CN1942429A - Tomoxetine的制备方法 - Google Patents

Abstract

提供了tomoxetine的制备方法，包括在碱存在下使N－甲基－3－羟基－3－苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)和2－氟代甲苯反应形成tomoxetine。还提供了将所述tomoxetine转化成atomoxetine或其药物可接受盐。

Description

Tomoxetine的制备方法

                相关申请的交叉参考

本申请要求美国临时专利申请号60/583641(2004年6月28日提交)、60/609716(2004年9月14日提交)、60/622065(2004年10月25日提交)、60/652330(2005年2月11日提交)、60/583644(2004年6月28日提交)、60/652332(2005年2月11日提交)、60/583643(2004年6月28日提交)、60/652331(2005年2月11日提交)、60/666666(2005年3月30日提交)、60/675369(2005年4月26日提交)、未知申请号的申请(代理人文档号12670/46803)(2005年6月9日提交)和未知申请号的申请(代理人文档号12670/47001)(2005年6月14日提交)的权益，所有这些专利申请的内容均引入本文作为参考。

                     发明领域

本发明涉及新的制备外消旋tomoxetine的方法。

                     发明背景

Atomoxetine，即(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有以下结构：

Atomoxetine HCl(STRATTERA^)最初是作为抗抑郁剂研制的。目前用于治疗注意力缺失/多动症(Attention-Deficit/HyperactivityDisorder)(ADHD)。Atomoxetine，tomoxetine的(R)(-)对映体，是芳基氧苯基丙胺(例如fluoxetine和nisoxetine)。它是大鼠下丘脑的突触体中降肾上腺素摄取的竞争性抑制剂，且其有效性分别约为外消旋混合物和(+)-对映体的2-9倍。参见例如：US 4018895(Eli Lilly andCo.)、EP 0052492(Eli Lilly and Co.)和EP 0721777(Eli Lilly and Co.)。

现有技术中已知几种3-芳氧基-3-苯基丙胺的合成路径。例如EliLilly and Co.的US 4018895公开了N-保护的3-卤素-3-苯基丙胺通过酚类，接着通过N-脱保护进行脂族亲核取代。Aldrich-Boranes Inc.的US4868344涉及3-羟基-3-苯基丙基卤化物和酚类之间的Mitsunobu反应，然后将所得3-芳氧基-3-苯基丙基卤化物胺化。不幸的是，这些专利中公开的合成路径需要几个步骤，而且为使用诸如二乙基氮杂二羧酸酯、三苯基膦和亚硫酰氯的有害化学品所累。

US 6541668和WO 00/58262(Eli Lilly and Co.)以及WO 94/00416(Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT)公开了用3-羟基-3-苯基丙胺在强碱性条件下进行的芳基卤化物的芳族亲核取代。WO 00/58262中公开的亲核芳族取代方法涉及N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与被保护的2-氟苯甲醛的反应，该反应在官能团互变步骤后最终获得tomoxetine。该方法的主要缺点是需要额外的步骤，且2-氟苯甲醛的成本高。

US 6541668公开了tomoxetine合成中的芳族亲核取代条件：用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮作溶剂，在强碱性条件(公开的碱是碱金属氢化物或醇盐)和低于约140℃温度下，使N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与2-氟代甲苯开始反应(收率数据没有报导)。如US6541668所指出的，获得tomoxetine的芳族亲核取代不能在对于其他3-芳氧基-3-苯基丙胺已知的条件下进行，因为2-氟代甲苯的活性比所用的其他芳环低。

Tomoxetine是atomoxetine HCl制备中的中间体。

Koenig & Mitchell，Tetrahedron Letters，35卷第9册，1339-1342页(1994)中还报导了用二甲亚砜作溶剂的中等tomoxetine化学收率。所用碱是氢化钠，它是比碱金属氢氧化物的活性更高的碱。

诸如fluoxetine的其他化合物可通过诸如WO 94/00416中公开的一种芳族亲核取代方法合成。

由于现有技术中所描述方法的缺点，因此本领域中需要收率更高且反应时间更短的tomoxetine的其他制备方法。

                         发明概述

本发明提供了用N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺作原材料，在碱存在下与二甲亚砜(DMSO)和2-氟代甲苯反应制备tomoxetine的方法。

本发明一个方面旨在tomoxetine((±)N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺)的制备方法，包括步骤：

(a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜混合形成浆料；

(b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到反应混合物；

(c)加热所得混合物得到tomoxetine；和

(d)回收所形成的tomoxetine。

优选的是在加入步骤(b)中的2-氟代甲苯之前先将步骤(a)获得的浆料加热到至少20℃的温度。更优选将浆料加热到约80℃-约110℃的温度。

在优选实施方案中，将步骤(c)中获得的混合物加热到约80℃-约145℃的温度。优选的是当步骤(a)中每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺加入约3mol当量的碱金属氢氧化物时，将所得混合物加热到约135℃-约145℃的温度。优选的是当步骤(a)中每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺加入约5mol当量的碱金属氢氧化物时，将所得混合物加热到约80℃-约100℃的温度。

本发明另一方面旨在atomoxetine或其药物可接受的盐的制备方法，包括通过上述方法制备tomoxetine的步骤。

优选地，药物可接受的盐是atomoxetine氢氯化物。

                       发明详述

这里所用术语“室温”是指约18-25℃，优选约20-22℃的温度。

这里所用术语“芳族溶剂”是指诸如但不限于苯、二甲苯或甲苯的C_6-10芳烃。

本发明提供了反应收率提高和/或总反应时间缩短的tomoxetine的制备方法。该方法包括步骤：

(a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)混合形成浆料；

(b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到反应混合物；

(c)加热所得混合物得到tomoxetine；和

(d)回收所形成的tomoxetine。

DMSO用作试剂而非溶剂，因此可少量加入，甚至可认为是催化剂。反应中所用DMSO的量为每摩尔N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约0.1-约20mol。优选DMSO的加入量为每摩尔N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3-约4mol。

合适的碱金属氢氧化物可选自氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钠。优选的碱金属氢氧化物是氢氧化钾。

该方法中用碱金属氢氧化物代替Eli Lilly在US 6541668中采用的可燃性高得多、对空气敏感而且昂贵的叔丁氧金属试剂。本发明方法还避免了使用氢化钠，这是一种昂贵的活性碱，且制备tomoxetine的收率低。参见例如Koenig & Mitchell，Tetrahedron Letters，35卷第9册，1339-1342页(1994)。本申请人发现，用强碱代替氢化钠和叔丁氧金属出人意料地在优选更短的反应时间内明显提高了收率。

优选的是在加入2-氯甲苯前将步骤(a)中得到的浆料加热至少20℃的温度。优选将浆料加热到约80℃-约110℃的温度。

优选在浆料中每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺中加入至少约2mol当量2-氟代甲苯。

非必需地在加入2-氟代甲苯前将浆料浓缩脱水。优选在低于约100mmHg的压力下通过真空蒸馏进行蒸馏。

在优选实施方案中，将步骤(c)中获得的混合物加热到约80℃-约145℃的温度。优选当步骤(a)中每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺加入约3mol当量的碱金属氢氧化物时，将所得混合物加热到约135℃-约145℃的温度。优选当步骤(a)中每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺加入约5mol当量的碱金属氢氧化物时，将所得混合物加热到约80℃-约100℃的温度。

从反应混合物中回收tomoxetine可通过加入水和有机溶剂获得两相体系，然后用该有机溶剂萃取tomoxetine进行。优选的有机溶剂选自脂族和芳族烃、酯和醚。更优选的有机溶剂选自甲苯、2-氟代甲苯、苯、二甲苯、二异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。优选的有机溶剂是甲苯或2-氟代甲苯。

通过本发明的方法制备的tomoxetine以高收率，并优选在少于约4小时内获得。该方法还避免了使用有毒的amidic溶剂，例如US 6541668中公开的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮。

本发明还提供了atomoxetine和/或其药物可接受的盐的制备方法，包括上述制备tomoxetine的步骤。优选的药物可接受的盐是atomoxetine氢氯化物。

atomoxetine氢氯化物可这样制备，即先通过所得tomoxetine外消旋物的旋光拆分得到(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐，然后在(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂的混合物中加入碱，接着加入HCl，得到atomoxetine HCl。

此外，本发明提供了包含atomoxetine或其药物可接受盐的药物组合物的制备方法，包括使所得atomoxetine或其药物可接受盐与一种或几种药物可接受的载体或赋形剂接触。

参考某些优选实施方案描述本发明后，本领域技术人员从本说明书中会清楚其他实施方案。本发明将借助详细描述组合物的制备和本发明的使用方法的以下实施例进一步描述。本领域技术人员将会明白，可对材料和方法进行多种修正而不脱离本发明的范围。

                       实施例

HPLC分析

仪器：HPLC惠普VWD探测器HP1100

柱：YMC ODS-AQ 250mm×4.6mm(i.d.)cod.AQ-303

流动相：NaH₂PO₄ 0.02M pH3

缓冲剂：乙腈梯度

流量：1.5ml/min

温度：40℃

波长：215nm

实施例1

tomoxetine的制备

将30g(0.384mol)二甲亚砜、20g(0.121mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和22.6g(0.363mol)氢氧化钾(散装工业级，90.1％分析)搅拌混合并在100℃下加热1小时。将所得浆料冷却到80℃，加入40.0g(0.363mol)2-氟代甲苯。加热混合物至回流(135-137℃)，保持3小时后冷却到约90℃。然后加入120ml水和120ml甲苯。搅拌混合物几分钟，然后进行相分离。用3×30ml甲苯萃取水相。收集有机溶剂并用3×30ml水冲洗。有机相的最终重量为206g.tomoxetine含量为14.28％(重量)(HPLC分析)。收率：95.2％。

实施例2

tomoxetine的制备

将110g(1.41mol)二甲亚砜、20g(0.121mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和22.6g(0.363mol)氢氧化钾(散装工业级，90.1％分析)在20-25下搅拌混合1小时。然后在所得浆料中加入40.0g(0.363mol)2-氟代甲苯。然后将混合物加热至回流(142-145℃)，保持2小时，并冷却到约80℃。然后加入120ml水和120ml甲苯。搅拌混合物几分钟，然后进行相分离。用3×20ml甲苯萃取水相。收集有机溶剂并用4×30ml水冲洗。有机相的最终重量为206g。tomoxetine含量为13.25％(重量)(HPLC分析)。收率：88.4％。

实施例3

tomoxetine的制备

将1100g(14.1mol)二甲亚砜、200g(1.21mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和221g(3.63mol)氢氧化钾(散装工业级，92.1％分析)在110℃下加热，同时搅拌。然后真空蒸馏浓缩混合物至除去约130g溶剂。将混合物冷却到80℃，加入400g(3.63mol)2-氟代甲苯。加热混合物至回流(145-147℃)，保持1小时后冷却到约90℃。然后加入1000ml水和1000ml甲苯。搅拌混合物几分钟，然后进行相分离。用2×200ml甲苯萃取水相。收集有机溶剂并用3×200ml水冲洗。有机相的最终重量为1700g。tomoxetine含量为16.83％(重量)(HPLC分析)。收率：92.7％。

实施例4

tomoxetine的制备

将189g(2.422mol)二甲亚砜、100g(0.606mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和188.6g(3.028mol)氢氧化钾(散装工业级，90.1％分析)搅拌混合并在100℃下加热1小时。将所得浆料冷却到80℃，加入200g(1.816mol)2-氟代甲苯。将混合物加热到90-100℃，保持3小时，冷却到约90℃。然后加入400ml水和250ml甲苯。搅拌混合物几分钟，然后进行相分离。用2×50ml甲苯萃取水相。收集有机相并用2×50ml水冲洗。有机相的最终重量为545g。tomoxetine含量为26.7％(重量)(HPLC分析)。收率：94％。

实施例5

tomoxetine的制备

将191g(2.448mol)二甲亚砜、100g(0.606mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和188.6g(3.024mol)氢氧化钾(散装工业级，89.9％分析)搅拌混合并在100-105℃下加热1小时。将所得浆料冷却到80-85℃，并在1小时内加入200g(1.816mol)2-氟代甲苯，同时在80-85℃下持续加热浆料。将混合物在80-85℃下保持5小时，加入400ml水。然后搅拌混合物几分钟，进行相分离。减压浓缩有机相回收未反应的2-氟甲苯。用100ml甲苯萃取水相。收集有机相。有机相的最终重量为258.5g。tomoxetine含量为56.6％(重量)(HPLC分析)。收率：95％。

实施例6

tomoxetine光学拆分

将如实施例1中所描述的那样制备的原料外消旋tomoxetine(276.13g，1.081mol，通过HPLC分析)的甲苯溶液真空浓缩脱水。用2025ml甲苯和26ml甲醇溶解残余物。在25℃下向所得溶液中加入94g(0.618mol)的(S)-(+)-扁桃酸。加热到65-70℃以溶解所有固体。冷却结晶粗制扁桃酸盐。在5-10℃下过滤离析固体，用约300ml甲苯冲洗并真空干燥。重量：178g。tomoxetine含量：63.2％(重量)(HPLC分析)。收率：43.15％。粗制扁桃酸盐(R)-(-)-tomoxetine对映体比例：R/S约为95/5(通过手性HPLC分析)。

按如下方法从489ml甲苯和49ml甲醇中重结晶出163g所得的粗制扁桃酸盐：将该盐加热到65-70℃溶解，然后冷却结晶(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐，在5-10℃下过滤离析，用约2×90ml甲苯冲洗并真空干燥。重量：153g。tomoxetine含量：63.97％(重量)(HPLC分析)。从外消旋tomoxetine获得的收率：38.7％。(R)-(-)-tomoxetine(atomoxetine)对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC分析)。

实施例7

atomoxetine HCl的制备

将45g(0.110mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与225ml甲苯和225ml水搅拌混合。通过温和的加热将温度保持在约40℃，加入21g(约0.16mol)30％氢氧化钠水溶液。然后进行相分离。用100ml 1％氢氧化钠水溶液冲洗有机相，然后用滤纸过滤并真空浓缩，得到含26.8gtomoxetine(通过HPLC分析)的29.67g油状物。

将23.5g该油状物搅拌溶解在211ml乙酸乙酯中，然后通过冰-水浴冷却保持在12-18℃的温度；将氯化氢气体鼓入该溶液中，直至石蕊试纸发生酸反应。然后结晶出氢氯化物。在约15℃下搅拌所得悬浮液1小时，然后过滤收集固体，用乙酸乙酯冲洗并真空干燥。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：24.3g(0.0832mol)。收率：95％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。

Claims (20)

1.制备tomoxetine的方法，包括：

(a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)混合形成浆料；

(b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到反应混合物；

(c)加热所得混合物得到tomoxetine；和

(d)回收作为外消旋混合物的所形成的tomoxetine。

2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中DMSO的混合量为每摩尔N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约0.1-约20mol当量。

3.权利要求2的方法，其中步骤(a)中DMSO的混合量为每摩尔N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3-约4mol当量。

4.权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钠。

5.权利要求4的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾。

6.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中加入2-氟代甲苯前将步骤(a)中的浆料加热到至少20℃的温度。

7.权利要求6的方法，其中将所述浆料加热到约80℃-约100℃的温度。

8.权利要求1的方法，其中2-氟代甲苯的加入量为每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺至少约2mol当量。

9.权利要求1的方法，还包括在步骤(b)前浓缩步骤(a)的浆料。

10.权利要求1的方法，其中步骤(a)中碱金属氢氧化物的混合量为每摩尔当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3-约5mol当量。

11.权利要求1的方法，其中将步骤(c)中的混合物加热到约80℃-约145℃的温度。

12.权利要求10的方法，其中使用3mol当量所述碱金属氢氧化物，并将步骤(c)中的混合物加热到约135℃-约145℃的温度。

13.权利要求10的方法，其中使用5mol当量所述碱金属氢氧化物，并将步骤(c)中的混合物加热到约80℃-约100℃的温度。

14.权利要求1的方法，其中使用回收的tomoxetine制备atomoxetine或其药物可接受的盐。

15.制备atomoxetine或其药物可接受的盐的方法，包括：

(a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与DMSO混合形成浆料；

(b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到反应混合物；

(c)加热所得混合物得到tomoxetine；

(d)回收作为外消旋混合物的所形成的tomoxetine；和

(e)将步骤(d)中回收的tomoxetine转化成atomoxetine或其药物可接受的盐。

16.权利要求15的方法，其中药物可接受的盐是氢氯化物。

17.根据权利要求1至14任何一项制备的tomoxetine在制备atomoxetine中的用途。

18.根据权利要求1至14任何一项制备的tomoxetine在制备atomoxetine HCl中的用途。

19.根据权利要求1至14任何一项制备的tomoxetine在制备包含atomoxetine HCl的药物组合物中的用途。

20.制备包含atomoxetine或其药物可接受盐的药物组合物的方法，包括使根据权利要求15制备的atomoxetine或其药物可接受盐与一种或多种药物可接受的载体或赋形剂接触。