JP3312453B2 - 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法 - Google Patents
光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬原料や不斉合成触媒
として重要な光学活性トランスー１，２−ジアミノシク
ロヘキサン（以下１，２ージアミノシクロヘキサンをＤ
ＡＣＨと略記する）の工業的に有利な製造法に関するも
のである。
として重要な光学活性トランスー１，２−ジアミノシク
ロヘキサン（以下１，２ージアミノシクロヘキサンをＤ
ＡＣＨと略記する）の工業的に有利な製造法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性なトランスＤＡＣＨの製
造法として、トランスＤＡＣＨを光学活性酒石酸で光学
分割した後、光学活性トランスＤＡＣＨ・光学活性酒石
酸塩（以下、ジアステレオマー塩と略称する。）を水酸
化カリウム水溶液で解塩してからエーテルで抽出する方
法（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍｉｃａ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉ
ｃａ，２６（１９７２）３６０５）や、アミン混合物中
にあるトランスＤＡＣＨを光学活性酒石酸で光学分割し
た後、ジアステレオマー塩を水酸化ナトリウム水溶液で
解塩してからベンゼンで連続抽出する方法（米国特許第
４０８５１３８号）などが提案されている。また、トラ
ンスＤＡＣＨの分離法として、ＤＡＣＨの異性体である
シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの混合物からトランス
ＤＡＣＨを２塩酸塩としてメタノールから晶析単離する
方法（米国特許第３８８０９２５号）も提案されてい
る。
造法として、トランスＤＡＣＨを光学活性酒石酸で光学
分割した後、光学活性トランスＤＡＣＨ・光学活性酒石
酸塩（以下、ジアステレオマー塩と略称する。）を水酸
化カリウム水溶液で解塩してからエーテルで抽出する方
法（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍｉｃａ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉ
ｃａ，２６（１９７２）３６０５）や、アミン混合物中
にあるトランスＤＡＣＨを光学活性酒石酸で光学分割し
た後、ジアステレオマー塩を水酸化ナトリウム水溶液で
解塩してからベンゼンで連続抽出する方法（米国特許第
４０８５１３８号）などが提案されている。また、トラ
ンスＤＡＣＨの分離法として、ＤＡＣＨの異性体である
シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの混合物からトランス
ＤＡＣＨを２塩酸塩としてメタノールから晶析単離する
方法（米国特許第３８８０９２５号）も提案されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
方法は何れもトランスＤＡＣＨを分割する方法である。
ところで、ＤＡＣＨは２個の不斉炭素を持ち、光学異性
体は光学活性なトランス（Ｒ，Ｒ）、トランス（Ｓ，
Ｓ）と、光学不活性なシス（Ｒ，Ｓ）の３種が存在す
る。通常ＤＡＣＨはシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの
混合物として生産されるが、良く似た化学的性質を持つ
ために、これらを含む化合物から直接に所望する光学活
性ＤＡＣＨを得るのは通常非常に困難である。従って、
従来法ではまずシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの混合
物からトランスＤＡＣＨを分離して、次に光学活性酒石
酸で光学分割して光学活性ＤＡＣＨを製造する方法が採
用されている。よって、トランスＤＡＣＨを原料とした
光学活性ＤＡＣＨの製造法は工程も多く、工業的に有利
な方法とはいい難い。また、ＤＡＣＨは水に対する溶解
度が高く、通常の操作で水から分離することが難しい為
に、前者は解塩して遊離してきた光学活性トランスＤＡ
ＣＨを工業的に使用することが難しいエーテルで抽出し
ていること、また後者は遊離してきた光学活性ＤＡＣＨ
をベンゼンで連続抽出するなど工夫しているが、いずれ
も工業的に有利な製造法とはいい難い。
方法は何れもトランスＤＡＣＨを分割する方法である。
ところで、ＤＡＣＨは２個の不斉炭素を持ち、光学異性
体は光学活性なトランス（Ｒ，Ｒ）、トランス（Ｓ，
Ｓ）と、光学不活性なシス（Ｒ，Ｓ）の３種が存在す
る。通常ＤＡＣＨはシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの
混合物として生産されるが、良く似た化学的性質を持つ
ために、これらを含む化合物から直接に所望する光学活
性ＤＡＣＨを得るのは通常非常に困難である。従って、
従来法ではまずシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの混合
物からトランスＤＡＣＨを分離して、次に光学活性酒石
酸で光学分割して光学活性ＤＡＣＨを製造する方法が採
用されている。よって、トランスＤＡＣＨを原料とした
光学活性ＤＡＣＨの製造法は工程も多く、工業的に有利
な方法とはいい難い。また、ＤＡＣＨは水に対する溶解
度が高く、通常の操作で水から分離することが難しい為
に、前者は解塩して遊離してきた光学活性トランスＤＡ
ＣＨを工業的に使用することが難しいエーテルで抽出し
ていること、また後者は遊離してきた光学活性ＤＡＣＨ
をベンゼンで連続抽出するなど工夫しているが、いずれ
も工業的に有利な製造法とはいい難い。
【０００４】従って、本発明の目的は工業的に安価な原
料であるシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物
を原料に、あるいは、トランスＤＡＣＨの一方のアミノ
基がラセミ化して、一部シスＤＡＣＨに変換された混合
物を原料に、直接光学分割して工業的製造に適した光学
活性トランスＤＡＣＨの製造法を提供することにある。
料であるシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物
を原料に、あるいは、トランスＤＡＣＨの一方のアミノ
基がラセミ化して、一部シスＤＡＣＨに変換された混合
物を原料に、直接光学分割して工業的製造に適した光学
活性トランスＤＡＣＨの製造法を提供することにある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シスＤ
ＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物を直接光学分割
して、光学純度の高いトランスＤＡＣＨを、高収率で得
る方法を鋭意検討した結果、上記目的を達成できること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
ＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物を直接光学分割
して、光学純度の高いトランスＤＡＣＨを、高収率で得
る方法を鋭意検討した結果、上記目的を達成できること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は（Ａ）水溶媒中において、
シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物から、ト
ランスＤＡＣＨを分離することなしに、ＤまたはＬ−酒
石酸を分割剤として加え、光学活性トランスＤＡＣＨの
光学活性酒石酸塩を結晶として分離する分割工程、
（Ｂ）前記（Ａ）の分割工程で得られた光学活性トラン
ス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの光学活性酒石酸
塩を、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サンの光学活性酒石酸塩の結晶に対して、５〜４０ｗｔ
％の水を共存させたアルコール溶液中でで無機アルカリ
と接触させて、遊離状態になった光学活性ＤＡＣＨをア
ルコール中に移行せしめ、一方析出した光学活性酒石酸
アルカリ塩を固液分離で回収する解塩工程、（Ｃ）前記
（Ｂ）で回収された光学活性酒石酸アルカリ塩を（Ａ）
の分割工程にリサイクルする工程、からなることを特徴
とする光学活性１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造
法である。
シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物から、ト
ランスＤＡＣＨを分離することなしに、ＤまたはＬ−酒
石酸を分割剤として加え、光学活性トランスＤＡＣＨの
光学活性酒石酸塩を結晶として分離する分割工程、
（Ｂ）前記（Ａ）の分割工程で得られた光学活性トラン
ス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの光学活性酒石酸
塩を、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サンの光学活性酒石酸塩の結晶に対して、５〜４０ｗｔ
％の水を共存させたアルコール溶液中でで無機アルカリ
と接触させて、遊離状態になった光学活性ＤＡＣＨをア
ルコール中に移行せしめ、一方析出した光学活性酒石酸
アルカリ塩を固液分離で回収する解塩工程、（Ｃ）前記
（Ｂ）で回収された光学活性酒石酸アルカリ塩を（Ａ）
の分割工程にリサイクルする工程、からなることを特徴
とする光学活性１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造
法である。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】本発明の原料であるシスＤＡＣＨとトラン
スＤＡＣＨの混合物とは、シスＤＡＣＨとトランスＤＡ
ＣＨが任意の割合で含まれている混合物を意味するが、
トランスＤＡＣＨの割合が少ないと生産効率が低くなる
為に、シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの割合は０．５
／１０〜１０／６、好ましくは０．５／１０〜１０／８
である。また、その他のアミン類、例えば１，６−ジア
ミノヘキサン等が混入していてもＤＡＣＨと等量以下で
あれば分割には問題ないが、不純物の存在量が多くなれ
ば生産効率が低下する。
スＤＡＣＨの混合物とは、シスＤＡＣＨとトランスＤＡ
ＣＨが任意の割合で含まれている混合物を意味するが、
トランスＤＡＣＨの割合が少ないと生産効率が低くなる
為に、シスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの割合は０．５
／１０〜１０／６、好ましくは０．５／１０〜１０／８
である。また、その他のアミン類、例えば１，６−ジア
ミノヘキサン等が混入していてもＤＡＣＨと等量以下で
あれば分割には問題ないが、不純物の存在量が多くなれ
ば生産効率が低下する。
【０００９】本発明では分割剤として光学活性酒石酸を
使用するが、（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨを所望する場合には
Ｌ−酒石酸を、また（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨを所望する場
合にはＤ−酒石酸を使用する。光学活性酒石酸の使用量
は、原料のＤＡＣＨと等モル以上使用してもかまわない
が、経済性を考慮すると所望する光学活性ＤＡＣＨに対
して８０〜１５０モル％、好ましくは９０〜１２０モル
％である。光学活性酒石酸がこれより少なくなるとＤＡ
ＣＨと酒石酸の塩（以下、ジアステレオマー塩と略記す
る）の析出量が減少し、生産効率が悪くなる。また多い
と酒石酸が無駄になり、製造コストが高くなる。
使用するが、（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨを所望する場合には
Ｌ−酒石酸を、また（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨを所望する場
合にはＤ−酒石酸を使用する。光学活性酒石酸の使用量
は、原料のＤＡＣＨと等モル以上使用してもかまわない
が、経済性を考慮すると所望する光学活性ＤＡＣＨに対
して８０〜１５０モル％、好ましくは９０〜１２０モル
％である。光学活性酒石酸がこれより少なくなるとＤＡ
ＣＨと酒石酸の塩（以下、ジアステレオマー塩と略記す
る）の析出量が減少し、生産効率が悪くなる。また多い
と酒石酸が無駄になり、製造コストが高くなる。
【００１０】酒石酸で塩を形成していない遊離のシスＤ
ＡＣＨ、トランスＤＡＣＨ、およびその他のアミン類は
有機カルボン酸や鉱酸を加えて塩を形成させる。加える
酸は遊離のアミノ基と当量で良いが、工業生産をする場
合の操作性を考慮すると、反応溶液のｐＨで管理するこ
とが好ましい。存在するアミン類の種類にもよるが、反
応溶液のｐＨを５〜８に調整すれば全アミノ基に対して
８０〜１２０％当量の酸が存在していることになる。ｐ
Ｈが５以下になると析出するジアステレオマー塩の光学
純度が低下する。また、ｐＨが８以上になるとジアステ
レオマー塩の晶析量が減少して、生産効率が悪くなる。
ＡＣＨ、トランスＤＡＣＨ、およびその他のアミン類は
有機カルボン酸や鉱酸を加えて塩を形成させる。加える
酸は遊離のアミノ基と当量で良いが、工業生産をする場
合の操作性を考慮すると、反応溶液のｐＨで管理するこ
とが好ましい。存在するアミン類の種類にもよるが、反
応溶液のｐＨを５〜８に調整すれば全アミノ基に対して
８０〜１２０％当量の酸が存在していることになる。ｐ
Ｈが５以下になると析出するジアステレオマー塩の光学
純度が低下する。また、ｐＨが８以上になるとジアステ
レオマー塩の晶析量が減少して、生産効率が悪くなる。
【００１１】加える有機カルボン酸としては蟻酸、酢
酸、プロピオン酸が好ましい。また、鉱酸としては塩酸
が好ましく、それら２種以上を混合して使用しても構わ
ない。
酸、プロピオン酸が好ましい。また、鉱酸としては塩酸
が好ましく、それら２種以上を混合して使用しても構わ
ない。
【００１２】本発明は水溶液中で実施する。濃度は共存
する不純物の量にもよるが、通常は水の濃度で示すと、
２０〜７０％、好ましくは３０〜６０％である。水濃度
が２０％以下と、高濃度領域になりすぎると析出するジ
アステレオマー塩の純度が低くなる。また、７０％以上
と、薄い領域になると析出するジアステレオマー塩の純
度は高くなるが、塩収率が低くなり、生産効率が低下す
るので好ましくない。
する不純物の量にもよるが、通常は水の濃度で示すと、
２０〜７０％、好ましくは３０〜６０％である。水濃度
が２０％以下と、高濃度領域になりすぎると析出するジ
アステレオマー塩の純度が低くなる。また、７０％以上
と、薄い領域になると析出するジアステレオマー塩の純
度は高くなるが、塩収率が低くなり、生産効率が低下す
るので好ましくない。
【００１３】本発明を実施する方法として、如何なる順
で試薬を加えても良いが、本発明の効果をより高めるに
は以下の方法が好ましい。まず始めに水を仕込み、次い
で光学活性酒石酸とＤＡＣＨを含むアミン類を仕込み、
６０〜９０℃に加熱して完全に溶解させる。次いで、こ
の温度を保ちながら有機カルボン酸や鉱酸を徐々に添加
して、ｐＨ５〜８に調整する。酸類を添加していくとジ
アステレオマー塩の結晶が析出してくる。反応溶液の濃
度や反応温度によって、結晶の析出状況は変化するが、
急激な晶析は析出するジアステレオマー塩の純度を低下
させるので好ましくない。この為、酸類の添加速度を調
節することで、ジアステレオマー塩の晶析速度を調整す
る。酸類の添加速度が速すぎると急激な晶析が起こり、
ジアステレオマー塩の純度が低下する。また、酸類の添
加速度が遅すぎると、無駄に時間が掛かり、生産効率が
低下するので好ましくない。
で試薬を加えても良いが、本発明の効果をより高めるに
は以下の方法が好ましい。まず始めに水を仕込み、次い
で光学活性酒石酸とＤＡＣＨを含むアミン類を仕込み、
６０〜９０℃に加熱して完全に溶解させる。次いで、こ
の温度を保ちながら有機カルボン酸や鉱酸を徐々に添加
して、ｐＨ５〜８に調整する。酸類を添加していくとジ
アステレオマー塩の結晶が析出してくる。反応溶液の濃
度や反応温度によって、結晶の析出状況は変化するが、
急激な晶析は析出するジアステレオマー塩の純度を低下
させるので好ましくない。この為、酸類の添加速度を調
節することで、ジアステレオマー塩の晶析速度を調整す
る。酸類の添加速度が速すぎると急激な晶析が起こり、
ジアステレオマー塩の純度が低下する。また、酸類の添
加速度が遅すぎると、無駄に時間が掛かり、生産効率が
低下するので好ましくない。
【００１４】本発明は、得られたジアステレオマー塩を
無機アルカリと接触させて塩交換を行い、遊離した光学
活性ＤＡＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０
ｗｔ％の水を共存させたアルコールに移行させ、酒石酸
を無機アルカリ塩として分離することからなる。ここで
使用される無機アルカリとしてはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ土類金属炭酸塩、あるいはアンモニア等が使用
されるが、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムである。無機アルカリの使用量はジアステレオマ
ー塩に含まれる酒石酸を理論的に中和する量でよいが、
操作性を加味すると反応方法によって多少異なる。
無機アルカリと接触させて塩交換を行い、遊離した光学
活性ＤＡＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０
ｗｔ％の水を共存させたアルコールに移行させ、酒石酸
を無機アルカリ塩として分離することからなる。ここで
使用される無機アルカリとしてはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ土類金属炭酸塩、あるいはアンモニア等が使用
されるが、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムである。無機アルカリの使用量はジアステレオマ
ー塩に含まれる酒石酸を理論的に中和する量でよいが、
操作性を加味すると反応方法によって多少異なる。
【００１５】本発明では塩交換して遊離してきた光学活
性ＤＡＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗ
ｔ％の水を共存させたアルコール層に移行させると同時
に、アルコールに難溶性である酒石酸のアルカリ塩を固
液分離で系外に除去することからなる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、イソブタノール等のアルコー
ル類が使用できるし、またはそれらのアルコ−ルを任意
に混合しても構わない。ＤＡＣＨを蒸留精製する場合に
は、ＤＡＣＨの沸点に近いアルコール類を使用すると分
離効率が落ち、ＤＡＣＨの化学純度が低下する原因にな
る。ジアステレオマー塩と無機アルカリの接触方法は、
アルコールに無機アルカリを溶解、或いは分散させ、ジ
アステレオマー塩と接触させればよい。しかしながら、
ジアステレオマー塩はアルコールに対する溶解度が低い
ので、アルコール溶媒だけで塩交換させた場合には長時
間を要する。ここに水を存在させればジアステレオマー
塩の一部が溶解して、塩交換速度を速くすることが出来
る。存在させる水量はジアステレオマー塩重量に対して
５〜４０重量％であり、好ましくは２０重量％以下であ
る。水量がこれ以上多いと塩交換速度は速く、遊離した
ＤＡＣＨがアルコールに溶解する点では問題ないが、析
出する酒石酸アルカリ塩が溶液中の水分で粘調性が増
し、操作性が悪くなったり、酒石酸アルカリ塩がアルコ
ール層に溶解し、蒸留を阻害するだけでなく、酒石酸の
回収率を低下させる。また、アルコール層の含水量も増
加して、ＤＡＣＨの蒸留精製効率が低下するので好まし
くない。この方法で塩交換する場合には、使用するアル
カリ量は酒石酸を中和するに必要な理論量以上あればよ
いが、経済性や操作性を考慮すると、通常は１．０１〜
１．５０当量、好ましくは１．０２〜１．１０当量であ
る。操作温度は使用する溶媒にもよるが、１０〜８０
℃、好ましくは２０〜６０℃である。
性ＤＡＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗ
ｔ％の水を共存させたアルコール層に移行させると同時
に、アルコールに難溶性である酒石酸のアルカリ塩を固
液分離で系外に除去することからなる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、イソブタノール等のアルコー
ル類が使用できるし、またはそれらのアルコ−ルを任意
に混合しても構わない。ＤＡＣＨを蒸留精製する場合に
は、ＤＡＣＨの沸点に近いアルコール類を使用すると分
離効率が落ち、ＤＡＣＨの化学純度が低下する原因にな
る。ジアステレオマー塩と無機アルカリの接触方法は、
アルコールに無機アルカリを溶解、或いは分散させ、ジ
アステレオマー塩と接触させればよい。しかしながら、
ジアステレオマー塩はアルコールに対する溶解度が低い
ので、アルコール溶媒だけで塩交換させた場合には長時
間を要する。ここに水を存在させればジアステレオマー
塩の一部が溶解して、塩交換速度を速くすることが出来
る。存在させる水量はジアステレオマー塩重量に対して
５〜４０重量％であり、好ましくは２０重量％以下であ
る。水量がこれ以上多いと塩交換速度は速く、遊離した
ＤＡＣＨがアルコールに溶解する点では問題ないが、析
出する酒石酸アルカリ塩が溶液中の水分で粘調性が増
し、操作性が悪くなったり、酒石酸アルカリ塩がアルコ
ール層に溶解し、蒸留を阻害するだけでなく、酒石酸の
回収率を低下させる。また、アルコール層の含水量も増
加して、ＤＡＣＨの蒸留精製効率が低下するので好まし
くない。この方法で塩交換する場合には、使用するアル
カリ量は酒石酸を中和するに必要な理論量以上あればよ
いが、経済性や操作性を考慮すると、通常は１．０１〜
１．５０当量、好ましくは１．０２〜１．１０当量であ
る。操作温度は使用する溶媒にもよるが、１０〜８０
℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００１６】また、塩交換速度を更に増加させる場合に
は、始めに濃アルカリ水溶液とジアステレオマー塩を接
触させ、分離してきた酒石酸アルカリ塩水溶液を分液で
除去した後に、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗ
ｔ％の水を共存させたアルコールを加え、遊離したＤＡ
ＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗｔ％の
水を共存させたアルコール層に移行させる。次いで、ア
ルコールに難溶性で、析出してきた酒石酸アルカリ塩を
固液分離で除去する方法も採用できる。ここで濃アルカ
リ水溶液とは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム水溶液
を意味し、濃度は１８〜４５重量％、好ましくは２０〜
３０重量％である。アルカリ水溶液の濃度が低すぎると
ＤＡＣＨが水層に溶解して、回収率が低下する。またこ
れ以上濃いとアルカリ水溶液の粘度が高くなり操作性が
悪くなったり、また生成した酒石酸アルカリ塩が析出し
て分離が困難となる。ここで使用するアルカリ量は、ジ
アステレオマー塩に含まれる酒石酸を中和するに必要な
理論量以上であればよいが、通常は１．１〜１．８当
量、好ましくは１．２〜１．６当量である。アルカリ量
が少なすぎると界面が分かりにくくなり、また多すぎる
と経済性が悪化するだけでなく、回収した酒石酸のリサ
イクルの効率も低下させるので好ましくない。接触させ
る時の温度は、光学活性ＤＡＣＨや光学活性酒石酸をラ
セミ化させない温度であれば良いが、通常は１０〜９０
℃、好ましくは２０〜８０℃である。温度が低すぎると
酒石酸アルカリ塩が析出し、操作性が低下する。また、
温度が高すぎるとラセミ化を併発する恐れがあるので好
ましくない。 かくしてアルコール層に移行させた光学
活性ＤＡＣＨは濃縮・蒸留で精製することが出来る。一
方、回収された光学活性酒石酸アルカリ塩は固液分離、
或いは濃厚水溶液として分割工程にリサイクルされる。
は、始めに濃アルカリ水溶液とジアステレオマー塩を接
触させ、分離してきた酒石酸アルカリ塩水溶液を分液で
除去した後に、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗ
ｔ％の水を共存させたアルコールを加え、遊離したＤＡ
ＣＨを、ジアステレオマー塩に対して５〜４０ｗｔ％の
水を共存させたアルコール層に移行させる。次いで、ア
ルコールに難溶性で、析出してきた酒石酸アルカリ塩を
固液分離で除去する方法も採用できる。ここで濃アルカ
リ水溶液とは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム水溶液
を意味し、濃度は１８〜４５重量％、好ましくは２０〜
３０重量％である。アルカリ水溶液の濃度が低すぎると
ＤＡＣＨが水層に溶解して、回収率が低下する。またこ
れ以上濃いとアルカリ水溶液の粘度が高くなり操作性が
悪くなったり、また生成した酒石酸アルカリ塩が析出し
て分離が困難となる。ここで使用するアルカリ量は、ジ
アステレオマー塩に含まれる酒石酸を中和するに必要な
理論量以上であればよいが、通常は１．１〜１．８当
量、好ましくは１．２〜１．６当量である。アルカリ量
が少なすぎると界面が分かりにくくなり、また多すぎる
と経済性が悪化するだけでなく、回収した酒石酸のリサ
イクルの効率も低下させるので好ましくない。接触させ
る時の温度は、光学活性ＤＡＣＨや光学活性酒石酸をラ
セミ化させない温度であれば良いが、通常は１０〜９０
℃、好ましくは２０〜８０℃である。温度が低すぎると
酒石酸アルカリ塩が析出し、操作性が低下する。また、
温度が高すぎるとラセミ化を併発する恐れがあるので好
ましくない。 かくしてアルコール層に移行させた光学
活性ＤＡＣＨは濃縮・蒸留で精製することが出来る。一
方、回収された光学活性酒石酸アルカリ塩は固液分離、
或いは濃厚水溶液として分割工程にリサイクルされる。
【００１７】本発明の分割工程には、硫酸ナトリウム、
硫酸カリウム、食塩、塩化カリウム、硝酸ナトリウム、
硝酸カリウムなどの無機塩が共存しても構わない。無機
塩が共存する場合には、晶析で大量の無機塩が析出する
と、晶析するジアステレオマー塩の純度が低下するので
反応溶液を希釈して実施すれば良い。
硫酸カリウム、食塩、塩化カリウム、硝酸ナトリウム、
硝酸カリウムなどの無機塩が共存しても構わない。無機
塩が共存する場合には、晶析で大量の無機塩が析出する
と、晶析するジアステレオマー塩の純度が低下するので
反応溶液を希釈して実施すれば良い。
【００１８】本発明では回収された光学活性酒石酸をリ
サイクル使用する。
サイクル使用する。
【００１９】酒石酸は如何なるｐＨ領域においても、水
溶液から有機溶媒で効率的に抽出することは出来ない。
従って、回収した光学活性酒石酸のリサイクルはアルカ
リ塩のまま分割工程に供給され、分割剤として機能する
形式がとれる反応条件が必要となる。解塩工程を経て回
収される光学活性酒石酸はアルカリ塩として固液分離さ
れたもの、或いは濃厚水溶液として回収されたアルカリ
塩の形態を取っている。光学活性酒石酸アルカリ塩は水
溶媒中でＤＡＣＨと接触させても、ジアステレオマー塩
を形成しない。しかしながら、系中にて当量の無機酸を
添加し、酒石酸を遊離状態にすればＤＡＣＨとジアステ
レオマー塩を形成する。酒石酸のアルカリ塩がナトリウ
ム塩かカリウム塩である場合、添加する酸を硫酸か塩酸
あるいは硝酸にすると、中和塩として硫酸ナトリウム、
硫酸カリウム、食塩、塩化カリウム、硝酸ナトリウム、
硝酸カリウムが生成し、酒石酸は遊離状態になる。従っ
て、工業生産する場合にはリサイクルされる酒石酸アル
カリ塩を前もって中和すればよい。
溶液から有機溶媒で効率的に抽出することは出来ない。
従って、回収した光学活性酒石酸のリサイクルはアルカ
リ塩のまま分割工程に供給され、分割剤として機能する
形式がとれる反応条件が必要となる。解塩工程を経て回
収される光学活性酒石酸はアルカリ塩として固液分離さ
れたもの、或いは濃厚水溶液として回収されたアルカリ
塩の形態を取っている。光学活性酒石酸アルカリ塩は水
溶媒中でＤＡＣＨと接触させても、ジアステレオマー塩
を形成しない。しかしながら、系中にて当量の無機酸を
添加し、酒石酸を遊離状態にすればＤＡＣＨとジアステ
レオマー塩を形成する。酒石酸のアルカリ塩がナトリウ
ム塩かカリウム塩である場合、添加する酸を硫酸か塩酸
あるいは硝酸にすると、中和塩として硫酸ナトリウム、
硫酸カリウム、食塩、塩化カリウム、硝酸ナトリウム、
硝酸カリウムが生成し、酒石酸は遊離状態になる。従っ
て、工業生産する場合にはリサイクルされる酒石酸アル
カリ塩を前もって中和すればよい。
【００２０】本発明を実施する方法として、如何なる順
で試薬を加えても良いが、本発明の効果をより高めるに
は以下の方法が好ましい。まず始めに水を仕込み、次い
で光学活性酒石酸アルカリ塩を仕込む。固液分離された
光学活性酒石酸アルカリ塩の場合には、含水量を予め分
析で求めておき、所定晶析濃度に合うよう水を加えて溶
解させる。また、分液して得た光学活性酒石酸アルカリ
塩の濃厚水溶液であれば、同様に水分を分析し、添加す
る水分を調整すれば良い。また、固液分離したアルカリ
塩と濃厚溶液のアルカリ塩を混合して使用する場合に
も、同様に水分を分析し、不足分の水分を添加すれば良
い。ここで、アルコール溶液から固液分離した酒石酸ア
ルカリ塩を使用する場合には、出来るだけアルコールを
除去することが好ましいが、添加する全酒石酸に対して
１５重量％以下であれば実質的に問題ない。
で試薬を加えても良いが、本発明の効果をより高めるに
は以下の方法が好ましい。まず始めに水を仕込み、次い
で光学活性酒石酸アルカリ塩を仕込む。固液分離された
光学活性酒石酸アルカリ塩の場合には、含水量を予め分
析で求めておき、所定晶析濃度に合うよう水を加えて溶
解させる。また、分液して得た光学活性酒石酸アルカリ
塩の濃厚水溶液であれば、同様に水分を分析し、添加す
る水分を調整すれば良い。また、固液分離したアルカリ
塩と濃厚溶液のアルカリ塩を混合して使用する場合に
も、同様に水分を分析し、不足分の水分を添加すれば良
い。ここで、アルコール溶液から固液分離した酒石酸ア
ルカリ塩を使用する場合には、出来るだけアルコールを
除去することが好ましいが、添加する全酒石酸に対して
１５重量％以下であれば実質的に問題ない。
【００２１】次いで、有機カルボン酸や鉱酸を加えて酒
石酸を遊離状態にする。加える有機カルボン酸としては
蟻酸、酢酸、プロピオン酸などが使用でき、鉱酸として
は塩酸、硫酸、硝酸などが使用できる。中和温度は室温
〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃である。加える有機
カルボン酸や鉱酸の量は、中和する光学活性酒石酸と当
量が好ましい。中和に使用する酸の種類により、生成す
る中和塩が異なり、当然水に対する溶解度も異なる。従
って、分割工程に加える水量は中和塩の種類によって決
まってくる。分割工程で中和塩の析出量が多すぎると分
割効率が低下するので、中和塩が溶解している濃度で晶
析することが好ましい。
石酸を遊離状態にする。加える有機カルボン酸としては
蟻酸、酢酸、プロピオン酸などが使用でき、鉱酸として
は塩酸、硫酸、硝酸などが使用できる。中和温度は室温
〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃である。加える有機
カルボン酸や鉱酸の量は、中和する光学活性酒石酸と当
量が好ましい。中和に使用する酸の種類により、生成す
る中和塩が異なり、当然水に対する溶解度も異なる。従
って、分割工程に加える水量は中和塩の種類によって決
まってくる。分割工程で中和塩の析出量が多すぎると分
割効率が低下するので、中和塩が溶解している濃度で晶
析することが好ましい。
【００２２】次に、所定量に不足している光学活性酒石
酸と所定量のＤＡＣＨを含むアミン類を仕込み、６０〜
９０℃に加熱して完全に溶解させる。そして、この温度
を保ちながら有機カルボン酸や鉱酸を徐々に添加して、
ｐＨ５〜８に調整する。酸類を添加していくとジアステ
レオマー塩の結晶が析出してくる。反応溶液の濃度や反
応温度によって、結晶の析出状況は変化するが、急激な
晶析は析出するジアステレオマー塩の純度を低下させる
ので好ましくない。この為、酸類の添加速度を調節する
ことで、ジアステレオマー塩の晶析速度を調整する。酸
類の添加速度が速すぎると急激な晶析が起こり、ジアス
テレオマー塩の純度が低下する。また、酸類の添加速度
が遅すぎると、無駄に時間が掛かり、生産効率が低下す
るので好ましくない。また、所定量の回収した酒石酸ア
ルカリ塩、所定量の酒石酸、所定量のＤＡＣＨ混合物を
所定量の水に溶解させた後、有機カルボン酸や鉱酸を添
加して、遊離ＤＡＣＨや遊離アミンの中和と同時に酒石
酸アルカリ塩を中和しても本発明を実施できる。但し、
この方法では、水に対する溶解度が最も小さいのがＤＡ
ＣＨ硫酸塩である為に、硫酸を使用する場合には、分割
濃度を低くする必要があり、分割効率が悪くなる。以降
の操作は、既に述べた分割工程と同様にすれば効率よく
光学活性ＤＡＣＨを得ることができる。
酸と所定量のＤＡＣＨを含むアミン類を仕込み、６０〜
９０℃に加熱して完全に溶解させる。そして、この温度
を保ちながら有機カルボン酸や鉱酸を徐々に添加して、
ｐＨ５〜８に調整する。酸類を添加していくとジアステ
レオマー塩の結晶が析出してくる。反応溶液の濃度や反
応温度によって、結晶の析出状況は変化するが、急激な
晶析は析出するジアステレオマー塩の純度を低下させる
ので好ましくない。この為、酸類の添加速度を調節する
ことで、ジアステレオマー塩の晶析速度を調整する。酸
類の添加速度が速すぎると急激な晶析が起こり、ジアス
テレオマー塩の純度が低下する。また、酸類の添加速度
が遅すぎると、無駄に時間が掛かり、生産効率が低下す
るので好ましくない。また、所定量の回収した酒石酸ア
ルカリ塩、所定量の酒石酸、所定量のＤＡＣＨ混合物を
所定量の水に溶解させた後、有機カルボン酸や鉱酸を添
加して、遊離ＤＡＣＨや遊離アミンの中和と同時に酒石
酸アルカリ塩を中和しても本発明を実施できる。但し、
この方法では、水に対する溶解度が最も小さいのがＤＡ
ＣＨ硫酸塩である為に、硫酸を使用する場合には、分割
濃度を低くする必要があり、分割効率が悪くなる。以降
の操作は、既に述べた分割工程と同様にすれば効率よく
光学活性ＤＡＣＨを得ることができる。
【００２３】
【実施例】以下実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではない。
明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２４】なお、実施例中、トランスＤＡＣＨの光学
純度は以下に示す方法で測定した。
純度は以下に示す方法で測定した。
【００２５】約０．０２５％ＤＡＣＨのアセトニトリル
溶液０．１ｍｌ（ジアステレオマ−塩を直接分析する場
合には、予めジアステレオマー塩約０．０６％水溶液
０．１ｍｌに、約０．４％テトラメチルヘキサメチレン
ジアミンのアセトニトリル溶液０．１ｍｌを添加する）
に０．４％ＧＩＴＣのアセトニトリル溶液０．２ｍｌを
添加し、室温で１０分間反応させた後、０．２％エタノ
ールアミンのアセトニトリル溶液 ０．１ｍｌを加えて
３分間放置し、０．０５％リン酸水溶液 ２．０ｍｌで
希釈して試料溶液とする。５時間以内に１０μｌをＨＰ
ＬＣに注入し、面積比で光学純度を測定する。 ＧＩＴＣ：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナ−ト ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム ：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＳＧ１２０ 4.6m
m*150mm 溶離液 ：0.05% リン酸／アセトニトリル＝５５／４５
1.0ml ／min 検 出 ：２５４ｎｍ 保持時間：（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物
８．６分 シス−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １０．４
分 （Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １１．９
分
溶液０．１ｍｌ（ジアステレオマ−塩を直接分析する場
合には、予めジアステレオマー塩約０．０６％水溶液
０．１ｍｌに、約０．４％テトラメチルヘキサメチレン
ジアミンのアセトニトリル溶液０．１ｍｌを添加する）
に０．４％ＧＩＴＣのアセトニトリル溶液０．２ｍｌを
添加し、室温で１０分間反応させた後、０．２％エタノ
ールアミンのアセトニトリル溶液 ０．１ｍｌを加えて
３分間放置し、０．０５％リン酸水溶液 ２．０ｍｌで
希釈して試料溶液とする。５時間以内に１０μｌをＨＰ
ＬＣに注入し、面積比で光学純度を測定する。 ＧＩＴＣ：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナ−ト ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム ：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＳＧ１２０ 4.6m
m*150mm 溶離液 ：0.05% リン酸／アセトニトリル＝５５／４５
1.0ml ／min 検 出 ：２５４ｎｍ 保持時間：（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物
８．６分 シス−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １０．４
分 （Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １１．９
分
【００２６】比較例１ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた５００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１０２．４ｇ（０．９０モル）と水
１１８．０ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらＬ−酒石
酸４４．８ｇ（０．３０モル）を添加すると自然発熱し
て溶解した。反応液を８０℃に保ちながら、酢酸７１．
８ｇ（１．２０モル）を滴下ロ−トより０．５時間で滴
下した。滴下の途中で結晶が析出してきたが、滴下終了
後のｐＨは６．５であった。さらに９５℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて１５℃まで冷却した。１５℃
で２時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリ
ンス、乾燥して６５．７ｇ（０．２５モル）の（Ｒ，
Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−Ｄ
ＡＣＨに対して収率８３％であった。また、ジアステレ
オマー塩を分析したところ、光学純度は９７．２％ｅ
ｅ、トランス／シス比は４０であった。得られた結晶を
水４７９．２ｇに懸濁させ、１００℃で４時間加熱撹拌
した後、徐々に冷却して５℃で遠心濾過、リンスして５
２．７ｇ（含液率３％）のｗｅｔ結晶を得た。収率７８
％、光学純度は９９．６％ｅｅで、シス体は検出されな
かった。得られたｗｅｔ結晶５２．７ｇに２５％水酸化
ナトリウム水溶液８０．６ｇを加えて７０〜８０℃に保
ちながら解塩し、分液してきた上層４０．０ｇを分離し
た。この上層に室温中で撹拌しながらイソプロパノ−ル
１４５．６ｇを添加し、更に３０分間撹拌した。次い
で、析出したＬ−酒石酸ジナトリウムの２水和物を濾過
し、濾液を濃縮、蒸留することにより（Ｒ，Ｒ）−ＤＡ
ＣＨ２０．０ｇを得た。光学純度は９９．６％ｅｅ、化
学純度は９９．６％であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１０２．４ｇ（０．９０モル）と水
１１８．０ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらＬ−酒石
酸４４．８ｇ（０．３０モル）を添加すると自然発熱し
て溶解した。反応液を８０℃に保ちながら、酢酸７１．
８ｇ（１．２０モル）を滴下ロ−トより０．５時間で滴
下した。滴下の途中で結晶が析出してきたが、滴下終了
後のｐＨは６．５であった。さらに９５℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて１５℃まで冷却した。１５℃
で２時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリ
ンス、乾燥して６５．７ｇ（０．２５モル）の（Ｒ，
Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−Ｄ
ＡＣＨに対して収率８３％であった。また、ジアステレ
オマー塩を分析したところ、光学純度は９７．２％ｅ
ｅ、トランス／シス比は４０であった。得られた結晶を
水４７９．２ｇに懸濁させ、１００℃で４時間加熱撹拌
した後、徐々に冷却して５℃で遠心濾過、リンスして５
２．７ｇ（含液率３％）のｗｅｔ結晶を得た。収率７８
％、光学純度は９９．６％ｅｅで、シス体は検出されな
かった。得られたｗｅｔ結晶５２．７ｇに２５％水酸化
ナトリウム水溶液８０．６ｇを加えて７０〜８０℃に保
ちながら解塩し、分液してきた上層４０．０ｇを分離し
た。この上層に室温中で撹拌しながらイソプロパノ−ル
１４５．６ｇを添加し、更に３０分間撹拌した。次い
で、析出したＬ−酒石酸ジナトリウムの２水和物を濾過
し、濾液を濃縮、蒸留することにより（Ｒ，Ｒ）−ＤＡ
ＣＨ２０．０ｇを得た。光学純度は９９．６％ｅｅ、化
学純度は９９．６％であった。
【００２７】実施例１ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた５００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１１４．３ｇ（１．００モル）と水
１６６．４ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸７５．
０ｇ（０．５０モル）を添加すると自然発熱して溶解し
た。次いで、反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸
６０．１ｇ（１．００モル）を滴下ロ−トより０．５時
間で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終
了後のｐＨは６．３であった。さらに９０℃で２時間加
熱撹拌した後、５時間かけて１６℃まで冷却した。１６
℃で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して７
７．０ｇ（０．２９モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ
−酒石酸塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率
８７．９％、光学純度は９７．５％ｅｅ、トランス／シ
ス比は４４．７であった。得られた結晶に水２５７．０
ｇを添加して９５℃で１．５時間加熱撹拌した。徐々に
冷却して１０℃で遠心濾過、リンス、乾燥して６８．２
ｇの結晶を得た。収率８８．６％、光学純度は９９．６
％ｅｅで、トランス／シス比は１１０であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１１４．３ｇ（１．００モル）と水
１６６．４ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸７５．
０ｇ（０．５０モル）を添加すると自然発熱して溶解し
た。次いで、反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸
６０．１ｇ（１．００モル）を滴下ロ−トより０．５時
間で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終
了後のｐＨは６．３であった。さらに９０℃で２時間加
熱撹拌した後、５時間かけて１６℃まで冷却した。１６
℃で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して７
７．０ｇ（０．２９モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ
−酒石酸塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率
８７．９％、光学純度は９７．５％ｅｅ、トランス／シ
ス比は４４．７であった。得られた結晶に水２５７．０
ｇを添加して９５℃で１．５時間加熱撹拌した。徐々に
冷却して１０℃で遠心濾過、リンス、乾燥して６８．２
ｇの結晶を得た。収率８８．６％、光学純度は９９．６
％ｅｅで、トランス／シス比は１１０であった。
【００２８】実施例２ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた５００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１２４．１ｇ（１．０９モル）と水
１５６．５ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸５３．
４ｇ（０．３６モル）を添加すると自然発熱して溶解し
た。反応液を７５〜８５℃に保ちながら、酢酸８７．５
ｇ（１．４６モル）を滴下ロ−トより０．５時間で滴下
した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了後のｐ
Ｈは６．５であった。さらに９０℃で２時間加熱撹拌し
た後、５時間かけて１８℃まで冷却した。１８℃で２時
間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して７３．４ｇ
（０．２８モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸
塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率７９．２
％、光学純度は９６．６％ｅｅ、トランス／シス比は３
７．１であった。得られた結晶に水８５５．０ｇを添加
して８５℃で加熱溶解した。７５℃で種晶を添加して同
温で１時間撹拌したのち、徐々に室温まで冷却した。２
１℃で遠心濾過、リンス、乾燥して４９．６ｇの結晶を
得た。収率６５．８％、光学純度は９９．６％ｅｅ以上
で、シス体は検出されなかった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１２４．１ｇ（１．０９モル）と水
１５６．５ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸５３．
４ｇ（０．３６モル）を添加すると自然発熱して溶解し
た。反応液を７５〜８５℃に保ちながら、酢酸８７．５
ｇ（１．４６モル）を滴下ロ−トより０．５時間で滴下
した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了後のｐ
Ｈは６．５であった。さらに９０℃で２時間加熱撹拌し
た後、５時間かけて１８℃まで冷却した。１８℃で２時
間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して７３．４ｇ
（０．２８モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸
塩を得た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率７９．２
％、光学純度は９６．６％ｅｅ、トランス／シス比は３
７．１であった。得られた結晶に水８５５．０ｇを添加
して８５℃で加熱溶解した。７５℃で種晶を添加して同
温で１時間撹拌したのち、徐々に室温まで冷却した。２
１℃で遠心濾過、リンス、乾燥して４９．６ｇの結晶を
得た。収率６５．８％、光学純度は９９．６％ｅｅ以上
で、シス体は検出されなかった。
【００２９】実施例３ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた５００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１１５．７ｇ（１．０１モル）、水
２０２．４ｇを仕込み、撹拌しながらＤ−酒石酸５０．
１ｇ（０．３３モル）を添加して８５℃に加熱して溶解
させた。反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸８
１．５ｇ（１．３６モル）を滴下ロ−トより０．５時間
で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了
後のｐＨは６．３であった。さらに９０℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃
で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して６
４．９ｇ（０．２５モル）の（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ
−酒石酸塩の結晶を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率８７．２％、光学純度は９７．０％ｅｅ、トラン
ス／シス比は４２．５であった。得られた結晶に水２５
８．５ｇを添加して９４℃で３時間加熱撹拌した。徐々
に冷却して１８℃で遠心濾過、リンス、乾燥して５０．
１ｇの結晶を得た。収率７７．５％、光学純度は９９．
６％ｅｅ以上で、トランス／シス比は１６５であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物１１５．７ｇ（１．０１モル）、水
２０２．４ｇを仕込み、撹拌しながらＤ−酒石酸５０．
１ｇ（０．３３モル）を添加して８５℃に加熱して溶解
させた。反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸８
１．５ｇ（１．３６モル）を滴下ロ−トより０．５時間
で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了
後のｐＨは６．３であった。さらに９０℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃
で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して６
４．９ｇ（０．２５モル）の（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ
−酒石酸塩の結晶を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率８７．２％、光学純度は９７．０％ｅｅ、トラン
ス／シス比は４２．５であった。得られた結晶に水２５
８．５ｇを添加して９４℃で３時間加熱撹拌した。徐々
に冷却して１８℃で遠心濾過、リンス、乾燥して５０．
１ｇの結晶を得た。収率７７．５％、光学純度は９９．
６％ｅｅ以上で、トランス／シス比は１６５であった。
【００３０】実施例４ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた５００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：９である混合物１１４．４ｇ（１．００モル）、水
１４５．２ｇを仕込み、撹拌しながらＤ−酒石酸６７．
５ｇ（０．４５モル）を添加して８５℃に加熱して溶解
させた。反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸６
３．１ｇ（１．０５モル）を滴下ロ−トより０．５時間
で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了
後のｐＨは６．５であった。さらに９０℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃
で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して９
７．５ｇ（０．３７モル）の（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ
−酒石酸塩の結晶を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率８２．０％、光学純度は９８．１％ｅｅ、トラン
ス／シス比は２０５であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：９である混合物１１４．４ｇ（１．００モル）、水
１４５．２ｇを仕込み、撹拌しながらＤ−酒石酸６７．
５ｇ（０．４５モル）を添加して８５℃に加熱して溶解
させた。反応液を８５〜９０℃に保ちながら、酢酸６
３．１ｇ（１．０５モル）を滴下ロ−トより０．５時間
で滴下した。滴下の途中で結晶が析出したが、滴下終了
後のｐＨは６．５であった。さらに９０℃で２時間加熱
撹拌した後、６時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃
で２時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥して９
７．５ｇ（０．３７モル）の（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ
−酒石酸塩の結晶を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率８２．０％、光学純度は９８．１％ｅｅ、トラン
ス／シス比は２０５であった。
【００３１】実施例５ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた３００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物５７．１ｇ（０．５０モル）、水５
５．０ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸２５．５ｇ
（０．１７モル）を添加して８５℃に加熱して溶解させ
た。８０〜９０℃に保ちながら、蟻酸３０．３ｇ（０．
６６モル）を滴下ロ−トより０．４時間で滴下した。滴
下の途中で結晶が析出したが、滴下終了後のｐＨは６．
５であった。さらに８５℃で１時間加熱撹拌した後、４
時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃で１時間撹拌し
た後、遠心濾過、リンス、乾燥して３２．８ｇ（０．１
２モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸の塩を得
た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率７４．４％、光
学純度は９２．８％ｅｅ、トランス／シス比は２７．７
であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物５７．１ｇ（０．５０モル）、水５
５．０ｇを仕込み、撹拌しながらＬ−酒石酸２５．５ｇ
（０．１７モル）を添加して８５℃に加熱して溶解させ
た。８０〜９０℃に保ちながら、蟻酸３０．３ｇ（０．
６６モル）を滴下ロ−トより０．４時間で滴下した。滴
下の途中で結晶が析出したが、滴下終了後のｐＨは６．
５であった。さらに８５℃で１時間加熱撹拌した後、４
時間かけて２０℃まで冷却した。２０℃で１時間撹拌し
た後、遠心濾過、リンス、乾燥して３２．８ｇ（０．１
２モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸の塩を得
た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率７４．４％、光
学純度は９２．８％ｅｅ、トランス／シス比は２７．７
であった。
【００３２】実施例６ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた３００ｍｌの４つ
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物５７．１ｇ（０．５０モル）、水２
７．２ｇ、および濃塩酸６６．９ｇ（０．６６モル）を
仕込むと自然発熱で温度が上昇した。次いで撹拌しなが
ら８０〜９０℃に保ち、Ｌ−酒石酸２５．５ｇ（０．１
７モル）を添加すると結晶が析出した。ｐＨは６．３で
あった。さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、３時間
かけて２１℃まで冷却した。２１℃で１時間撹拌した
後、遠心濾過、リンス、乾燥して２８．３ｇ（０．１１
モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸の塩を得
た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率６４．３％、光
学純度は８４．９％ｅｅ、トランス／シス比は１５．９
であった。
口フラスコにシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が
１：２である混合物５７．１ｇ（０．５０モル）、水２
７．２ｇ、および濃塩酸６６．９ｇ（０．６６モル）を
仕込むと自然発熱で温度が上昇した。次いで撹拌しなが
ら８０〜９０℃に保ち、Ｌ−酒石酸２５．５ｇ（０．１
７モル）を添加すると結晶が析出した。ｐＨは６．３で
あった。さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、３時間
かけて２１℃まで冷却した。２１℃で１時間撹拌した
後、遠心濾過、リンス、乾燥して２８．３ｇ（０．１１
モル）の（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸の塩を得
た。（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨに対して収率６４．３％、光
学純度は８４．９％ｅｅ、トランス／シス比は１５．９
であった。
【００３３】実施例７ 温度計、滴下ロ−ト、撹拌機を備えた３００ｍｌの４つ
口フラスコにＤ−酒石酸ジナトリウム２水塩３９．１ｇ
（０．１７モル）と水７０．０ｇを仕込み、溶解させた
後、濃塩酸３４．４ｇ（０．３４モル）を加えて中和し
た。次いで、撹拌しながら、シスＤＡＣＨとトランスＤ
ＡＣＨの比が１：２である混合物５６．４ｇ（０．４９
モル）を滴下すると自然発熱で温度が上昇した。さらに
撹拌しながら７０〜８５℃に保って、酢酸３８．９ｇ
（０．６５モル）を滴下した。滴下後のｐＨは６．２で
あった。途中結晶が析出してくるが、９０℃で１．５時
間加熱撹拌した後、３時間かけて２１℃まで冷却した。
２１℃で１時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥し
て（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ−酒石酸塩２８．５ｇ
（０．１１モル）を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率６５．４％、光学純度は９３．４％ｅｅ、トラン
ス／シス比は３２．５であった。
口フラスコにＤ−酒石酸ジナトリウム２水塩３９．１ｇ
（０．１７モル）と水７０．０ｇを仕込み、溶解させた
後、濃塩酸３４．４ｇ（０．３４モル）を加えて中和し
た。次いで、撹拌しながら、シスＤＡＣＨとトランスＤ
ＡＣＨの比が１：２である混合物５６．４ｇ（０．４９
モル）を滴下すると自然発熱で温度が上昇した。さらに
撹拌しながら７０〜８５℃に保って、酢酸３８．９ｇ
（０．６５モル）を滴下した。滴下後のｐＨは６．２で
あった。途中結晶が析出してくるが、９０℃で１．５時
間加熱撹拌した後、３時間かけて２１℃まで冷却した。
２１℃で１時間撹拌した後、遠心濾過、リンス、乾燥し
て（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ−酒石酸塩２８．５ｇ
（０．１１モル）を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨに対し
て収率６５．４％、光学純度は９３．４％ｅｅ、トラン
ス／シス比は３２．５であった。
【００３４】実施例８ 温度計、撹拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに
エタノ−ル７８．０ｇ、水３．１ｇと水酸化カリウム１
６．０ｇ（０．２９モル）を仕込み、室温中で撹拌して
水酸化カリウムを溶解させた。次いで光学純度９９．５
％ｅｅの（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩３４．４
ｇ（０．１３モル）を４回に分けて添加し、２０〜３０
℃で３時間撹拌して解塩した。析出したＬ−酒石酸ジカ
リウム３３．３ｇ（０．１３モル）を濾過した。Ｌ−酒
石酸ジカリウムの回収率は９９％であった。濾液には
（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ１４．６ｇが含まれていた。
エタノ−ル７８．０ｇ、水３．１ｇと水酸化カリウム１
６．０ｇ（０．２９モル）を仕込み、室温中で撹拌して
水酸化カリウムを溶解させた。次いで光学純度９９．５
％ｅｅの（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩３４．４
ｇ（０．１３モル）を４回に分けて添加し、２０〜３０
℃で３時間撹拌して解塩した。析出したＬ−酒石酸ジカ
リウム３３．３ｇ（０．１３モル）を濾過した。Ｌ−酒
石酸ジカリウムの回収率は９９％であった。濾液には
（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ１４．６ｇが含まれていた。
【００３５】実施例９ 温度計、撹拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに
メタノ−ル７７．４ｇ、水４．２ｇと粉末水酸化ナトリ
ウム１０．７ｇ（０．２７モル）を仕込み、２０〜３０
℃にて撹拌し、水酸化ナトリウムを溶解させた。次いで
光学純度９９．５％ｅｅの（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ−
酒石酸塩３４．４ｇ（０．１３モル）を添加し、２０℃
で２．５時間撹拌して解塩した。析出したＤ−酒石酸ジ
ナトリウムの２水和物２９．３ｇを濾過した。Ｄ−酒石
酸ジナトリウムの２水和物の回収率は９８％であった。
濾液には（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ１４．３ｇが含まれてい
た。
メタノ−ル７７．４ｇ、水４．２ｇと粉末水酸化ナトリ
ウム１０．７ｇ（０．２７モル）を仕込み、２０〜３０
℃にて撹拌し、水酸化ナトリウムを溶解させた。次いで
光学純度９９．５％ｅｅの（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ・Ｄ−
酒石酸塩３４．４ｇ（０．１３モル）を添加し、２０℃
で２．５時間撹拌して解塩した。析出したＤ−酒石酸ジ
ナトリウムの２水和物２９．３ｇを濾過した。Ｄ−酒石
酸ジナトリウムの２水和物の回収率は９８％であった。
濾液には（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ１４．３ｇが含まれてい
た。
【００３６】実施例１０ 温度計、撹拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに
イソプロパノ−ル７７．３ｇと水酸化ナトリウム１０．
９ｇ（０．２７モル）を水１２．４ｇに溶かした溶液を
仕込んだ。次いで光学純度９９．５％ｅｅの（Ｒ，Ｒ）
−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩３４．４ｇ（０．１３モル）
を３分割添加して、室温で３時間撹拌して解塩した。析
出したＬ−酒石酸ジナトリウム２水塩２９．８ｇを濾過
した。回収率は９９．６％であった。濾液には（Ｒ，
Ｒ）−ＤＡＣＨ１４．８ｇが含まれており、解塩率は９
９．８％であった。
イソプロパノ−ル７７．３ｇと水酸化ナトリウム１０．
９ｇ（０．２７モル）を水１２．４ｇに溶かした溶液を
仕込んだ。次いで光学純度９９．５％ｅｅの（Ｒ，Ｒ）
−ＤＡＣＨ・Ｌ−酒石酸塩３４．４ｇ（０．１３モル）
を３分割添加して、室温で３時間撹拌して解塩した。析
出したＬ−酒石酸ジナトリウム２水塩２９．８ｇを濾過
した。回収率は９９．６％であった。濾液には（Ｒ，
Ｒ）−ＤＡＣＨ１４．８ｇが含まれており、解塩率は９
９．８％であった。
【００３７】
（１）本発明によれば工業的に安価な原料であるシスＤ
ＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物から直接光学分
割することにより、光学純度の高いトランスＤＡＣＨ
を、工業的製造に適した方法で高収率で得ることができ
る。
ＡＣＨとトランスＤＡＣＨを含む混合物から直接光学分
割することにより、光学純度の高いトランスＤＡＣＨ
を、工業的製造に適した方法で高収率で得ることができ
る。
【００３８】（２）本発明で分割剤として使用する光学
活性酒石酸をリサイクル使用できる。
活性酒石酸をリサイクル使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 211/36 C07C 209/88 C07B 57/00 360
Claims (10)
- 【請求項１】（Ａ）水溶媒中において、トランス−１，
２−ジアミノシクロヘキサンとシス−１，２−ジアミノ
シクロヘキサンを含む混合物から、トランス−１，２−
ジアミノシクロヘキサンを分離することなしに、Ｄまた
はＬ−酒石酸を分割剤として加え、光学活性トランス−
１，２−ジアミノシクロヘキサンの光学活性酒石酸塩を
結晶として分離する分割工程、 （Ｂ）前記（Ａ）の分割工程で得られた光学活性トラン
ス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの光学活性酒石酸
塩を、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サンの光学活性酒石酸塩の結晶に対して５〜４０ｗｔ％
の水を共存させたアルコール溶液中で無機アルカリと接
触させて遊離状態になった（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサンまたは（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ
シクロヘキサンをアルコール中に移行せしめ、一方、析
出した光学活性酒石酸アルカリ塩を固液分離で回収する
解塩工程、 （Ｃ）前記（Ｂ）で回収された光学活性酒石酸アルカリ
塩を（Ａ）の分割工程にリサイクルする工程、 からなることを特徴とする光学活性トランス−１，２−
ジアミノシクロヘキサン製造法 - 【請求項２】 （Ａ）〜（Ｃ）工程の分割、解塩、リサ
イクルを連続して行うことを特徴とする請求項１記載の
光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製
造法。 - 【請求項３】 請求項１において、ＤまたはＬ−酒石酸
の使用量が分割の目的としている（Ｓ，Ｓ）または
（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ンの８０〜１５０モル％であり、残りのアミン類を含む
水溶液を有機カルボン酸および／または鉱酸でｐＨ５〜
８に調整することを特徴とする光学活性トランス−１，
２−ジアミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項４】 請求項３において、有機カルボン酸が、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸から選ばれる少なくとも一種
の有機カルボン酸であることを特徴とする光学活性トラ
ンス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項５】 請求項３において、鉱酸が塩酸であるこ
とを特徴とする光学活性トランス−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン製造法。 - 【請求項６】 請求項３において、トランス−１，２−
ジアミノシクロヘキサンとシス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサンを含む混合物、およびＤまたはＬ−酒石酸を
水に溶解させた後、６０〜９０℃に加熱してから有機カ
ルボン酸および／または鉱酸を添加してｐＨを５〜８に
調整することを特徴とする光学活性トランス−１，２−
ジアミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項７】 請求項１（Ｂ）の解塩工程において、使
用される無機アルカリが水酸化ナトリウムおよび／また
は水酸化カリウムであることを特徴とする光学活性トラ
ンス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項８】 請求項１（Ｂ）の解塩工程において、使
用されるアルコールがメタノール、エタノール、プロパ
ノール類、ブタノール類から選ばれる少なくとも一種の
アルコールであることを特徴とする光学活性トランス−
１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項９】 請求項１（Ｃ）のリサイクル工程におい
て、回収された酒石酸アルカリ塩を系内にて鉱酸で中和
することを特徴とする光学活性トランス−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン製造法。 - 【請求項１０】請求項９において、鉱酸が塩酸、硫酸、
硝酸から選ばれる少なくとも一種の鉱酸であることを特
徴とする光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33118493A JP3312453B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33118493A JP3312453B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188123A JPH07188123A (ja) | 1995-07-25 |
| JP3312453B2 true JP3312453B2 (ja) | 2002-08-05 |
Family
ID=18240834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33118493A Expired - Fee Related JP3312453B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3312453B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7968703B2 (en) | 2005-03-07 | 2011-06-28 | Shire Canada Inc. | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP33118493A patent/JP3312453B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07188123A (ja) | 1995-07-25 |
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