CN1077567C - 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物 - Google Patents

由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1077567C
CN1077567C CN97191722A CN97191722A CN1077567C CN 1077567 C CN1077567 C CN 1077567C CN 97191722 A CN97191722 A CN 97191722A CN 97191722 A CN97191722 A CN 97191722A CN 1077567 C CN1077567 C CN 1077567C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
enantiomorph
hydrogen
phenyl
content
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN97191722A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1208402A (zh
Inventor
崔溶文
金民宇
朴贞汉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27079720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1077567(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SK Holdings Co Ltd filed Critical SK Holdings Co Ltd
Publication of CN1208402A publication Critical patent/CN1208402A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1077567C publication Critical patent/CN1077567C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了卤化的2-苯基-1，2-乙二醇-氨基甲酸酯和卤化的2-苯基-1，2-乙二醇二氨基甲酸酯的光学纯形态能有效地治疗中枢神经系统疾病，特别是用作抗惊厥剂或抗癫痫剂。

Description

由2-苯基-1，2-乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物
发明的背景
发明的领域
本发明涉及新的药用有机化合物，具体涉及由结构式(I)和(II)表示的卤素取代的2-苯基-1，2-乙二醇的一氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的化学纯化合物，其中一种对映体占主要成分，并且所述苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子的以X表示的卤原子所取代(substituted at X)，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别选自氢或具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。业已发现上述化合物能有效地用于治疗中枢神经疾病，特别是用作抗惊厥剂、抗癫痫剂、神经保护剂和肌肉松弛剂。
Figure C9719172200051
(I)(II)
现有技术的描述
已知将外消旋的芳烷醇氨基甲酸酯化合物用作抗癫痫和肌肉松弛剂。据Toxicol.和Appl.Pharm.2，397-402(1960)报导，X和R均为氢原子的结构式(I)化合物是有效的抗癫痫剂。业已报导了2-甲基-3-丙基-1，3-丙二醇的二氨基甲酸酯化合物并在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)中描述了其药学效果。
美国专利3,265,728公开了用苯环上带有取代基的结构式(III)表示的外消旋氨基甲酸酯化合物治疗中枢神经系统疾病。在结构式(III)中，R7是氨基甲酸酯基或氨基甲酸亚甲酯基，R8是具有1-2个碳原子的烷基、具有1-2个碳原子的羟烷基、羟基或氢，R9是氢、具有1-2个碳原子的烷基，Y是选自氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Figure C9719172200061
(III)
美国专利3,131,692公开了用结构式(VI)表示的外消旋氨基甲酸酯化合物是中枢神经系统改进的治疗剂，它基本上消除了胆碱能药物的副作用。在结构式(VI)中，W代表具有少于4个碳原子的脂族基团，其中R10代表芳基，R11代表氢或具有少于4个碳原子的烷基，Z代表氢或羟基或具有少于4个碳原子的烷氧基和烷基或-OC(＝O)B，其中B代表由杂环基、脲基和肼基组成的一组有机氨基以及-N(R12)2基团，其中R12代表氢或具有少于4个碳原子的烷基。另外，在结构式(VI)中至少一个Z代表-OC(＝O)B基团。(VI)
在美国专利2,884,444中公开了由2-苯基-1，3-丙二醇制得的二氨基甲酸酯化合物，在美国专利2,937,119中公开了氨基甲酸酯化合物，如异丙基2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)(isopropylmeprobamate)。
目前，某些上述氨基甲酸酯化合物已用于治疗中枢神经系统疾病。但是还在进行开拓性的研究，以发现能更有效地治疗各种中枢神经系统疾病的新的氨基甲酸酯化合物。
对于所有生物活性物质来说存在一种普遍的现象，即当生物活性的分子中存在一个立体(stereogenic)中心时，常可观察到对映体的活性存在某些差异。通常，通过溶解生物活性化合物的外消旋混合物，可观察到一种对映体显示比外消旋体高的活性，而另一种对映体的活性比外消旋体低。可是在开发生物活性化合物而未获得实验数据前，人们不能盲目地接受上述一般规律，因为有时由于对异物复杂的生物响应性能而可观察到意想不到的效果。
本发明的目的是提供一种治疗用光学活性的新氨基甲酸酯化合物，特别是含有这种氨基甲酸酯化合物作为活性成分的组合物，它在治疗中枢神经系统疾病方面具有治疗活性。
发明的概述
为了达到本发明的上述及其它目的，用结构式(I)和(II)表示的氨基甲酸酯化合物在其苄基位置上具有一个手性碳，因此由结构式(I)和(II)表示的化合物可具有两种光学对映体。一般来说，各种化合物的光学对映体表现出不同的药学和毒理活性，在制药工业中目前倾向于开发低毒性或高效力的对映体。
本发明公开一种由结构式(I)和(II)表示的主要是一种对映体的氨基甲酸酯化合物。这些化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，特别是用作抗惊厥剂、抗癫痫剂、神经保护剂和肌肉松弛剂。
发明的详细描述
本发明提供一种由结构式(I)和(II)表示的新的药用光学活性的有机氨基甲酸酯化合物，其中苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
Figure C9719172200071
(I)
Figure C9719172200081
(II)
本发明化合物具有选择性的药学性能，适用于治疗和防止中枢神经系统的疾病，包括惊厥、癫痫、中风和肌肉惊挛。
本发明的熟练技术人员显然可以看到本发明化合物具有手性中心。式(I)和式(II)化合物在苄基位置上含有一个不对称的碳原子，它是一个与苯环邻接的脂族碳。这些化合物的治疗性能会根据具体化合物的立体化学性能而增强或降低。本发明的范围包括纯的对映体形态和结构式(I)和(II)表示的化合物中一种对映体占主要成分的对映体混合物。较好的是，一种对映体占约90％或更高。最好约占98％或更高。
由结构式(I)表示的氨基甲酸酯化合物可按照流程图1所述的方法合成，该方法详细描述如下。
在催化量的甲醇钠的存在下使苯环上带有卤素取代基的2-苯基-1，2-乙二醇与碳酸二乙酯反应。真空蒸馏除去副产品甲醇并在真空中干燥残余的产物。随后将粗的反应产物溶解在低级醇(如甲醇)中，在室温向反应溶液中加入过量的胺，形成在苯环上具有卤素取代基的2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯的两种位置异构(regioisomeric)形态。用快速柱色谱法(flash column chromatograph)分离在苯环上具有卤素取代基的2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯的两种位置异构形态，使所需的化合物作为主要产物。
                                   流程图1
Figure C9719172200091
(I)
在流程图1的结构式(I)中，苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R1和R2是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
由结构式(II)表示的氨基甲酸酯化合物可用流程图2、流程图3或流程图4所述的合成方法制得，该方法详细描述如下。
当R3、R4、R5和R6为氢时，用流程图2所述的合成方法制得所需的二氨基甲酸酯化合物。
将苯环上具有卤素取代基的2-苯基-1，2-乙二醇溶解在选自乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷的溶剂中，并用过量的氰酸钠处理之。将形成的混合物在冰浴中冷却，并缓慢地加入过量的甲磺酸。当用薄层色谱法测不出原料二元醇后，用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥、过滤并浓缩，用快速柱色谱法纯化所需的化合物。
                                   流程图2
Figure C9719172200101
(II)
在流程图2的结构式(II)中，苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代。
当由结构式(II)表示的二氨基甲酸酯中的氨基甲酸酯单元是相同的时，即R3＝R5和R4＝R6时，用流程图3所述的合成方法制得所需的化合物。
将苯环上具有卤素取代基的2-苯基-1，2-乙二醇溶解在二氯甲烷中，并用约2当量的羰基二咪唑处理之。将形成的混合物搅拌至用薄层色谱法分析测不出原料为止，用过量的胺(R3R4NH)处理该混合物。反应通常需要大于24小时才能完成。用常规水溶液洗涤后，用快速色谱法纯化粗的反应产物，制得所需的产物。
                                   流程图3
Figure C9719172200102
(II)
在流程图3的结构式(II)中，苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R3和R4是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
当由结构式(II)表示的二氨基甲酸酯中氨基甲酸酯单元是不同的时，使用流程图4所述的方法，由相应的流程图1方法制得的结构式(I)表示的一氨基甲酸酯制备所需的化合物。
用约1当量羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)处理用结构式(I)表示的2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯。将形成的混合物搅拌至用薄层色谱法分析测不出原料为止，用过量的胺(R5R6NH)处理该混合物。反应通常需要大于24小时才能完成。用常规水溶液洗涤后，用快速色谱法纯化粗的反应产物，制得要求的产物。
                                     流程图4
Figure C9719172200111
(I)                                                         (II)
在流程图4的结构式(II)中，苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R1、R2、R5和R6是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
采用本发明化合物治疗中枢神经系统疾病，特别是治疗惊厥、癫痫、中风和肌肉痉挛时，最好是口服该化合物。由于该化合物能通过口服很好地被吸收，因此通常无需借助肠外给药。对于口服给药，最好将本发明氨基甲酸酯与药用载体结合在一起。载体与本发明化合物的比例对于中枢神经系统的药物效果不是关键的，该比例可随组合物是否充入胶囊或制成片剂而发生显著变化。对于片剂，通常要求药用载体的量与药物活性成分的量至少相等。可使用各种可食用的药用载体及其混合物。合适的载体有例如乳糖、磷酸钙和玉米淀粉的混合物。还可加入其它药学上可接受的活性成分，包括润滑剂如硬脂酸镁。
本发明要求保护的化合物作为抗惊厥剂的治疗用途可通过“最大电休克(Maximal ElectroShock)(MES)”试验验证，该试验是一种抗惊厥剂治疗部分癫痫发作的非常可靠的药物筛选方法，结果列于表I。
抗惊厥剂的MES试验的步骤如下。制得化合物剂量的盐水溶液，按剂量向试验对象，即小鼠(CF-1种)口服给药。经一指定的时间以后，用11A型IIIC生命科学电击仪的角膜电极在50mA-60Hz下在小鼠中引发最大电休克0.2秒。在引发最大电休克时，后肢紧张性扩张的消除被视为抗惊厥剂保护的证据。对每组至少6只小鼠使用三种不同的剂量水平测定中值效力剂量(ED50)。低ED50值的化合物是更有效的抗惊厥剂。
                        表I
   项目     X     *手性     Y     Z     ED50(mg/Kg) 小时
    1     o-Cl     rac.     H     CONH2     37.7     1
    2     o-Cl     R     H     CONH2     50.0     1
    3     o-Cl     S     H     CONH2     13.0     1
    4     2，6-Cl2     S     H     CONH2     9.4     1
    5     o-Cl     rac.     CONH2     CONH2     25     1
    6     o-Cl     R     CONH2     CONH2     16.0     1
    7     o-Cl     S     CONH2     CONH2     22.0     1
    8     p-Cl     rac.     CONH2     CONH2     29.1     1
    9     p-Cl     R     CONH2     CONH2     26.2     1
    10     p-Cl     S     CONH2     CONH2     21.5     4
    11     2，6-Cl2     rac.     CONH2     CONH2     7.4     1
    12     2，6-Cl2     R     CONH2     CONH2     10.7     1
    13     o-Cl     R     CONH2     CONHCH3     8.9     4
    14     o-Cl     R     CONCH3     CONHCH3     ＞20     4
    15     o-Cl     R     CONHiPr     CONHiPr     -10(ip)     1
    16     o-Cl     R     CONHPh     CONHPh     ＞20     4
    17     o-Cl     R    CONHCH2Ph    CONHCH2Ph     ＞20     4
使用Dunham and Miya法(Dunham，N.W.和Miya，T.S.：A note on a simpleapparatus for detecting neurological deficit in rats and mice.J.Amer.Pharm.Ass.，sciEd.46,208-209(1957))进行中值神经毒性剂量(TD50)试验。Dunham和Miya(1957)根据动物在旋转棒上的停留能力，提出了一种在小鼠(mice)和大鼠(rats)中测定试验化合物的神经损伤或神经毒性的简单并有效的方法。TD50被定义为使50％动物不能通过旋转棒试验(即在1分钟试验时间中落下大于1次)的剂量。TD50与ED50之比称为保护指数(Protective Index)，当比较药物效力和神经毒性时它是一种有用的参数。本研究的结果列于表II。
                  表II
Figure C9719172200131
参照下列说明性而非限制性的实施例可更好地理解本发明。
用于合成氨基甲酸酯化合物的二元醇是由其相应的苯乙烯(styrenic)化合物通过二羟基化反应制得的。在制备光学活性的二元醇时，使用Shareless不对称二羟基化催化剂。
实施例1
(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
制备未取代的二氨基甲酸酯化合物的一般步骤
将(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇溶解在四氢呋喃(115ml)中，将其置于冰浴中并加入氰酸钠(9.0g)和甲磺酸(9.5ml)。将生成的反应混合物搅拌18小时，用四氢呋喃-二氯甲烷混合液萃取，用5％氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并用快速柱色谱法纯化，得到一白色固体。乙醇-乙醚昆合液中重结晶后得到分析纯(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(m.p.190℃)。
实施例2
(R)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.1g，产率46％，m.p.172-174℃，[α]D＝84.9(c＝2.70，DMF))，不同之处是使用(R)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇(3.0g)代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例3
(S)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(S)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.6g，产率35％，m.p.167-169℃，[α]D＝-84.1(c＝2.27，DMF))，不同之处是使用(S)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例4
(DL)-(2-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.41g，产率80％，m.p.188-190℃)，不同之处是使用(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例5
(DL)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.97g，产率38％，m.p.146-148℃)，不同之处是使用(DL)-1-对氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例6
(R)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.53g，产率84％，m.p.178-180℃，[α]D＝-24.38(c＝2.60，MeOH))，不同之处是使用(R)-1-对氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例7
(S)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(S)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.04g，产率68％，m.p.177-179℃，[α]D＝25.56(c＝2.75，MeOH))，不同之处是使用(S)-1-对氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例8
(DL)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.71g，产率40％，m.p.160-162℃)，不同之处是使用(DL)-1-(2，6-二氯苯基)-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例9
(R)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(7.40g，产率52％，[α]D＝36.01(c＝2.58，MeOH))，不同之处是使用(R)-1-(2，6-二氯苯基)-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例10
(R)-(2-(2-氯苯基)-2-N-甲基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺：
单取代的二氨基甲酸酯化合物的一般制备方法
在5℃将1，1’-羰基二咪唑(1.0g，6.12mmol)加至(R)-(2-(2-氯苯基-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.2g，5.56mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中。使反应混合物达到室温并搅拌45分钟。在5℃加入甲胺(5.6ml 2MTHF溶液)。在室温将反应混合物搅拌18小时，乙酸乙酯萃取，用0.5N盐酸水溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。萃取液用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并用快速色谱法纯化，得到1.4g白色固体(产率93％，m.p.128-130℃，[α]D＝0.937(c＝2.49，MeOH))。
实施例11
(R)-(2-(2-氯苯基)-2-N-异丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
用相同于实施例10所述的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-N-异丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.0g，产率62％，m.p.163-165℃，[α]D＝3.99(c＝2.10，MeOH))，不同之处是使用异丙胺代替甲胺。
实施例12
(R)-(2-(2-氯苯基)-2-N-环丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
用相同于实施例10所述的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-N-环丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.60g，产率96％，m.p.111-113℃，[α]D＝2.39(c＝2.25，MeOH))，不同之处是使用环丙胺代替甲胺。
实施例13
(R)-N-甲基(2-(2-氯苯基)-2-N-甲基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
制备N，N’-二取代的二氨基甲酸酯化合物的一般步骤
在5℃在20分钟内将(R)-2-氯苯基-1，2-乙二醇(2.0g，11.6mmol)的四氢呋喃溶液滴加至1，1’-羰基二咪唑(4.13g，25.5mmol)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中。在室温搅拌1小时后，在5℃加入甲胺(23.2ml，2M的THF溶液，46.4mmol)。在室温搅拌18小时后，在真空浓缩反应混合物，用快速色谱法纯化后得到2.03g白色固体(61％，m.p.152-154℃)。
实施例14
(R)-N-异丙基(2-(2-氯苯基)-2-N-异丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例13相同的合成方法制得(R)-N-异丙基(2-(2-氯苯基)-2-N-异丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(3.50g，88％产率，m.p.151-153℃，[α]D＝1.33(c＝2.63，MeOH))，不同之处是使用异丙胺代替甲胺。
实施例15
(R)-N-苯基(2-(2-氯苯基)-2-N-苯基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例13相同的合成方法制得(R)-N-苯基(2-(2-氯苯基)-2-N-苯基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.74g，57％产率，m.p.46-48℃)，不同之处是使用苯胺代替甲胺。
实施例16
(R)-N-苄基(2-(2-氯苯基)-2-N-苄基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例13相同的合成方法制得(R)-N-苄基(2-(2-氯苯基)-2-N-苄基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.88g，76％产率，m.p.80-82℃)，不同之处是使用苄胺代替甲胺。
实施例17
(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺：
一氨基甲酸酯化合物的一般制备方法
在一个装有真空蒸馏设备的50ml圆底烧瓶中加入(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇(10.98g)、碳酸二乙酯(10.25ml)和甲醇钠(305mg)，在用磁性搅拌器搅拌的同时在油浴中将形成的混合物加热至135℃。将乙醇副产品收集在接收烧瓶中。在收集约10ml乙醇后，通过真空蒸馏除去残留在反应混合物中的残余乙醇。将反应混合物冷却至室温，溶解在二氯甲烷(40ml)中，用盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并随后在真空中浓缩，生成(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇碳酸酯(12.58g，100％产率)。
在一个200ml装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中将约12ml液氨在-78℃冷凝，缓慢地加入(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇碳酸酯(6.0g)的甲醇(200ml)溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温并在室温再搅拌1小时，随后在真空中浓缩之。经色谱法纯化后得到(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.97g，产率30％，m.p.100℃)。
实施例18
(R)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
用与实施例17相同的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(3.35g，45％产率，m.p.133℃，[α]D＝63.9(c＝2.22，甲醇))，不同之处在于使用(R)-邻氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例19
(S)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
用与实施例17相同的合成方法制得(S)-(2-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(3.89g，52％产率，m.p.133℃，[α]D＝64.9(c＝2.69，甲醇))，不同之处在于使用(S)-邻氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例20
(DL)-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
用与实施例17相同的合成方法制得(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇碳酸酯，不同之处在于定量地使用(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-邻氯苯基-1，2-乙二醇。
在一个250ml装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中，将(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇碳酸酯(10.95g)溶解在甲醇(60ml)中，并将混合物在冰浴中冷却。向混合物中加入氢氧化铵(30ml，28-30％)并将混合物在室温搅拌1小时，或搅拌至用薄层色谱法确定反应完成为止。在真空中除去过量氢氧化铵和甲醇，得到一白色固体。用快速柱包谱法纯化(DL)-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.25g，10％产率，m.p.90℃)。
实施例21
(R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例20相同的合成方法制得(R)-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.77g，45％，m.p.114-116℃)，不同之处在于使用(R)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例22
(S)-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例20相同的合成方法制得(S)-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.36g，25％产率，m.p.117-119℃，[α]D＝12.88(c＝2.30，MeOH))，不同之处在于使用(S)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例23
(R)-(4-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例20相同的合成方法制得(R)-(4-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.15g，31％产率，m.p.110-112℃)，不同之处在于使用(R)-1-对氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例24
(S)-(4-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例20相同的合成方法制得(S)-(4-氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.14g，30％产率，m.p.110-112℃，[α]D＝18.62(c＝2.40，MeOH))，不同之处在于使用(S)-1-对氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇。
实施例25
(DL)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺
使用与实施例20相同的合成方法制得(DL)-(2-(2，6-二氯苯基)-2-羟乙基)氧基甲酰胺(1.05g，43％产率，m.p.120-122℃)，不同之处在于使用(DL)-2，6-二氯苯基-1，2-乙二醇代替(DL)-1-间氯苯基-1，2-乙二醇，

Claims (27)

1.由结构式I表示的2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯类化合物的纯对映体形态以及一种对映体占主要成分的上述对映体的混合物，其中苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R1和R2是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基
Figure C9719172200021
(I)。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于一种对映体的含量为90％或更高。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于一种对映体的含量为98％或更高。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环被1-5个以X表示的氯原子所取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环被1个以X表示的氯原子所取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环的邻位被1个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量占90％或更高。
8.一种用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，它包括中枢神经系统有效量的权利要求1所述的式(I)化合物作为治疗中枢神经系统疾病的活性成分，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所治疗的中枢神经系统疾病选自惊厥或癫痫。
10.权利要求9所述的组合物在制备具有抗惊厥或抗癫痫效果的药物中的用途。
11.由结构式II表示的2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物的纯对映体形态以及一种对映体占主要成分的上述对映体的混合物，其中苯环被1-5个选自氟、氯、溴或碘原子以X表示的卤原子所取代，R3、R4、R5和R6是选自氢和具有1-4个碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直链或支链烷基的官能团，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基
Figure C9719172200031
(II)。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于一种对映体的含量为90％或更高。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于一种对映体的含量为98％或更高。
14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，并且一种对映体的含量为90％或更高。
15.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，并且苯环被1-5个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为90％或更高。
16.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，并且苯环被1个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为90％或更高。
17.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，并且苯环的邻位被1个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为90％或更高。
18.一种用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，它包括中枢神经系统有效量的权利要求11所述的式(II)化合物作为治疗中枢神经系统疾病的活性成分，以及药学上可接受的载体。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于所治疗的中枢神经系统疾病选自惊厥或癫痫。
20.权利要求19所述的组合物在制备具有抗惊厥或抗癫痫效果的药物中的用途。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环被一个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为90％或更高。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环被一个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为98％或更高。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均为氢，并且苯环在邻位被一个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为98％或更高。
24.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，并且一种对映体的含量为98％或更高。
25.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，苯环被1-5个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为98％或更高。
26.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，苯环被一个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为98％或更高。
27.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均为氢，苯环在邻位被一个以X表示的氯原子所取代，并且一种对映体的含量为98％或更高。
CN97191722A 1996-01-16 1997-01-16 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物 Expired - Lifetime CN1077567C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/586,497 1996-01-16
US08/586,497 US5698588A (en) 1996-01-16 1996-01-16 Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US08/781,101 US5854283A (en) 1996-01-16 1997-01-09 Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US08/781,101 1997-01-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1208402A CN1208402A (zh) 1999-02-17
CN1077567C true CN1077567C (zh) 2002-01-09

Family

ID=27079720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97191722A Expired - Lifetime CN1077567C (zh) 1996-01-16 1997-01-16 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物

Country Status (10)

Country Link
US (4) US5698588A (zh)
EP (1) EP0907635B1 (zh)
JP (4) JP4023825B2 (zh)
KR (1) KR100467760B1 (zh)
CN (1) CN1077567C (zh)
AU (1) AU724812B2 (zh)
CA (1) CA2242865C (zh)
DE (1) DE69715847T2 (zh)
ES (1) ES2184058T3 (zh)
WO (1) WO1997026241A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763708A (en) * 1995-09-20 1998-06-09 Allied Signal Inc. Process for the production of difluoromethane
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
AU7349301A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
KR100725087B1 (ko) * 2000-09-14 2007-06-04 삼성전자주식회사 동작 스피드를 개선한 신호라인 배치구조를 가지는 반도체장치
JP4276838B2 (ja) 2001-02-27 2009-06-10 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 疼痛（ｐａｉｎ）の治療における使用のためのカルバメート化合物
ES2295320T3 (es) * 2001-02-27 2008-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
PL364680A1 (en) * 2001-02-27 2004-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders
EP1408953B1 (en) * 2001-02-27 2006-04-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder
ATE324107T1 (de) * 2001-02-27 2006-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamat-verbindungen zur prävention oder behandlung von angstzuständen
CZ20032299A3 (cs) 2001-02-27 2004-08-18 Ortho@Mcneilápharmaceuticalźáinc Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch
RU2302240C2 (ru) * 2001-02-27 2007-07-10 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные карбаматов для предотвращения или лечения психотических нарушений
ES2294140T3 (es) * 2001-06-25 2008-04-01 Sk Holdings Co Ltd. Carbamatos de 2-heterociclico-1,2-etanodioles.
HUP0401367A2 (hu) * 2001-07-16 2004-12-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Karbamátvegyületek alkalmazása neuropátiás fájdalom, valamint cluster és migrénes fejfájással társuló fájdalom megelőzésére vagy kezelésére
PT1406606E (pt) * 2001-07-16 2007-03-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Compostos de carbamato para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca
EA007741B1 (ru) * 2001-12-21 2006-12-29 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Способ получения 2-(замещенный фенил)-2-гидроксиэтилкарбаматов
SK2572004A3 (sk) * 2001-12-21 2005-02-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Spôsob prípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyetylkarbámatov
US20060194873A1 (en) * 2004-09-16 2006-08-31 Choi Yong M Methods of treating epileptogenesis and epilepsy
KR20110049901A (ko) * 2004-10-15 2011-05-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신경변성 질환 치료에 사용하는 카바메이트 화합물
US7846968B2 (en) * 2005-01-20 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for QT interval control
CA2606410A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Medpointe Healthcare Inc. Methods for synthesis of dicarbamate compounds and intermediates in the formation thereof
PE20070325A1 (es) * 2005-06-29 2007-05-12 Alza Corp Formas de dosificacion oral que comprenden compuestos derivados de carbamato
US20070021500A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods for neuroprotection
US20070021501A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods of treating epileptogenesis
WO2008045391A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate
US20080194860A1 (en) * 2006-10-10 2008-08-14 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate
JP2010506846A (ja) * 2006-10-13 2010-03-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ フェニルアルキルカルバメート組成物
EA200970424A1 (ru) * 2006-10-27 2010-04-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способы лечения кохлеарных и вестибулярных нарушений
BRPI0718318A2 (pt) * 2006-10-27 2013-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processos para tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento.
EA200970436A1 (ru) * 2006-10-30 2009-12-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Соединения карбамата для лечения депрессии
US20090105498A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Porstmann Frank Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates
US8263652B2 (en) 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
CA2803825C (en) * 2010-07-02 2015-12-29 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
CA2815460C (en) 2011-01-13 2017-04-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives
RU2632659C2 (ru) * 2011-12-27 2017-10-09 Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии
CN105189451A (zh) * 2013-03-12 2015-12-23 比皮艾思药物研发有限公司 氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物
WO2014142477A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
EP3885329A1 (en) 2014-12-26 2021-09-29 University of Tsukuba Mgf2 sintered body for radiation moderator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884444A (en) * 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
US2937119A (en) * 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3313697A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Carbamate compositions for and methods of treating the central nervous system
US3313699A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3248418A (en) * 1962-06-26 1966-04-26 Charles D Bossinger 2-hydroxy-2-phenyl alkyl carbamates
US3313696A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3265727A (en) * 1962-06-26 1966-08-09 Armour Pharma Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates
US3144389A (en) * 1962-06-26 1964-08-11 Armour Pharma 2-hydroxy-2-phenyl-ethyl carbamate for muscle relaxation
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
FR5671M (zh) * 1965-04-23 1968-01-02
KR100197901B1 (ko) * 1994-02-21 1999-06-15 남창우 페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
CN1208402A (zh) 1999-02-17
AU1320597A (en) 1997-08-11
KR100467760B1 (ko) 2005-04-19
JP2007314563A (ja) 2007-12-06
JP2014193899A (ja) 2014-10-09
DE69715847D1 (de) 2002-10-31
KR970059163A (ko) 1997-08-12
EP0907635A1 (en) 1999-04-14
JP2002515029A (ja) 2002-05-21
JP4023825B2 (ja) 2007-12-19
ES2184058T3 (es) 2003-04-01
JP4740202B2 (ja) 2011-08-03
CA2242865C (en) 2006-03-28
AU724812B2 (en) 2000-09-28
JP5831835B2 (ja) 2015-12-09
US6103759A (en) 2000-08-15
DE69715847T2 (de) 2003-05-28
US5698588A (en) 1997-12-16
WO1997026241A1 (en) 1997-07-24
EP0907635B1 (en) 2002-09-25
US6127412A (en) 2000-10-03
US5854283A (en) 1998-12-29
CA2242865A1 (en) 1997-07-24
JP2011037897A (ja) 2011-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1077567C (zh) 由2－苯基－1,2－乙二醇制得的卤素取代的氨基甲酸酯化合物
CN1122018C (zh) 作为药用活性成分的6－二甲氨基甲基－1－苯基环己烷化合物
CN1069635C (zh) 新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法
CN1087079A (zh) (-)-羟苄羟麻黄碱
US20010034365A1 (en) Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
CN101037423A (zh) 高亚精胺缀合物、制备及其应用
CN1191529A (zh) 环状化合物的生产方法
CN1104018A (zh) 取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN100338055C (zh) 2－杂环－1,2－乙二醇的氨基甲酸酯
CN1159316C (zh) 异吲哚并吲哚酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1083476A (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐
CN1083843C (zh) 2－(氨基甲基)－3,4,7,9－四氢－2H－吡喃并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和药物组合物
CN1198735A (zh) 苯磺酰胺衍生物以及它们的制备和在医领域中的应用
CN1071315C (zh) 新氨基甲酸酯类化合物及其制法
CN1171868C (zh) 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
RU2171800C2 (ru) Индивидуальные формы энантиомеров, а также их смеси, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием
CN1077890C (zh) 作为多巴胺d2激动剂的4-氨基乙氧基-吲哚衍生物
CN1171869C (zh) 新颖的有n-取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
CN1919853A (zh) 磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途
CN1902183A (zh) 制备光学纯的2－吗啉醇衍生物的新方法
CN85101548A (zh) 关于抗惊厥剂改进
CN1668591A (zh) 苯酚衍生物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SK BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SK LTD.

Effective date: 20120302

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120302

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: SK Biopharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: SK Ltd.

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20020109

EXPY Termination of patent right or utility model