CN1310886C - 旋光活性苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由下式表示的苯酚衍生物：其中，由(S)标注的碳原子代表为S构型的碳原子；Z是由下式代表的基团：或由下式代表的基团：其中，用(R)标注的碳原子代表为R构型的碳原子。还提供制备由下式(A)代表的苯酚衍生物的方法：(其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面所述相同的定义)，该方法包括使用这些衍生物的任一种作为中间体。

Description

旋光活性苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及苯酚衍生物及其使用方法。
更具体的，本发明涉及由下面通式表示的新的苯酚衍生物：
其中，由(S)标注的碳原子代表为S构型的碳原子；Z代表由下式：
Figure C0381646900042
或下式：
Figure C0381646900043
表示的基团，其中，由(R)标注的碳原子代表R构型的碳原子，还涉及这种衍生物的使用方法。
技术背景
光活性苯酚衍生物，更具体是由下式(A)代表的苯酚衍生物(化学名：(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇)：
Figure C0381646900044
(其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面相同的定义)可视为药物中间体，并对制备例如用作预防或治疗肥胖、高血糖或由肠道运动过强引起的疾病治剂有用的2-氨基丙醇衍生物(见以下文献1)，用作疼痛缓解和尿路结石中除结石促进剂有用的氨基乙基苯氧基乙酸衍生物(参见下面文献2)，用作预防或治疗尿频、断续排尿，忧郁，胆结石或由胆道运动过强引起的疾病的苯氧乙酸衍生物(参见下面文献3)。
因此，作为制备上式(A)代表的光活性化合物的方法，已经报道了通过用(-)-D-酒石酸从由下式(B)代表的对映异构体的混合物的光学拆分来获得由上式(A)代表的化合物：
Figure C0381646900051
(其中，氨基和羟基的相对构型是赤系构型)(参见下面文献4)
然而，在上面制备由上式(A)报道的苯酚衍生物的方法中，由上式(B)代表的对映异构体混合物必须通过非天然，不易得到的(-)-D-酒石酸进行光学拆分，此外，上式(A)代表的苯酚衍生物的产率相当低，约19％。这是一种极为浪费的方法，因为，例如所产生的上式(B)代表的苯酚衍生物大多数被浪费，因为在由上式(B)代表的对映异构体的混合物的光学拆分中，需要的异构体的另一个异构体不能循环。
如上所述，已报道的制备上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的方法存在许多问题，必定不是工业规模和环境方面的满意的生产方法。因此，需要一种更有效制备由上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的方法。
文献1：JP公报2001-114736
文献2：WO 99/05090小册子
文献3：WO 00/02846小册子
文献4：Smith，Howard E.and other 4，Agonist effects of β-phenethylamines on thenoradrenergic cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate generating system in rat limbicforebrain.，Journal of Medicinal Chemistry，1977，Vol.20，No.7，p.978-981。
发明内容
本发明人深入研究后，发现一种合适的制备光活性苯酚衍生物的方法，这种苯酚衍生物对制备由上式(A)代表的药物中间体有用，结果，发现了比以前更容易和有效制备上式(A)代表的化合物的方法。基于这种制备方法，完成了本发明。
本发明提供适合制备例如上式(A)代表的光活性苯酚衍生物的新颖中间体，可用于制备各种药物的中间体，还提供了制备方法。
即，本发明人新发现了一种光活性的苯酚衍生物，由下式表示：
Figure C0381646900061
(其中，由(S)标注的碳原子具有和上面相同的定义)，该衍生物可立体选择性还原为高纯度的下式表示的苯酚衍生物：
Figure C0381646900062
(其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面相同的定义)，不需使用不易得到的任何特定的不对称催化剂，而且，通过用胺如甲胺或肼处理获得的上式(Ib)表示的苯酚衍生物，无需进行光学拆分，就能比以前更容易，更有效地制得高纯度的光活性苯酚衍生物(A)。
本发明由上式(Ia)和(Ib)代表的化合物例如可按照过程1所述方式制备。
                            过程1
(其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面相同的定义)
阶段1
苯酚衍生物(Ia)可通过(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(III)的酰基卤的反应官能衍生物与苯甲醚在路易斯酸存在下在有机溶剂中，于40-80℃反应3-24小时获得，有机溶剂如氯苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。作为反应官能衍生物，较好使用0.5-1.5当量(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯。作为路易斯酸，较好使用3.5-5.0当量的氯化铝。
阶段2
化合物(Ib)可通过使获得的化合物(Ia)在钯催化剂如钯碳粉末或氢氧化钯，或镍催化剂如Raney镍存在下在有机溶剂中于室温至溶剂回流温度和1-10大气压催化加氢1-48小时获得，有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二烷。
上式(III)代表的光活性2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸可由价廉，容易得到和天然(L)-丙氨酸，通过已知方法制得(参见下面文献5)。
由本发明新颖的化合物(Ia)和(Ib)，按照过程2所述的方法，可制备用作药物中间体的上式(A)代表的光活性苯酚衍生物：
                            过程2
Figure C0381646900071
(其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面相同的定义)。
用作制备药物中间体的化合物(A)可通过除去苯酚衍生物(Ib)的邻苯二甲酰基获得，例如，用伯胺如甲胺、无水肼或水合肼在有机溶剂如乙醇或水或它们的混合溶剂中，于20-90℃处理1-48小时。作为伯胺，较好使用3-20当量甲胺。
例如，过程2中获得的上式(A)代表的苯酚衍生物，按上面文献1-3所述的方式，可衍生为用作药物的化合物。
文献5：Hoogwater，D.A.，and other 4，在温和条件下合成N-邻苯二甲酰氨基酸和氨基酸酯，1973，Vol.92，No.7，p.819-825。
实施例
由下面的参考例、实施例和试验例更详细描述本发明。然而，本发明不受这些例子的限制。
实施例1
(S)-2-[2-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]异吲哚-1，3-二酮在(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(25.0g)和氯苯(25mL)的混合物中加入亚硫酰氯(9.9mL)，产生的混合物于85℃(外部温度)搅拌12小时。真空除去溶剂，获得(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯。在氯化铝(16.7g)和氯苯(150mL)的混合物中加入苯甲醚(18.6mL)，混合物于60-65℃(内部温度)搅拌。20分钟内，在该混合物中滴加上述(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯在氯苯(30mL)中的溶液，产生的混合物于60-65℃(内部温度)搅拌12小时。反应混合物温度上升到70-75℃(内部温度)，在该混合物中加入氯化铝(45.6g)，然后于同一温度下搅拌3小时。混合物冷却至50℃(内部温度)，滴加乙酸乙酯(50mL)。于30-45℃(内部温度)，产生的混合物加入到水(250g)、乙醇(25mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，在同一温度搅拌30分钟。从反应混合物中分离出有机层，用盐水、碳酸氢钠溶液、盐水、1mol/L盐酸和盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，产生的残余物在甲苯中重结晶，获得(S)-2-[2-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]异吲哚基-1，3-二酮(18.1g，53.6％产率，光纯度99.9％e.e.)。
NMR(CDCl3)δppm：
1.73(3H，d J＝7.3Hz)，5.49(1H，s)，5.62(1H，d J＝7.3Hz)，6.81(2H，d J＝8.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.78(2H，d J＝8.8Hz)，7.8-7.85(2H，m)
采用下面条件测定(S)-2-[2-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]异吲哚-1，3-二酮的光学纯度。
柱：CHIRALCEL OJ 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries，LTD.)
移动相：己烷/异丙醇＝3/1
流速：1.2mL/min
柱温：30℃
检测：UV(230nm)
实施例2
(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]异吲哚-1，3-二酮
在(S)-2-[2-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]异吲哚-1，3-二酮(17.7g)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的溶液中加入10％钯碳(7.1g；含50％w/w水)。混合物在氢气氛(5.0大气压)中于室温搅拌10小时。过滤除去不溶物后，滤液用水(400mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水、碳酸氢钠溶液、盐水、1mol/L盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，产生的残余物在乙醇/己烷中重结晶，获得(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]异吲哚-1，3-二酮(16.8g，57％产率，光学纯度100％e.e.)。
NMR(CD3OD)δppm：
1.63(3H，d J＝6.9Hz)，4.35-4.45(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，6.54(2H，d J＝8.5Hz)，7.05(2H，d J＝8.5Hz)，7.65-7.7(4H，m)
采用下面条件测定(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]异吲哚-1，3-二酮的光学纯度。
柱：CHIRALCEL OJ 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries，LTD.)
移动相：己烷/异丙醇＝4/1
流速：0.5mL/min
柱温：25℃
检测：UV(225nm)
实施例3
(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇
在(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]异吲哚-1，3-二酮(1.0g)在甲醇(1.7mL)的悬浮液中加入甲胺在甲醇的溶液(40％w/v；3.5mL)。混合物在氩气氛中，回流加热12小时。真空除去溶剂后，加热下，将残余物溶解在四氢呋喃(3mL)中。该溶液冷却并保持在室温。过滤除去产生的沉淀物后，母液真空下浓缩。产生的残余物在乙酸乙酯/甲醇中重结晶，获得(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(0.30g，54％产率，光学纯度100％e.e.)。
NMR(CD3OD)δppm：
1.06(3H，d J＝6.6Hz)，2.9-3.05(1H，m)，4.31(1H，d，J＝6.0Hz)，6.76(2H，d J＝8.5Hz)，7.05(2H，d J＝8.5Hz)，7.17(2H，d J＝8.5Hz)
为测定光学纯度，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇用二碳酸二叔丁酯在甲醇中处理，产生的混合物真空浓缩。获得残余物采用下面条件进行分析。
柱：CHIRALCEL OJ 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries，LTD.)
移动相：己烷/异丙醇＝4/1
流速：0.5mL/min
柱温：25℃
检测：UV(225nm)
工业应用性
本发明提供一种可制备由上式(A)代表的光学活性苯酚衍生物的新颖中间体，可用作制备药物的中间体，还提供采用这种中间体制备化合物(A)的方法。通过本发明制备中间体的制备路线，可有效制备由上式(A)代表的光学活性苯酚衍生物。能较好地以工业规模和对环境方面有益的方法进行制备。

Claims (5)

1.一种由以下通式表示的苯酚衍生物：
Figure C038164690002C1
其中，由(S)标注的碳原子代表为S构型的碳原子；Z是由下式代表的基团：
Figure C038164690002C2
或由下式代表的基团：
其中，用(R)标注的碳原子代表为R构型的碳原子。
2.如权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于，Z是由下式代表的基团。
Figure C038164690002C4
3.如权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于，Z是由下式代表的基团：
Figure C038164690002C5
其中，用(R)标注的碳原子代表为R构型的碳原子。
4.一种制备由下式代表的苯酚衍生物的方法：
Figure C038164690002C6
(其中，用(R)标注的碳原子代表为R构型的碳原子，由(S)标注的碳原子代表为S构型的碳原子)，该方法包括催化氢化由下式代表的苯酚衍生物：
Figure C038164690003C1
其中，由(S)标注的碳原子具有和上面所述相同的定义。
5.一种制备由下式代表的苯酚衍生物的方法：
(其中，用(R)标注的碳原子代表为R构型的碳原子，由(S)标注的碳原子代表为S构型的碳原子)，该方法包括从由下式代表的苯酚衍生物除去苯二甲酰基：
Figure C038164690003C3
其中，由(R)和(S)标注的碳原子具有和上面所述相同的定义。
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Granted publication date: 20070418

Termination date: 20110626