R(-)-托莫西汀(阿托西汀)或其药学上可接受的盐的药用组合物的方法，包括使依据权利要求22和23中任一项制备的R(-)-托莫西汀(阿托西汀)或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂接触。
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